CC BY
1
ОРИГИНАЛЬРЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Кдинико-иммунодогическая оценка эффективности интраназального препарата рекомбинантного интерферона адьфа-2Ь у детей с обструктивным ларингитом, ассоциированным с эпидемически значимыми респираторными инфекциями
Афанасьева О.И.1, Головачева Е.Г.1, Тимонина В.С.1, Гончар В.В.1, Лиознов Д.А.1, Симбирцев А.С.2, Образцова Е.В.1, Гончарова Е.С.1, Осидак Л.В.1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197376, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
? Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства, 197110, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Цель - оценка эффективности местной интерферонотерапии у детей с острым обструктивным ларингитом при гриппозной и коронавирусной инфекциях.
Материал и методы. Обследованы 87 пациентов в возрасте от 1 года до 6 лет с обструктивным ларингитом (круп), развившимся на фоне верифицированного диагноза грипп и/или COVID-19. Пациенты рандо-мизированы в 2 основные и 2 контрольные группы в зависимости от этиологического фактора. Цитоки-новый статус оценивали по показателям интерферона а (ИФН-а), -у, интерлейкинов (ИЛ) -1р, -8 и -17, определяемых в назофарингеальных мазках методом иммуноферментного анализа во всех исследуемых группах. В основных группах дополнительно к стандартной терапии применяли интраназальный препарат рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (ИФН-а2Ь) - Гриппферон®. Пациенты в группах контроля получали только стандартную терапию.
Результаты. Установлено, что у пациентов с синдромом крупа, независимо от этиологии заболевания, наблюдался высокий уровень ИЛ-8 и ИЛ-17, от динамики которых зависела скорость купирования стеноза гортани и всего заболевания в целом. При гриппе выявлен высокий уровень ИЛ-17 и низкий - ИЛ-8, тогда как для COVID-19 характерным было высокое содержание хемоаттрактанта ИЛ-8, связанное с наличием выраженного катарально-респираторного синдрома. Активация местного иммунитета была обусловлена увеличением содержания провоспалительного цитокина ИЛ-1Р, уровень которого у пациентов с крупом при гриппе и COVID-19 был различен.
Заключение. Полученные результаты подтверждают клинико-иммунологическую эффективность применения интраназального препарата рекомбинантного ИФН-а2Ь (Гриппферона) при лечении детей с острым обструктивным ларингитом, ассоциированным с эпидемически значимыми респираторными инфекциями. Снижение вирусной нагрузки во входных воротах инфекции при использовании в комплексной терапии интраназального препарата рекомбинантного ИФН-а2Ь способствовало быстрому
Ключевые слова:
обструктивный ларингит; круп; дети; грипп;
цитокины;
рекомбинантный
интерферон
альфа^;
Гриппферон®;
интраназальное
применение
купированию стеноза гортани в 1-2-е сутки, что сопровождалось статистически значимым понижением показателей ИЛ-8 и ИЛ-17, нормализацией уровня ИЛ-lß, сокращением продолжительности катарального синдрома и сроков пребывания в стационаре.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Афанасьева О.И., Головачева Е.Г., Симбирцев А.С.; сбор и обработка материала - Тимонина В.С., Образцова Е.В., Гончарова Е.С.; статистическая обработка данных - Тимонина В.С., Гончар В.В.; написание текста - Афанасьева О.И., Головачева Е.Г.; редактирование окончательного варианта статьи - Осидак Л.В., Лиознов Д.А.
Для цитирования: Афанасьева О.И., Головачева Е.Г., Тимонина В.С., Гончар В.В., Лиознов Д.А., Симбирцев А.С., Образцова Е.В., Гончарова Е.С., Осидак Л.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности интраназального препарата рекомбинант-ного интерферона альфа-2Ь у детей с обструктивным ларингитом, ассоциированным с эпидемически значимыми респираторными инфекциями // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 3. С. 29-36. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-29-36
Статья поступила в редакцию 12.03.2024. Принята в печать 09.09.2024.
Clinical and immunological effectiveness assessment of the intranasal recombinant interferon alpha-2b medicine in children with obstructive laryngitis and epidemically significant respiratory infections
Afanasieva O.I.1, Golovacheva E.G.1, Timonina V.S.1, Gonchar V.V.1, Lioznov D.A.1, Simbirtsev A.S.2, Obraztsova E.V.1, Goncharova E.S.1, Osidak L.V.1
1 Smorodintsev Research Institute of Influenza, Ministry of Health, Russian Federation 197376, Saint Petersburg
2 State Research Institute of High-purity Biopreparations, Federal Medical and Biological Agency, 197110, Saint Petersburg, Russian Federation
Abstract
Objective - to assess the effectiveness of topical interferon-alpha-based treatment of influenza and coronavirus infections in children with acute obstructive laryngitis.
Material and methods. A total of 87 children (aged 1 to 6 years) with obstructive laryngitis (croup) and confirmed diagnosis of influenza and/or COVID-19 were examined. Patients were randomised into 2 main and 2 control groups based on the etiological factor. Cytokine status was assessed by measuring the content of IFN-a, -y; IL-ip, IL-8 and IL-17 in nasopharyngeal swabs by enzyme immunoassay in all groups. Main group patients received the intranasal recombinant interferon alpha-2b-based medicine (IFN-a2b, Grippferon®) in addition to the standard ARVI treatment. Patients in the control groups received only standard treatment.
