CC BY
9
© Э.Ф. Андреева, Н.Д. Савенкова, 2020 УДК 616.61-002.191-03-053.2
doi: 10.36485/1561-6274-2020-24-3-54-63
Э. Ф. Андреева*, Н.Д. Савенкова
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЛОМЕРУЛОКИСТОЗА ПОЧЕК В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
Кафедра факультетской педиатрии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
РЕФЕРАТ
В обзоре приведены исторические сведения изучения кистоза почек, протекающего с гломерулярными кистами, обсуждены вопросы терминологии, представлена классификация заболеваний, протекающих с гломерулокистозом почек. Описаны особенности течения, методы диагностики, лечения и прогноз гломерулокистоза почек в детском возрасте, ренальные и экстраренальные проявления двух подтипов наследственной гломерулокистозной болезни почек: аутосомно-доминантной гломерулокистозной болезни почек, ассоциированной с мутациями уромодулина (OMIM 609886), и семейной гипопластической гломерулокистозной болезни почек, ассоциированной с мутациями HNF-1 в (TCF2) гена (OMIM 137920). Выделены диагностическая тетрада семейной гипопластической гломерулокистозной болезни почек, особенности течения и прогноз HNF-1p-ассоциированного заболевания почек с очень ранним выявлением (VEO-very early onset), MODY5 диабета, вызванного мутацией HNF-1 в и синдрома 17q12 микроделеции в детском возрасте. По результатам ультразвукового исследования (УЗИ), у плода и новорожденного выявляют гипе-рэхогенность паренхимы почек, объем которых увеличен или соответствует нормальным значениям. Почечные кисты при гломерулокистозе почек мелкие, расположены в корковом слое или субкапсулярно, единичные или множественные, редко диагностируемые в неонатальном периоде. У детей раннего возраста при УЗИ картина нарастающей ги-перэхогенности паренхимы с визуализацией почечных кист в корковом слое или субкапсулярно, уменьшение объема или асимметрия размеров почек. Мочевой синдром при гломерулокистозе почек в детском возрасте характеризуется гематурией, микропротеинурией, магниурией и уратурией в сочетании с гипостенурией и полиурией. Молекулярно-генетическое исследование выявляет мутацию генов, ответственных за развитие наследственных заболеваний, которые протекают с гломерулокистозом почек, и во многом определяет прогноз и тактику ведения пациента. Необходимы системный подход в диагностике и лечении гломерулокистоза почек у детей с целью замедления прогрессирования хронической болезни почек и внепочечных проявлений, сохранение преемственности наблюдения пациентов в педиатрической и взрослой нефрологической структурах.
Ключевые слова: гломерулокистоз почек, классификация, HNF-1 в ген, MODY5, микроделеция 17q12, дети
E.F. Andreeva*, N.D. Savenkova
CLINICAL AND GENETIC FEATURES OF GLOMERULOCYSTIC KIDNEY IN CHILDHOOD
Department of Faculty Pediatrics, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia ABSTRACT
The review provides historical information on the study of renal cystosis that occurs with glomerular cysts, discusses terminology issues and classification of diseases that occur with glomerulocystic kidney. The course features, diagnostic methods, treatment, and prognosis of renal glomerulocystosis in children, renal and extrarenal manifestations of two subtypes of hereditary glomerulocystic kidney disease: autosomal dominant glomerulocystic kidney disease associated with mutations of uromodulin (OMIM 609886) and familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease associated with mutations of the HNF-1 в (TCF2) gene (OMIM 137920). Diagnostic tetrad of familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease, features of course and prognosis of HNF-1 в-associated kidney disease with very early onset (VEO), MODY5 diabetes caused by HNF-1 в mutation and 17q12 microdeletion syndrome in children were detected. According to the results of ultrasound examination (US), the fetus and newborn reveal hyperechogenicity of the kidney parenchyma, the volume of which is increased or corresponds to normal values. Renal cysts in glomerulocystic kidney are small, located in the cortical layer or subcapsularly, single or multiple, rarely diagnosed in the neonatal period. In young children, US shows a picture of increasing hyperechogenicity of the parenchyma with visualization of renal cysts in the cortical layer or subcapsularly, a decrease in the volume or asymmetry in the size of the kidneys. Urinary syndrome in glomerulocystic kidney in childhood is characterized by hematuria, microproteinuria, magniuria and uraturia in combination with hypostenuria and polyuria. Molecular genetic research reveals the mutation of genes responsible for the development of inherited diseases that occur with glomerulocystic kidney, and largely determines the prognosis
*Андреева Э.Ф. 194100, Россия, Санкт-Петербург, Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра факультетской педиатрии. Тел.: +7(812)416-52-86; E-mail: [email protected]. ORCID ID: 0000-0002-8753-1415
*E.F. Andreeva. 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya st., 2. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Faculty Pediatrics. Phone: +7(812)416-52-86; E-mail: [email protected]. ORCID ID: 0000-0002-8753-1415
and management tactics of the patient. A systematic approach is needed in the diagnosis and treatment of glomerulocystic kidney in children in order to slow the progression of chronic kidney disease and extrarenal manifestations, and to maintain continuity of observation of patients in pediatric and adult nephrological structures.
Keywords: glomerulocystic kidney, classification, HNF-1p gene, MODY5, microdeletion 17q12, children
Для цитирования: Андреева Э.Ф., Савенкова Н.Д. Клинико-генетические особенности гломерулокистоза почек в детском возрасте. Нефрология 2020;24(3):54-63. doi: doi: 10.36485/1561-6274-2020-24-3-54-63
For citation: Andreeva E.F., N.D. Savenkova N.D. Clinical and genetic features of glomerulocystic kidney in childhood. Nephrology (Saint-Petersburg) 2020;24(3)54-63. (In Russ.) doi: doi: 10.36485/1561-6274-2020-24-3-54-63
Актуальность проблемы гломерулокистоза почек для нефрологов обусловлена разнообразием этиологии, гетерогенностью клиники и характера течения, трудностями ранней диагностики гломе-рулярных кист в сочетании с риском прогресси-рования хронической болезни почек. Под термином «гломерулокистоз почек» понимают группу наследственной и приобретенной патологии, ха-растеризующейся кистозным расширением в 5 % клубочков пространства капсулы Шумлянского-Боумена в 2-3 раза от нормы [1-6]. В отечественной и зарубежной литературе используется следующая терминология гломерулокистоза почек (табл. 1).
Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ 10-го пересмотра), гломерулокистоз почек не имеет шифра. Целесообразно рассматривать его в классе Q61 (кистозные болезни почек), подклассе Q61.8 (другие кистозные болезни почек) или в соответствующих классах и подклассах, с которыми ассоциирован гломерулокистоз почек.
Благодаря достижениям молекулярной биологии и генетики выделена аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease), изменились критерии диагностики, тактика и ожидаемые исходы состояний, ассоциированных с мутациями UMOD, HNF1ß генов [7].
История вопроса
Описания врожденного кистоза почек с гло-мерулярными кистами опубликованы в работах авторов XIX-XX веков (H. Ribbert, 1889; E. Ziegler, 1902; A. Roos, 1941) [8, 9]. Термин «glomerulocystic kidney disease» введен J.B.Taxy и R.B. Filmer в 1976 году и использовался при всех типах гломерулокистоза почек, в настоящее время большинством авторов применяется лишь для обозначения наследственных (семейных) случаев данного фенотипа [8, 9]. Гломерулокистоз почек чаще диагностируют у новорожденных и детей раннего возраста, описаны спорадические случаи у взрослых [10]. J. Bernstein (1993) указал на отличительную особенность гломерулокисто-за почек среди других кистозных заболеваний почек (расположение небольших кист преимущественно в субкапсулярной области коркового слоя паренхимы обеих почек) и выделил типы (категории) заболеваний, протекающих с гло-мерулярными кистами, которые легли в основу современных классификаций гломерулокистоза почек [2].