Results. Our results show that patients with croup syndrome, regardless of the disease etiology, had high levels of IL-8 and IL-17, the dynamics of which depended on the relief rate of the laryngeal stenosis and the respiratory disease as a whole. We note that high levels of IL-17 and low levels of IL-8 were pathogenetically significant for influenza, whereas coronavirus infection was also characterised by high levels of IL-8 chemoatractant associated with the presence of strong catarrhal syndrome. Activation of local immunity was due to a statistically significant increase in the content of the proinflammatory cytokine IL-1p, the level of which was different in patients with croup for influenza and coronavirus infections.
Conclusion. The study results confirm the clinical and immunological effectiveness of intranasal recombinant IFN-a2b-based medicine (Grippferon®) in the treatment of children with acute obstructive laryngitis associated with epidemically significant respiratory infections. Viral load reduction at the infection's entry point through the use of recombinant IFN-a2b-based medicine in the complex ARVI treatment contributed to the rapid relief of laryngeal stenosis within 1-2 days. This improvement was associated with statistically significant reductions in IL-8 and IL-17, normalization of IL-1p levels and a shortened duration of both catarrhal syndrome and hospitalisation.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Concept and design of the study - Afanasieva O.I., Golovacheva E.G., Simbirtsev A.S.; collection and processing of material - Timonina V.S., Obraztsova E.V., Goncharova E.S.; statistical data processing - Timonina V.S., Gonchar V.V.; writing the text - Afanasieva O.I., Golovacheva E.G.; editing the final version of the article - Osidak L.V., Lioznov D.A.
Keywords:
obstructive
laryngitis; croup;
children; influenza;
COVID-19;
cytokines;
recombinant
interferon
alpha-2b;
Grippferon®;
intranasal use
For citation: Afanasieva O.I., Golovacheva E.G., Timonina V.S., Gonchar V.V., Lioznov D.A., Simbirtsev A.S., Obraztsova E.V., Goncha-rova E.S., Osidak L.V. Clinical and immunological effectiveness assessment of the intranasal recombinant interferon a1pha-2b medicine in children with obstructive laryngitis and epidemically significant respiratory infections. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (3): 29-36. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-29-36 (in Russian) Received 12.03.2024. Accepted 09.09.2024.
Несмотря на завершение пандемии новой корона-вирусной инфекции (COVID-19), вирусы гриппа и коронавирус SARS-CoV-2 по-прежнему представляют серьезную биологическую угрозу и могут стать причиной эпидемий и пандемий. Развитие острого обструктивного ларингита (ООЛ) - тяжелого синдрома поражения респираторного тракта (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - J05.0] -особенно часто наблюдают в педиатрической практике из-за возрастных особенностей строения верхних дыхательных путей и незрелости иммунной системы ребенка. В основе регуляции воспалительных реакций, восстановления поврежденных тканей и иммунного ответа в целом лежит система цитокинов - неспецифических пептидных медиаторов, участвующих в процессах активации и в межклеточных взаимодействиях клеток иммунореак-тивности. При определенном дисбалансе иммунной системы существует риск развития «цитокинового шторма», при котором повышаются реакции Т-клеток и макрофагов с высвобождением большого количества провоспали-тельных цитокинов, что провоцирует развитие обструкции дыхательных путей как при гриппе, так и при других эпидемически значимых острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), и нередко приводит к системному воспалению [1-3].
В педиатрической практике развитие ООЛ (крупа), нарушающего функцию дыхания и представляющего опасность для жизни, связано с воспалительным и/или аллергическим отеком, с клеточной инфильтрацией слизистой гортани и трахеи, повышенной секрецией слизистых желез и рефлекторным спазмом мышц гортани [4, 5]. Формирование бронхообструктивного синдрома при инфекционном поражении респираторного тракта также обусловлено нарушением процесса образования и выработки интер-феронов, а также дисбалансом иммунологических механизмов защиты [1, 6, 7]. Общность механизмов развития острой обструкции дыхательных путей при ОРВИ обусловливает необходимость разработки единых терапевтических подходов.
В многочисленных исследованиях доказаны универсальные противовирусные свойства интерферонов (ИФН), особенно ИФН I (ИФН-a/ß) и III (ИФН-^) типа, а именно их способность к ингибиции репродукции РНК- и ДНК-содержащих вирусов за счет активации ферментов, сигнализирующих здоровым клеткам об опасности заражения.
В последние годы было показано, что многие респираторные вирусы, в том числе SARS-CoV-2, могут подавлять высвобождение ИФН I и III типа из инфицированных клеточных линий первичных бронхиальных клеток и прово-
цировать развитие синдрома обструкции в сочетании с повышением активности провоспалительных реакций у детей младшего возраста [8-10].
Другие про- и противовоспалительные цитокины регулируют развитие местных защитных реакций в слизистых, которые реализуются через единую систему мукозо-ассоци-ированной лимфоидной ткани (mucosa-associated Lymphoid tissue) с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителия. В результате непрямой иммунорегуляции активируется синтез интерлейкинов (ИЛ) -ip и -8; от их уровня во многом зависит выраженность воспалительной реакции с ее классическими проявлениями (гиперемией, развитием отека, болевого синдрома, нарушением функции) [1, 11, 12]. Особая роль отведена ИЛ-17, который продуцируется клетками Th17 и так же, как ИЛ-8, может индуцировать местное воспаление. Кроме того, ИЛ-17 участвует в активации иммунного ответа по Th2 типу с характерным дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, что способствует развитию аллергических реакций и синдрома обструкции респираторного тракта в ответ на вирусную инвазию [1, 13, 14].