В классификации H.Liapis, P.Winyard (2006) и S.M. Bonsib (2009) выделены заболевания, характеризующиеся наличием гломерулярных кист [11, 12]. На основе ретроспективного анализа 234 случаев (по данным литературы) и 20 собственных наблюдений, J.K. Lennerz и соавт. (2010) вы-
Таблица 1 / Table 1
Терминология гломерулокистоза почек Glomerulocystic kidney disease terminology
В отечественной литературе В зарубежной литературе
Гломерулокистоз почек Glomerulocystic kidney (GCK)
Гломерулокистозная болезнь почек Glomerulocystic kidney disease (GCKD)
Кисты почек и синдром диабета (RCAD-синдром); семейная гипопластическая гломерулокистозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями HNF-1 в (TCF2) гена Renal cysts and diabetes syndrome; RCAD, Maturity-Onset Diabetes of the Young TYPE5; MODY5; HNF1ß-related autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD-HNF1ß)
Гиперурикемическая нефропатия; аутосомно-доминантная гломерулокистозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями уромодулина (UMOD) Familial glomerulocystic disease with hyperuricemia; UMOD-related autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD-UMOD)
Очень раннее начало гломерулокистоза почек «Very early onset» glomerulocystic kidney
Позднее начало гломерулокистоза почек «Late onset» glomerulocystic kidney
Таблица 2 / Table 2
Классификация и клинико-генетическая характеристика 5 типов заболеваний, протекающих с гломерулокистозом почек H. Liapis, P. Winyard (2006), S.M. Bonsib (2009) в модификации J.K. Lennerz и соавт. (2010) [по данным 3, 6, 8, 9, 11-17] Classification and clinical/genetic characteristics of 5 types of diseases associated with glomerulocystic kidney H. Liapis, P. Winyard (2006), S.M. Bonsib (2009) as modified by J.K. Lennerz et al. (2010) [by 3, 6, 8, 9, 11-17]
OMIM Ген Наследование
Тип I. Гломерулокистоз почек, ассоциированный с АДПП/АРПП
Гломерулокистоз почек при АДПП 173900 613095 600666 PKD1 (16p13.3) PKD2 (4q22.1) PKD3 (11q12.3) AD
Гломерулокистоз почки при АРПП 263200 PKHD1 (6p12.3-12.2) AR
Тип II. Наследственная гломерулокистозная болезнь почек (синоним: гломерулокистозная болезнь почек)
Аутосомно-доминантная гломерулокистозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями уромодулина / Гломерулокистозная болезнь почек с гиперурикемией и изостенурией 609886 UMOD (16p12.3) AD
Семейная гипопластическая гломерулокистозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями HNF1 в (TCF2) гена / Кисты почек и синдром диабета (RCAD-синдром) / Инсулиннезависимый сахарный диабет (взрослый тип) у молодых (MODY-тип 5)/ Семейный гипопластический гломерулокистоз почек/ HNF1p-ассоциированная аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD-HNF1B) 137920 TCF2 или HNF-1ß (17q12) AD
Тип III. Синдромальный гломерулокистоз почек
Артрогриппозно-почечный дисфункциональный холестаз 208085 соответствует синдрому
Брахимезомелия-почечный синдром 113470
Cornelia de Lange синдром 122470/ 300590
Синдром Дауна 190685
Marden-Walker ^ндром 248700
Meckel-Gruber синдром 249000
Орофациодигитальный синдром, тип I 311200
Robert синдром 269000
Синдром коротких ребер-полидактилии 263530/ 263520
Smith-Lemli-Opitz синдром 270400
Туберозный склероз 191100
Zellweger цереброгепатопочечный синдром 214100
Трисомия 13 (Patau синдром)
Трисомия 9
Трисомия 18 (Edwards синдром)
Jeune синдром торакоасфиктической дистрофии 208500
Hippel-Lindau синдром 193300
Rizzoni синдром
Тип IV. Обструктивный гломерулокистоз почек
С или без дисплазии CAKUT (может быть односторонним) Не наследуется
Тип V. Спорадический гломерулокистоз почек
Ишемический гломерулокистоз почек (склероз, ГУС, болезнь тонких базальных мембран) Не наследуется
Гломерулокистоз почек, индуцированный приемом лекарств (литий)
делены синдромы, пороки развития, ассоциированные с гломерулокистозом почек, установлены молекулярно-генетические особенности гломеру-локистоза почек [8]. В табл. 2 представлена классификация и клинико-генетическая характеристика 5 типов заболеваний, протекающих с гломерулокистозом почек Н.Ыар1з, Р^туагё (2006), Б.М.