В настоящем исследовании представлены особенности динамики процесса образования и выработки интерферонов и вышеперечисленных медиаторов воспаления в носоглотке у детей с гриппом и COVID-19, осложненных развитием ложного крупа, которые получали в комплексной терапии ОРВИ интраназальный препарат ИФН-а2Ь (Гриппферон®). Гриппферон® - наиболее изученный оригинальный интраназальный препарат рекомбинантного ИФН-а2Ь, выпускаемый в форме готовых к применению назальных капель и спрея. Препарат Гриппферон® обладает противовирусным, имму-номодулирующим и противовоспалительным свойствами, действует в месте первичного внедрения и размножения респираторных вирусов - в эпителиальных клетках слизистой оболочки носа [21]. Гриппферон® показан для профилактики и лечения ОРВИ у всех возрастных групп, включая детей c первых дней жизни, беременных и кормящих женщин [21-24]. Результаты научных исследований, в том числе в период пандемии COVID-19, показали эффективность интраназального препарата рекомбинантного ИФН-а2Ь (Гриппферона) как в качестве средства экстренной неспецифической профилактики ОРВИ у групп высокого риска -медицинских работников, беременных, новорожденных с перинатальным контактом по COVID-19, детей с различной острой и хронической патологией, так и в лечении детей и беременных с COVID-19 [25-30].
Препараты рекомбинантного ИФН-а2Ь с доказанными противовирусными, иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами широко применяют интра-
назально для лечения и профилактики ОРВИ, в том числе вызванных вирусами гриппа и SARS-CoV-2, не только в нашей стране. Эффективное использование данных препаратов в период недавней пандемии позволило достоверно снизить степень распространения COVID-19 [15, 25, 28]. На основании полученных данных о динамике цитокинов можно оценить эффективность препаратов ИФН в лечении ОРВИ и профилактике развития обструкции как верхних, так и нижних респираторных отделов [15, 16].
Цель - оценка эффективности местной интерфероно-терапии у детей с ООЛ при гриппозной и коронавирусной инфекциях.
Материал и методы
В сравнительное проспективное исследование были включены пациенты с ООЛ, госпитализированные в педиатрические стационары Санкт-Петербурга (базовые для ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России) в периоды сезонного подъема заболеваемости ОРВИ с 2019 по 2023 г.
Критерии включения: обнаружение в материале из носоглотки антигенов вируса гриппа и/или SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции в обратной транскрипции (ОТ-ПЦР) в реальном времени и иммунофлуоресцентным экспресс-методом с применением наборов для диагностики, сертифицированных в Российской Федерации (набор реагентов АмплиСенс® Influenza virus, АмплиСенс® «ОРВИ-скрин-FRT», АмплиСенс® COVID-19-FL производства ФГУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, и моно-клональные антитела производства ООО «ППДП», Санкт-Петербург, Россия).
Всего обследованы 87 пациентов (48 мальчиков и 39 девочек) в возрасте от 1 года до 6 лет 11 мес 29 дней с симптомами стеноза гортани I-II степени, в зависимости от выраженности инспираторной одышки. У всех пациентов регистрировали среднетяжелую форму заболевания, не требующую проведения реанимационных мероприятий. Острое начало с повышением температуры тела от 37,5 до 38,9 °С отмечено в 100% случаев. Больные были рандо-мизированы в 2 основные группы и 2 группы контроля в зависимости от этиологического фактора. 1-ю, основную, группу составили дети с гриппом (n=20), во 2-ю группу вошли больные с диагнозом «COVID-19» (n=25). В обеих основных группах в стандартную терапию дополнительно был включен интраназальный препарат рекомбинантного ИФН-а2Ь (Гриппферон®, капли и спрей назальные), который
применяли согласно инструкции. В группах контроля (18 и 24 ребенка соответственно) пациенты получали только стандартную терапию согласно клиническим рекомендациям (пульмикорт ингаляционно и симптоматическую терапию). По основным параметрам группы пациентов были репрезентативны и сопоставимы.
Цитокиновый статус (параметры ИФН-а и -у, ИЛ-ip, -8 и -17) исследован в надосадочной жидкости назофарин-геальных соскобов методом иммуноферментного анализа в острый период - при поступлении и через 5 дней -в период реконвалесценции с использованием коммерческих наборов (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург, Россия) в лаборатории ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России. До проведения иммунологического исследования пробы хранили при температуре -20 °С. Полученные от пациентов исследуемых групп результаты сравнивали с данными 15 здоровых детей в возрасте от 1 года до 6 лет (группа сравнения).
Все пациенты включены в исследование после подписания родителями информированного согласия в соответствии с Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010 (ред. от 01.01.2017) и Правилами надлежащей клинической практики государств -членов ЕАЭС и после заключения этической комиссии ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России [18].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием прикладных программ SPSS 13.0 для Windows. Достоверность различия полученных результатов оценивали с помощью вычисления непараметрических критериев: Манна-Уитни (для независимых рядов) и рангового критерия Вилкоксона (для зависимых рядов). Для выявления наиболее значимых цитокиновых маркеров использовали метод бинарной логистической регрессии с их пошаговым включением. Различия считали статистически значимыми при p<0,05 [19].