Bonsib (2009) в модификации J.K. Lennerz и соавт. (2010) [3, 6, 8, 9, 11-17].
Диагностика
Гломерулокистоз почек чаще устанавливают после исключения других кистозных заболеваний почек [18-21]. У детей грудного и раннего возраста чаще диагностируют семейную гипопластиче-
скую гломерулокистозную болезнь почек. Встречается спорадический тип гломерулокистоза почек у детей: у ребенка раннего возраста, получавшего диализ в течение 2,5 лет, при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома (ГУС) диагностированы гломерулярные кисты при нефрэк-томии [6]. Редкими случаями являются сочетание гломерулокистоза почек и гепатобластомы с метастазами в легкие у ребенка в возрасте 5 мес [22], описание гломерулокистоза почек у младенца при гипомеланозе Ито [4]. Гломерулокистоз почек у плода является причиной формирования Поттер последовательности, ренальное маловодие развивается на поздних сроках гестации, новорожденный с гломерулокистозом почек не имеет тяжелой гипоплазии легких, тяжесть состояния в неона-тальном периоде обусловлена анурией, острым повреждением почек [17]. При выявлении гломе-рулокистоза у новорожденных применяют термин «очень раннее начало» гломерулокистоза почек («very early onset» glomerulocystic kidney). Не выявлено зависимости скорости прогрессирования в хроническую болезнь почек (ХБП) от возраста, в котором диагностировано заболевание, гломеру-локистоз с «очень ранним началом» может иметь быстрое прогрессирование до терминальной уремии в раннем возрасте или медленное прогрессирование в ХБП. Термин «позднее начало» гло-мерулокистоза почек («late onset» glomerulocystic kidney) используют у взрослых при случайном выявлении заболевания с медленным прогресси-рованием в ХБП [8, 10].
Особенности проявлений гломерулокистоза почек при ультразвуковом исследовании (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ)
Наиболее характерными признаками УЗИ при гломерулокистозе почек у плода и новорожденного являются гиперэхогенность паренхимы почек, объем почек в норме или увеличен, что затрудняет дифференциальную диагностику с АРПП. Реже у плода и новорожденного на фоне увеличенного объема почек различимы мелкие кисты, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования, следует исключить АДПП с очень ранним выявлением [19-21]. В раннем возрасте на фоне нарастающей гиперэхогенности паренхимы почек более различимы единичные или множественные мелкие корковые, субкапсулярные кисты (односторонних или двусторонних), уменьшение объема почек или асимметрия размеров почек, характерны аномалии ЧЛС, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, мультикистоз почки [9, 23-28]. Выяв-
ление кист в корковом слое паренхимы - важный диагностический критерий гломерулокистоза почек, однако методы УЗИ и компьютерной томографии (особенно без усиления контрастированием) редко подтверждают гломерулярные кисты, что затрудняет раннюю диагностику [9,
28]. Магнитно-резонансная томография является наиболее информативным методом визуализации гломерулярных кист у детей и взрослых [9, 23,
29]. Для гломерулярных кист не характерны быстрые темпы роста, описаны одинаковой формы и размера мелкие кисты в корковом слое почек, у взрослых пациентов встречаются случаи выявления гломерулярных кист размером 67*50 мм [3, 8, 9].
Гистологическая картина гломерулокистоза почек
Кисты происходят из капсулы Боумена или начальных отделов проксимальных извитых канальцев, выстланы кубическим эпителием и характеризуются расширением пространства капсулы Боумена более чем в 2-3 раза от нормы («киста клубочка»), сжатием и смещением капиллярных петель клубочка. Клубочки кажутся ишемически устаревшими и мелкими. Характерна фиброзная гиперплазия интимы сосудов. В интерстиции видны инфильтраты лимфоцитов. Канальцы не изменены. На продольном срезе почки корковый слой представлен диффузно расположенными мелкими кистами [3, 8, 9]. При гломерулокистозе почек в структуре наследственных синдромов и хромосомной патологии гистологическая картина нефробиоптата различна, но с обязательным наличием кистозной дилатации пространства капсулы Боумена [3, 5]. При наследственном и спорадическом гломерулокистозе почек у детей раннего возраста встречается дисплазия мозгового слоя паренхимы почек [19].
Среди проявлений мочевого синдрома при гломерулокистозе почек встречаются гематурия, маг-ниурия, уратурия, протеинурия, не достигающая степени нефротического синдрома, характерны гипостенурия и полиурия [30-39].
Молекулярно-генетический анализ является современным методом диагностики типа гломе-рулокистоза почек, позволяет определить прогноз заболевания [3, 7-9, 14-17].
Наследственная гломерулокистозная болезнь почек
Аутосомно-доминантная гломерулокистозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями уромодулина (OMIM 609886; familial glomerulocystic disease with hyperuricemia;
UMOD-related autosomal dominant tubulointer-stitial kidney disease; ADTKD-UMOD)
Ген уромодулин (UMOD, UROM, UMO) расположен в геномном локусе 16p13.11-p12.3. Описано более 30 мутаций UMOD, большинство из которых расположены в 4-м экзоне («горячая точка») [9].
L. Rampoldi и соавт. (2003) представили семейный случай гломерулокистозной болезни почек при мутации в гене, кодирующем уромодулин [40]. Это открытие позволило внести гломеруляр-ную кистозную болезнь почек в группу заболеваний под общим названием «болезнь накопления уромодулина» или «уромодулин-ассоциированная болезнь почек», которая включает также семейную ювенильную гиперурикемическую нефропа-тию (OMIM 162000) и медуллярную кистозную болезнь почек типа 2 (OMIM 603860) [1].
Гиперурикемия, артериальная гипертензия, уменьшение концентрации уромодулина в моче, тубулоинтерстициальный фиброз и прогрессирующее снижение функции почек - характерное проявление всех трех заболеваний, связанных с мутациями уромодулина [7, 19, 41]. Заболевание имеет аутосомно-доминатный тип наследования в семье. По результатам УЗИ и МРТ размер почек может быть различным, мочевой синдром в виде гематурии, протеинурии; характерна гиперэхоген-ность коркового слоя паренхимы [19, 25, 29, 40].
Скрининговые методы должны включать целенаправленный семейный анализ с дообследованием членов семьи, определение параметров ренальной экскреции мочевой кислоты, оценку тулубярных функций [7].
Семейная гипопластическая гломерулоки-стозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями HNF-ip (TCF2) гена (OMIM 137920; ORPHA 93111; HNFlB-related autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease; ADTKD-HNF1B; MODY5; RCAD синдром)
Частота HNF1B (HNF-^-ассоциированных заболеваний почек не установлена, в Миди-Пиренеи и Лимузен составляет 1:67 000, являясь в этих регионах Франции вторыми по распространенности наследственными заболеваниями почек [42]. Семейная гипопластическая гломе-рулокистозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями HNF-1P/TCF2 гена или HNF-1P-ассоциированная аутосомно-доминантная тубуло-интерстициальная болезнь почек (OMIM 137920), является орфанным заболеванием (ORPHA 93111) с частотой 1-9:1 000 000 населения [1, 43].
Ген фактора транскрипции 2 (TCF2), кодирую-
щий ядерный фактор гепатоцитов 1р (HNF-1P), расположен на хромосоме 17q12. Мутации HNF-1Р впервые описаны в 1997 году как редкая причина развития сахарного диабета (MODY5) [30]. HNF-1P - член семейства транскрипционных факторов (Pit-1/Oct-1/Unc-86 или POU) [28]. Известно около 230 мутаций HNF-1P гена [31, 44, 45], чаще в первых 8 из 9 экзонов [26, 46]. «Горячими точками» HNF-1P являются 2 и 4 экзоны [47]. В неродственных семьях частыми являются крупные делеции (34-53 %) и миссенс-мутации (18-31 %) HNF-1P гена [26, 47]. De novo мутации HNF-1P встречаются в 40-50 % случаев, из них делеции составляют 83 % [42, 45, 47-49]. HNF-1P действует как гомо- или гетеродимер с HNF-1a, играет ключевую роль для тканеспецифичных регуляторов экспрессии генов в печени, желчевыводящих протоках, почках, кишечнике, желудке, головном мозге, легких, яичниках, яичках, матке, Р-клетках поджелудочной железы, тимусе, паращитовидных железах. Влияние на эмбриональное развитие органов объясняет мультисистемность клинических проявлений при мутациях HNF-1P, при этом характерна внутрисемейная гетерогенность проявлений, отсутствуют генотип-фенотипические корреляции [26, 32, 33, 47, 50].