Результаты и обсуждение
Для оценки тяжести течения ООЛ (код по МКБ-10 J05.0. Ложный круп) у пациентов использовали шкалу Уэстли [4, 5]. Суммарную оценку степени тяжести (от 0 до 17 баллов) проводили по основным клиническим показателям (инспи-раторная одышка, участие вспомогательной мускулатуры, цианоз, сознание, тип дыхания). Легкая, I степень стеноза гортани по критериям Уэстли (сумма баллов <3) достоверно чаще регистрировалась у детей с гриппом, тогда как стеноз гортани II степени (сумма баллов от 4 до 7) - у пациентов с COVID-19 (табл. 1).
Таблица 1. Распределение пациентов с острым обструктивным ларингитом в зависимости от этиологии острой респираторной вирусной инфекции
Распределение пациентов по степени стеноза гортани
Основной диагноз пациента (n= 87)
I степень II степень
Грипп (n=38) 26 (68,4%) 12 (31,6%)
COVID-19 (n=49) 15 (30,6%)* 34 (69,4%)*
* - р<0,05 по отношению к гриппу.
Следует отметить, что степень выраженности и продолжительность синдрома крупа, а также интоксикации и катаральных проявлений со стороны верхних дыхательных путей зависели, вероятно, в большей степени от иммунного ответа, обусловленного активностью продукции цитокинов, уровни которых в назофарингеальных материалах в острый период гриппозной и коронавирусной инфекции имели достоверные различия (табл. 2).
Показано, что уровень ИЛ-1Р, синтезируемого и выделяемого преимущественно макрофагами и моноцитами и инициирующего острую фазу воспаления при любых этиологических формах ОРВИ, в материале из носоглотки особенно значимо повышался при гриппе, что сопровождалось высокой лихорадочной реакцией, тогда как на фоне COVID-19 уровень ИЛ-1Р повышался незначительно и температура тела у пациентов была субфебрильной (до 38,5 °С).
Достоверно более высокий уровень хемоаттрактанта ИЛ-8 в материале из носоглотки наблюдали при обструктивном ларингите у детей на фоне ГОУ^-19, тогда как при гриппе эти показатели были вдвое ниже (р<0,05), что, возможно, объясняет меньшую выраженность катаральных явлений при гриппе. Также у таких пациентов выявлено высокое содержание ИЛ-17.
Общим для гриппа и COVID-19 при наличии крупа II степени было увеличение содержания ИЛ-17 почти в 10 раз по сравнению с показателями у здоровых детей, что может свидетельствовать о преимущественной направленности иммунного ответа по гуморальному типу в результате аллергизации организма [17, 20].
В проведенном исследовании установлено, что для ООЛ при гриппе характерен высокий уровень ИЛ-17 и низкий ИЛ-8, поэтому информативным показателем было соотношение ИЛ-17/ИЛ-8, увеличение которого чаще наблюдали при гриппе, чем при COVID-19, особенно при стенозе гортани II степени.
При COVID-19, наоборот, выявлено статистически значимое увеличение уровня ИЛ-8 при невысоком уровне ИЛ-17 по сравнению с гриппом. При отсутствии динамики этого показателя к 5-му дню заболевания и при параллельном снижении уровня ИФН стеноз гортани в ряде случаев сохранялся до 5-го дня заболевания, несмотря на ингаляционную и симптоматическую терапию.
Включение препарата рекомбинантного ИФН-а2Ь (Гриппферон®) в терапию ОРВИ при крупе разной степени тяжести было обосновано, так как показатели ИФН при всех этиологических формах оставались невысокими, что свидетельствует о недостаточной активации врожденного иммунитета при контакте с вирусной инфекцией на локальном уровне [7, 11].
На 2-й день после начала применения препарата Гриппферон® у 80,0% пациентов температурная реакция снизилась до субфебрильных значений, только у 6,7% детей в основных группах сохранялась фебрильная лихорадка, в отличие от 42,2% пациентов групп контроля. Статистически значимое сокращение сроков купирования стеноза гортани и редукции катарального синдрома в носоглотке отмечено у пациентов с положительной динамикой изучаемых цитокинов в материале из носоглотки (табл. 3).
Таблица 2. Уровень цитокинов в материале из носоглотки в начале заболевания острой респираторной вирусной инфекцией в зависимости от степени стеноза гортани
Больные гриппом с симптомами стеноза Больные COVID-19 с симптомами стеноза
Цитокин Норма, пг/мл гортани (n=38) гортани (n=49)
(М±т) I степень II степень I степень II степень
(n=26) (n=12) (n=15) (n=34)
ИЛ-lß 15,6±2,4 53,4±22,6 44,0±18,5 28,0±21,5* 31,0±16,1
ИЛ-8 25,1±3,5 120,3±19,7 147,3±29,5 280,4±30,3*/** 671,3±14,7*/**
ИЛ-10 18,3±4,3 50,4±10,4 73,2±2,6 59,5±5,1 94 7±3 2 */**
ИЛ-17 21,0±3,1 325,1±77,0 565,2±38,4** 567,7±76,2* 726,2±41,4*/**
ИФН-а 23,3±3,8 10,4±0,4 0,6±0,2 8,5±1,7 0,4±0,1
ИФН-у 25,6±2,7 13,4±4,3 7,3±0,2 9,2±3,3 5,4±0,2
ИЛ-17/ИЛ-8 0,8±0,3 2,7±0,3 3,9±0,2** 2,1±0,1 1,3±0,2*
Продолжительность, дни
Симптом/показатель основные группы группы контроля
грипп (n=20) COVID-19 (n=25) грипп (n=18) COVID-19 (n=24)
Лихорадка 1,1±0,07 2,6±0,08* 3,6±0,12 5,8±0,12*
Интоксикация 2,4±0,06 3,6±0,25* 2,6±0,12 4,2±0,17**
Стеноз гортани 2,6±0,12 3,2±0,13* 2,4±0,06 3,6±0,25*
Продолжительность заболевания 3,1±0,07 5,2±0,13* 5,4±0,06 7,6±0,25*
Осложнения, абс. (%) 1 (4,0) 3 (16,6) 5 (20,8)*
Примечание. * - р<0,05 по отношению к соответствующему показателю при гриппе; ** - различия достоверны (р<0,05) по отношению к показателю при I степени.