Патология почек является наиболее изученным клиническим проявлением HNF-1P-ассоциированного заболевания в детском возрасте, в 53 % выявляется по УЗИ пренатально (с 17-й недели) в виде гиперэхогенности паренхимы почек, объем почек нормальный или незначительно увеличен [26, 27, 32, 45]. Среди почечных проявлений, ассоциированных с мутациями HNF-1P гена, 65-87 % составляют различные варианты кистозов (семейная гипопластическая гломеру-локистозная болезнь почек, солитарные кисты, мультикистозная дисплазия почки), встречаются гипоплазия почек, подковообразная почка, оли-гомеганефрония, гидронефроз, гидроуретер, ка-нальцевые нарушения (гиперурикемия, гипермаг-ниурия), хромофобная почечная карцинома [9, 24, 26, 27, 32, 34, 45, 46, 51-53]. Считают, что HNF-1Р контролирует нефрогенез, дифференцировку эпителия канальцев, транскрипцию, генов, ответственных за формирование и рост почечных кист (PKHD1, PKD2, UMOD, NPHP1 и Tg737/polaris), за внутрипочечный метаболизм, реабсорбцию канальцев [50, 54, 55].
C. Bingham и соавт. (2001) подчеркнули связь гетерозиготной мутации в гене ядерного фактора гепатоцитов-1beta (HNF-1P) при семейном гипопластическом варианте гломерулокистозной
болезни почек, который наследуется аутосомно-доминантно [34]. В неонатальном периоде при гломерулокистозе, ассоциированном с Н№-1Р-мутациями, объем почек по УЗИ вариабелен (-2,5+2,5 ББ), выявляется гиперэхогенность паренхимы почек (тубулоинтерстициальный фиброз), снижена или отсутствует корково-мозговая дифференцировка паренхимы почек, в корковом слое обеих почек выявляют множественные мелкие (менее 5-8 мм) кисты; в грудном и раннем возрасте отмечается уменьшение объема почек [25-27, 31, 32, 45, 47, 50, 55]. Встречаются редкие случаи без морфологического изменения в почках [53].
Пренатально при Н№-1Р-ассоциированном заболевании редко выявляется маловодие. Диагностика маловодия на ранних сроках при наличии характерной картины УЗИ почек у плода является признаком тяжести состояния и высокого риска развития острого повреждения почек в неонатальном периоде при гипопластической гломерулокистозной болезни, ассоциированной с мутацией Н№-1р [25, 26, 32]. Описаны случаи полигидрамниона во II и III триместре беременности по причине фетальной полиурии при кистозах почек, ассоциированных с делецией гена Н№-1р у плода, в неонатальном периоде у детей сохранились полиурия и электролитные нарушения, при этом исключены сахарный диабет у матери и другие причины полигидрамниона [25].
Диагностической тетрадой семейной гипопла-стической гломерулокистозной болезни почек, ассоциированной с мутациями Н№-1р (ТСБ2) гена, являются: уменьшение объема почек, расширение или аномалии чашечно-лоханочной системы, раннее (до 25 лет) начало сахарного диабета (MODY5) или нарушения толерантности к глюкозе, аутосомно-доминантный тип наследования [9,
26, 27, 32, 33, 47].
При наблюдении в динамике (в среднем время наблюдения составило 4 года) в детском возрасте при Н№-1Р-ассоциированном кистозе почек не выявлено значимого увеличения числа кист в 72 % случаев. В большинстве случаев функция почек сохранна, характерно медленное прогрессирование ХБП, за исключением Н№-^-ассоциированных заболеваний почек с очень ранним началом ^ЕО-Н№-1Р), когда возможно прогрессирование до терминальной уремии на первом году жизни [26,
27, 32, 47, 56]. Национальный клинический регистр детей и подростков (Германия, Польша, Чехия) привел результаты наблюдения у 62 детей и подростков с Н№-1Р-ассоциированным про-
грессированием в ХБП. Скорость прогрессиро-вания ХБП у детей и подростков зависит от типа мутации (делеции, миссенс, сплайс/крупные ин-серции, стоп) и скорости увеличения количества кист (по результатам ежегодного УЗИ-контроля). Среднегодовое снижение СКФ составило -2,8 мл/ мин/1,73 м2/год у детей и подростков при увеличении количества почечных кист (более 5 кист в год) и -0,33 мл/мин/1,73 м2/год - при отсутствии динамики кист. В детском возрасте прогрессирование в ХБПС 4-5 отмечено в 36 % при миссенс-мутациях, в 18 0% - при сплайс-мутациях/крупных инсерциях. Частота выявления экстраренальных проявлений у детей и подростков не имела значимых отличий в сравниваемых группах и составила от 36 до 46 о% при различных типах мутаций HNF-1ß [47].
Среди внепочечных проявлений мутаций HNF-1ß (TCF2) гена у пациентов диагностируется сахарный диабет (MODY5; HNF1ß Diabetes or Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 5), патология печени и желчевыводящих протоков, пороки развития пищевода, подагра, первичный гиперпаратиреоз, электролитные нарушения (ги-помагниемия, гипокалиемия), нейросенсорная глухота, липодистрофия, гинекологическая патология: двурогая матка, агенезия матки, удвоение влагалища, Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser синдром, двусторонняя агенезия семявыносящих протоков, гипоспадия, крипторхизм, варикоцеле, гипоплазия яичек, кисты придатка яичка, кисты семенных пузырьков, астеноспермия, опухоли яичников, предстательной железы [1, 8, 17, 26-28, 32, 33, 47, 56-58]. Частота выявления внепочеч-ных проявлений мутаций HNF-1ß гена увеличивается с возрастом пациентов [31, 59].
Сахарный диабет, самое частое внепочечное проявление семейной гипопластической гломе-рулокистозной болезни почек, ассоциированной с мутациями HNF-1ß (TCF2) гена, развивается у подростков, реже - у детей раннего возраста и новорожденных [46, 47]. Несмотря на то, что MODY5, вызванный мутацией HNF-1ß, составляет 1-6 о% случаев среди всех вариантов MODY диабета, авторы рекомендуют проводить молекулярно-генетическое исключение данной патологии у всех пациентов с MODY даже при отсутствии клинических признаков поражения почек [35, 60]. Сочетание сахарного диабета MODY5 с кистами почек при мутации HNF-1ß (TCF2) гена получило название RCAD-синдром (Renal Cysts And Diabetes syndrome) [43]. Причина развития сахарного диабета - гипоплазия
поджелудочной железы, дисфункция Р-клеток, снижение секреции инсулина (из-за недостатка нейрогенина-3 в предшественниках эндокринных клеток поджелудочной железы) и резистентности клеток печени к инсулину у пациентов с мутациями И№-1р (ТСБ2) гена [28, 46, 52]. У носителей Н№-1р мутаций снижены и ацинарная, и прото-ковая функции поджелудочной железы [52]. Снижение секреции инсулина у плода способствует рождению с низкой массой тела [46].
Н№-1р влияет на внутриутробное формирование печени и функцию гепатоцитов после рождения [46]. Описаны клинические случаи холеста-тической желтухи у новорожденных с атрезией внутрипеченочных протоков, атрофии желчного пузыря, перипортального фиброза печени, до 21 % случаев при мутации Н№-1р (ТСБ2) гена (в среднем возрасте 11 лет) составило бессимптомное повышение трансаминаз в крови [27, 33, 43, 45-47, 61-63].