Таблица 3. Терапевтическая эффективность интраназального препарата рекомбинантного интерферона альфа^
Примечание. * - р<0,05 по отношению к показателям при гриппе; ** - по отношению к показателю в группах контроля. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение. Том 13, № 3, 2024
Примечание. * - различия статистически значимы по отношению к показателям при гриппе (р<0,05); ** - р<0,05 по отношению к показателю в 1-й день; *** - по отношению к показателю в группах контроля.
Таблица 4. Динамика содержания ИЛ-1Р и ИЛ-8 в материале из носоглотки на фоне интерферонотерапии (М±т)
Грипп COVID-19
Цитокин День (n =38) (n=49 )
лечения основная группа группа контроля основная группа группа контроля
(n=20) (n=18) (n=25) (n=24)
ИЛ-1Р, пг/мл 1-й 29,2±2,5** 23,2±0,7** 19,8±3,6** 24,2±7,3
5-й 16,4±1,4 19,7±1,7 12,6±2,3* 18,8±3,2*
ИЛ-8, пг/мл 1-й 175,0±23,5 157,1±45,2 260,0±42,1* 314,0±46,1*
5-й 101,5±26,1** 243 3±43 4**/*** 121,7±32,2 467,3±59,2*
ИЛ-17, пг/мл 1-й 350,4±18,4 373,2±22,6 559,5±5,1* 694,7±31,2*
5-й 125,1±27,0*/*** 565,2±51,2* 467,7±76,2*/*** 625,2±41,4*
ИЛ-17/ИЛ-8, пг/мл 1-й 2,7±0,3 2,4±0,1 2,1±0,1 2,2±0,1
5-й 1,3±0,3** 1,1±0,2 3 8±0 18*/**/*** 1,3±0,2
На фоне местной интерферонотерапии на 3-и сутки от начала заболевания антигены вирусов определены у 19 (42,2%) из 45 пациентов, тогда как у детей из групп контроля они сохранялись у 32 (76,2%) человек из 42, а на 5-й день наблюдения - у 23 (54,72%) пациентов.
На 5-й день после начала применения интраназального препарата рекомбинантного ИФН-а2Ь у всех пациентов основных групп (100%) регистрировали полную элиминацию возбудителей. У пациентов в группах контроля уровни изучаемых цитокинов в материале из носоглотки оставались на прежнем уровне или снижались незначительно, что в ряде случаев сопровождалось длительным сохранением стеноза гортани и других катаральных симптомов, в результате которых у 8 пациентов развились осложнения в виде отита или бронхита.
На фоне интраназального применения препарата рекомбинантного ИФН-а2Ь (Гриппферона) содержание ИЛ-1Р и ИЛ-8 в материале из носоглотки статистически значимо снижалось на 5-й день заболевания по отношению к группе контроля. При этом коэффициент соотношения ИЛ-17/ ИЛ-8 статистически значимо уменьшался при гриппе за счет снижения уровня ИЛ-17, тогда как при COVID-19 увеличивался за счет снижения уровня ИЛ-8 (табл. 4).
Заключение
Таким образом, при гриппе и COVID-19, осложненных развитием ООЛ, были выявлены статистически значимые
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
различия в содержании провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-8, а также ИЛ-17 в материале из носоглотки. Значимым для гриппа был высокий уровень ИЛ-17 и низкий ИЛ-8, тогда как COVID-19 характеризовался также высоким содержанием ИЛ-8, сопровождаемым регистрацией выраженного катарального синдрома.
Коэффициент соотношения ИЛ-17/ИЛ-8 на локальном уровне в носоглотке при гриппе был выше, чем при COVID-19. При увеличении в динамике этого показателя за счет повышенного содержания ИЛ-17 можно прогнозировать более продолжительное сохранение явлений стеноза гортани.
У пациентов, получавших интраназальный препарат рекомбинантного ИФН-а2Ь Гриппферон®, отмечено статистически значимое снижение уровней изучаемых прово-спалительных цитокинов в материале из носоглотки, что соответствовало уменьшению сроков нормализации температурной реакции и разрешению симптомов крупа как при гриппе, так и COVID-19, сокращая продолжительность пребывания в стационаре.
Полученные результаты подтверждают клинико-имму-нологическую эффективность применения интраназального препарата рекомбинантного ИФН-а2Ь (Гриппферона) при лечении детей с ООЛ, ассоциированным с эпидемически значимыми респираторными инфекциями.
Афанасьева Ольга Ивановна (Olga I. Afanasieva)* - доктор медицинских наук, заведующий отделением РВИ у детей ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-1229-171X
Головачева Екатерина Георгиевна (Ekaterina G. Golovacheva) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения РВИ у детей ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-1934-7288
* Автор для корреспонденции.
Тимонина Вероника Сергеевна (Veronika S. Timonina) - научный сотрудник отделения РВИ у детей ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-2887-0126
Гончар Виталий Витальевич (Vitaliy V. Gonchar) - научный сотрудник отделения РВИ у детей ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-4773-889X
Лиознов Дмитрий Анатольевич (Dmitry A. Lioznov) - доктор медицинских наук, директор ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3643-7354
Симбирцев Андрей Семенович (Andrey S. Simbirtsev) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор
ФГУП «Гос.НИИ ОЧБ» ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0001-9709-9825
Образцова Елена Викторовна (Elena V. Obraztsova) - старший научный сотрудник отделения РВИ у детей ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8762-6724
Гончарова Елена Сергеевна (Elena S. Goncharova) - старший научный сотрудник отделения РВИ у детей ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1615-9919
Осидак Людмила Викторовна (Lyudmila V. Osidak) - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения РВИ у детей ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1140-3158
ЛИТЕРАТУРА
1. Симбирцев А.С. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии // РМЖ. Медицинское обозрение. 2021. Т. 5, № 1. С. 32-37. DOI: https://doi. org/10.32364/2587-6821-2021-5-1-32-37
2. Yen C.Y., Wu W.T., Chang C.Y. et al. Viral etiologies of acute respiratory tract infections among hospitalized children - a comparison between single and multiple viral infections // J. Microbiol. Immunol. Infect. 2019. Vol. 52, N 6. P. 902-910. DOI: https://doi.org/10.1016/jjmii.2019.08.013
3. Khorramdelazad H., Kazemi M.H., Najafi A. et al. Immunopathological similarities between COVID-19 and influenza: investigating the consequences of Co-infection // Microb. Pathog. 2021. Vol. 152. Article ID 104554. DOI: https://doi. org/10.1016/j.micpath.2020.104554
4. Когут Т.А., Мозжухина Л.И., Ганичева Н.П., Емеличева Л.Г. Современные рекомендации по лечению стенозирующего ларинготрахеита у детей // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2014. Т. 16, № 5. С. 718-722. URL: http://ssc.smr.ru/media/journals/ izvestia/2014/2014_5_718_722.pdf
5. Баранов А.А., Дайхес Н.А., Козлов Р.С. и др. Современные подходы к ведению детей с острым обструктивным ларингитом и эпиглоттитом // Педиатрическая фармакология. 2022. Т. 19, № 1. С. 45-55. DOI: https://doi.org/10.15690/ pf.v19i1.2373
6. Биличенко Т.Н. Факторы риска, иммунологические механизмы и биологические маркеры тяжелого течения COVID-19 (обзор исследований) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2021. Т. 5, № 5. С. 237-244.
7. Головачева Е.Г., Афанасьева В.С., Осидак Л.В. и др. Особенности динамики иммунного ответа при гриппе у детей на фоне интерферонотерапии // Детские инфекции. 2017. № 1. С. 7-11.
8. Dinarello C.A. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity // Immunol. Rev. 2018. Vol. 281. P. 8-27. DOI: https://doi. org/10.1111/imr.12621
9. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A., Boussier J., Smith N. et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients // Science. 2020. Vol. 369, N 6504. P. 718-724. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abc6027
10. García-Sastre A. Induction and evasion of type I interferon responses by influenza viruses // Virus Res. 2011. Vol. 162, N 1. P. 12-18. DOI: https://doi. org/10.1016/j.virusres.2011.10.01711
11. Podlesnaja M., Pilmane M., Sumeraga G. Cytokines, proliferation markers, antimicrobial factors and neuropeptide-containing innervation in human nasal mucosa after rhinoseptoplasty procedure // Med. Sci. 2021. Vol. 9, N 2. P. 25. DOI: https://doi.org/10.3390/medsci9020025
12. Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия // РМЖ. 2018. Т. 8, № I. С. 19-27.
13. Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И. Семейство интерлейкинов-17 // Аллергология и иммунология. 2015. Т. 16, № 1. С. 154-164.
14. Hlzawa N., Kawaguchl M., Huang S.K., Nlshlmura M. Role of lnterleukln-17F In chronic lnflammatory and allerglc lung dlsease // Clln. Exp. Allergy. 2006. Vol. 36, N 9. P. 1109-1114. DOI: https://dol.org/10.1111/j.1365-2222.2006.02550.x
15. Meng Z., Wang T., Chen L., Chen X., Ll L., Qln X. et al. An experlmental trlal of recomblnant human lnterferon alpha nasal drops to prevent coronavlrus dlsease 2019 ln medlcal staff ln an epldemlc area // medRxlv. 2020. DOI: https://dol. org/10.1101/2020.04.11.20061473
16. Wadman M. Can lnterferons stop COVID-19 before lt takes hold? // Sclence. 2020. Vol. 369, N 6500. P. 125-126. DOI: https://dol.org/1126/ sclence.369.6500.12512
17. Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Головачева Е.Г. и др. Рекомбинантный интерферон a-2b в терапии и профилактике ОРВИ // Фарматека. 2020. Т. 27, № 1. С. 80-91. DOI: https://dol.org/10.18565/pharmateca.2020.1.80-91
18. Белоусов Д.Ю., Чеберда А.Е. Фармакоэпидемиологические исследования: методология и регулирование // Качественная клиническая практика. 2017. № 1. С. 34-41.
19. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statlstlca. Москва : МедиаСфера, 2002. 312 с.
20. Harrlngton L.E., Hatton R.D., Mangan P.R., Turner H., Murphy T.L., Murphy K.M. et al. Interleukln 17-produclng CD4+ effector T cells develop vla a llneage dlstlnct from the T helper type 1 and 2 llneages // Nat. Immunol. 2005. Vol. 6, N 11. P. 1123-1132. DOI: https://dol.org/10.1038/nl1254
21. Гапонюк П.Я, Дорошенко Е.М. Роль российского препарата Гриппферон® в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ // Поликлиника. 2008. № 5. С. 22-24.
22. Ющук Н.Д., Хадарцев О.С. Использование интерферонов в профилактике и лечении респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей // Лечащий врач. 2018. № 3. С. 67.
23. Краснов В.В. Эффективность рекомбинантного интерферона-альфа в лечении и профилактике ОРВИ // Вопросы практической педиатрии. 2016. Т. 11, № 4. С. 44-52.
24. Посисеева Л.В. Внутриутробная инфекция: вопросы и ответы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. Т. 19. № 2. С. 124-128.
25. Фельдблюм И.В., Девятков М.Ю., Гендлер А.А., Мальцева С.М., Репин Т.М., Николенко В.Н. Эффективность рекомбинантного интерферона альфа при интраназальном применении для экстренной профилактики COVID-19 у медицинских работников // Инфекционные болезни. 2021. Т. 19, № 1. С. 26-32.
26. Романовская А.В., Малюгина Т.Н., Михайлова Е.В., Малинина Н.В., Желез-ников П.А., Чудакова Т.К. и др. Особенности течения новой коронавирусной
инфекции и эффективность использования интраназального интерферона альфа у беременных с COVID-19 и новорожденных с перинатальным контактом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 6. С. 65-71.
27. Афанасьева О.И., Головачева Е.Г., Осидак Л.В., Тимонина В.С., Гончар В.В., Образцова Е.В. и др. Показатели цитокинового статуса у детей с ОРВИ на фоне терапии интраназальными препаратами интерферона // Детские инфекции. 2021. Т. 20, № 4. С. 6-12.
28. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Колмакова К.А., Шаметова Е.А., Весел-кова И.Ю., Осмонова Ш.Р. Оценка эффективности методов профилактики
REFERENCES
COVID-19 у беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022. Т. 21, № 3. С. 28-35.
29. Галова Е.А., Трифонова Г.С., Краснов В.В., Пименов Д.А. Применение интраназального препарата интерферона альфа-2Ь в комплексном лечении детей с ожоговой травмой // Вопросы практической педиатрии. 2023. Т. 18, № 2. С. 37-44.
30. Солдатов О.М., Ледяйкина Л.В., Краснов В.В., Верещагина В.С., Пименов Д.А., Ледяйкина С.А. и др. Изучение эффективности применения интраназального препарата рекомбинантного интерферона a-2b у беременных и новорожденных Республики Мордовия // Вопросы практической педиатрии. 2023. Т. 18, № 6. С. 54-60.
1. Simbirtsev A.S. Cytokines in the immunopathogenesis of allergy. RMZh. Meditsinskoe obozrenie [RMJ. Medical Review]. 2021; 5 (1): 32-7. DOI: https:// doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-1-32-37 (in Russian)
2. Yen C.Y., Wu W.T., Chang C.Y., et al. Viral etiologies of acute respiratory tract infections among hospitalized children — a comparison between single and multiple viral infections. J Microbiol Immunol Infect. 2019; 52 (6): 902-10. DOI: https://doi.org/10.1016/jjmii.2019.08.013
3. Khorramdelazad H., Kazemi M.H., Najafi A. et al. Immunopathological similarities between COVID-19 and influenza: Investigating the consequences of Co-infection. Microb Pathog. 2021; 152: 104554. DOI: https://doi.org/10.1016/j. micpath.2020.104554
4. Kogut T.A., Mozzhukhina L.I., Ganicheva N.P., Emelicheva L.G. Modern recommendations for the treatment of stenosing laryngotracheitis in children. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk [Proceedings of the Samara Scientific Center of the Russian Academy of Sciences]. 2014; 16 (5). 718-22. URL: http://ssc.smr.ru/media/journals/ izvestia/2014/2014_5_718_722.pdf (in Russian)
5. Baranov A.A., Daikhes N.A., Kozlov R.S., et al. Modern approaches to the management of children with acute obstructive laryngitis and epiglottitis. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2022; 19 (1): 45-55. DOI: https://doi.org/10.15690/pf.v19i1.2373 (in Russian)
6. Belichenko T.N. Risk factors, immunological mechanisms and biological markers of severe COVID-19 (research review). RMZh. Meditsinskoe obozrenie [RMJ. Medical Review]. 2021; 5 (5): 237-44. DOI: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-5-237-244 (in Russian)
7. Golovacheva E.G., Afanas'eva V.S., Osidak L.V., et al. Features of the dynamics of the immune response in children with influenza against the background of interferon therapy. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2017; (1): 7-11. DOI: https://doi.org/10.22627/2072-8107-2021-20-4-6-12 (in Russian)
8. Dinarello C.A. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol. Rev. 2018; 281: 8-27. DOI: https://doi.org/10.1111/ imr.12621
9. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A., Boussier J., Smith N., et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020; 369 (6504): 718-24. DOI: https://doi.org/10.1126/ science.abc6027
10. García-Sastre A. Induction and evasion of type I interferon responses by influenza viruses. Virus Res. 2011; 162 (1): 12-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. virusres.2011.10.01711
11. Podlesnaja M., Pilmane M., Sumeraga G. Cytokines, proliferation markers, antimicrobial factors and neuropeptide-containing innervation in human nasal mucosa after rhinoseptoplasty procedure. Med. Sci. 2021; 9 (2): 25. DOI: https:// doi.org/10.3390/medsci9020025
12. Kozlov I.G. Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: subtleties of interaction. RMZh [Russian Medical Journal]. 2018; 8 (I): 19-27. (in Russian)
13. Berezhnaya N.M., Sepiashvili R.I. Interleukin 17 family. Allergologiya i immunologiya [Allergology and Immunology]. 2015; 16 (1): 154-64. URL: https:// repository.rudn.ru/ru/records/article/record/21836/ (in Russian)
14. Hizawa N., Kawaguchi M., Huang S.K., Nishimura M. Role of interleukin-17F in chronic inflammatory and allergic lung disease. Clin Exp Allergy. 2006; 36 (9): 1109-114. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2006.02550.x
15. Meng Z., Wang T., Chen L., Chen X., Li L., Qin X., et al. An experimental trial of recombinant human interferon alpha nasal drops to prevent coronavirus disease 2019 in medical staff in an epidemic area. In: medRxiv. 2020. DOI: https://doi. org/10.1101/2020.04.11.20061473
16. Wadman M. Can interferons stop COVID-19 before it takes hold? Science. 2020: 369 (6500): 125-6. DOI: https://doi.org/1126/science.369.6500.12512
17. Osidak L. V., Afanas'eva O. I., Golovacheva E. G., et al. Recombinant interferon a-2b in the treatment and prevention of acute respiratory viral infections.
Farmateka [Pharmateca]. 2020; 27 (1): 80-91. DOI: https: //doi.org/10.18565/ pharmateca.2020.1.80-91 (in Russian)
18. Belousov D.Yu., Cheberda A.E. Pharmacoepidemiological research: methodology and regulation. Kachestvennaya klinicheskaya praktika [Qualitative Clinical Practice]. 2017; (1): 34-41. (in Russian)
19. Rebrova O.Yu. Statistical analysis of medical data. Application of Statistica package. Moscow: MediaSfera, 2002: 312 p. (in Russian)
20. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R., Turner H., Murphy T.L., Murphy K.M., et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol. 2005; 6 (11): 1123-32. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1254
21. Gaponyuk P.Ya., Doroshenko E.M. The role of the Russian medicine Grippferon® in the treatment and prevention of influenza and other acute respiratory viral infections. Poliklinika [Policlinic]. 2008; (5): 22-4. (in Russian)
22. Yushchuk N.D, Khadartsev O.S. Use of interferon in prevention and treatment of respiratory viral infections in adults and children. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2018; (3): 67. (in Russian)
23. Krasnov V.V. The efficacy of recombinant interferon-alpha in the treatment and prevention of ARVI. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2016; 11 (4): 44-52. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2016-4-44-52 (in Russian)
24. Posiseeva L.V. Intrauterine infection: questions and answers. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2020; 19 (2): 124-8. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-2-124-128 (in Russian).
25. Feldblium I.V., Devyatkov M.Yu., Gendler A.A, Mal'tseva S.M., Repin T.M., Niko-lenko V.N. The efficacy of intranasal recombinant interferon alpha-2b for emergency prevention of COVID-19 in healthcare workers. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2021; 19 (1): 26-32. DOI: https://doi. org/10.20953/1729-9225-2021-1-26-32 (in Rusian)
26. Romanovskaya A.V., Malyugina T.N., Mikhaylova E.V., Malinina N.V., Zhelezni-kov P.A., Chudakova T.K., et al. Clinical characteristics of novel coronavirus infection and efficacy of intranasal interferon alpha in pregnant women with COVID-19 and in newborns with perinatal exposure. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2021; 20 (6): 65-71. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-6-65-71 (in Russian)
27. Afanasieva O.I., Golovacheva E.G., Osidak L.V., Timonina V.S., Gonchar V.V., Obraztsova E.V., et al. Cytokine status indicators in children with acute respiratory viral infections after treatment with intranasal interferon-based medicine. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2021; 20 (4): 6-12. DOI: https://doi. org/10.22627/2072-8107-2021-20-4-6-12 (in Russian)
28. Belokrinitskaya T.E., Frolova N.I., Kolmakova K.A., Shametova E.A., Vesel-kova I.Yu., Osmonova Sh.R. Assessment of the effectiveness of COVID-19 preventive measures in pregnant women. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2022; 21 (3): 28-35. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2022-3-28-35 (in Russian)
29. Galova E.A., Trifonova G.S., Krasnov V.V., Pimenov D.A. The use of intranasal interferon alpha-2b medicine in the complex treatment of children with thermal burn injury. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2023; 18 (2): 37-44. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2023-2-37-44 (in Russian).
30. Soldatov O.M., Ledyaykina L.V., Krasnov V.V., Vereshchagina V.S., Pimenov D.A., Ledyaykina S.A., et al. The effectiveness of the intranasal recombinant interferon alpha-2b medicine in pregnant women and newborns of the Republic of Mordovia. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2023; 18 (6): 54-60. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2023-6-54-60 (in Russian)