У детей и подростков при мутации Н№-1р ги-перурикемия встречается в 37 % (в среднем возрасте 1 год), гипомагниемия - в 24-50 % (в среднем возрасте 10 лет). Мутации Н№- 1р приводят к дефекту транскрипции FXYD2, который кодирует у-субъединицу Ка+-К+-АТФазы, ответственную за транспорт ионов в эпителии дистальных извитых канальцев [32, 33, 36-38, 45, 49, 58, 59]. Возможно развитие синдрома Фанкони [43]. Степень выраженности гипермагниурии, гипокальциурии увеличивается с возрастом пациента, у подростков и взрослых с мутациями Н№-1р следствием гипомагниемии является гипокалиемия [36, 37]. Гипомагниемия может быть первым проявлением Н№-1р-ассоциированного заболевания [64, 65]. При аутосомно-доминантном наследовании гипомагниемии в семье, Gitelman-подобной гипомагниемии рекомендуется проводить молекулярно-генетическое тестирование для исключения функциональных нарушений дистального извитого канальца, ассоциированных с мутациями Н№-1р гена [32, 33, 36, 37, 45, 49, 59, 64].
До 50 % случаев Н№-1р-ассоциированных заболеваний связаны с полной делецией гена Н№-1Р в структуре синдрома хромосомной микроделе-ции 17ц12 (с захватом еще 14 соседних генов) [27, 31, 58, 60]. Частота синдрома микроделеции 17ц12 составляет 1,6:100 000 человек [60]. Описаны пороки развития почек и мочевых путей (САКиТ), агенезия тела и хвоста поджелудочной железы по данным МР-холангиопанкреатографии при полной делеции 17ц12 [60]. Нервно-психические и психоневрологические расстройства (снижение
интеллекта, трудности в обучении, синдром дефицита внимания, гиперактивные состояния, ау-тистичные черты, эпилепсия) более характерны для микроделеции 17q12 с захватом соседних генов [27, 47, 58].
Внутрисемейная клиническая гетерогенность HNF-ip-ассоциированного заболевания, отсутствие генотип-фенотипических корреляций и результатов долгосрочных наблюдений затрудняют медико-генетическое консультирование [47]. При анализе родословной следует учитывать: наличие сахарного диабета с ранним началом, солитарных и множественных кист, особенно расположенных субкортикально, уменьшение размеров почек, гипоплазию поджелудочной железы у родственников [26, 49]. Считают, что HNF-ip-ассоциированные заболевания почек у детей в 80 % возникают при наследовании по материнской линии [47]. Несмотря на то, что значительная часть мутаций происходят de novo, отсутствие семейного анамнеза не должно препятствовать генетическому тестированию на мутации HNF-ip гена при кистозах почек, особенно при сочетании кистоза почек (солитар-ных или множественных кист) с нарушением толерантности к глюкозе или ранним началом инсу-линнезависимого сахарного диабета [26, 49].
Ведение детей и подростков с гломерулоки-стозом почек
Основу тактики ведения детей и подростков с гломерулокистозом почек составляет нефропро-тективный подход. Лечение зависит от типа гло-мерулокистоза почек, характера и выраженности экстраренальных проявлений, степени нарушения функции почек [24, 56, 66].
При аутосомно-доминантной гломерулокистоз-ной болезни почек, ассоциированной с мутациями уромодулина, лечебные мероприятия должны быть направлены на коррекцию гиперурикемии, артериальной гипертензии, тубулоинтерстициального фиброза, замедление прогрессирования в ХБП.
При семейной гипопластической гломерулоки-стозной болезни почек, ассоциированной с мутациями HNF-ip гена, необходим контроль уровня гипергликемии. Сахарный диабет (MODY5), ассоциированный с HNF-ip, в отличие от других типов MODY не чувствителен к лекарствам суль-фонилмочевины и ранней инсулинотерапии [27]. Лечебные мероприятия должны быть направлены на замедление тубулоинтерстициального фиброза, коррекцию электролитных нарушений [50, 55, 59, 64, 65]. При прогрессировании в терминальную почечную недостаточность в детском возрасте, характерном для HNF-ip-ассоциированной пато-
логии почек (с кистами или без) с очень ранним выявлением, проводят заместительную почечную терапию [47].
Прогноз гломерулокистоза почек зависит от основной причины развития заболевания, особенностей течения клинических проявлений заболевания и скорости снижения функции почек. В детском возрасте HNF-lß-ассоциированная патология почек характеризуется медленным снижением почечной функции (за исключением случаев очень раннего выявления заболевания и быстром увеличении количества кист). Скорость прогрес-сирования в ХБП увеличивается у взрослых пациентов [10, 59]. Взрослым пациентам рекомендуют проводить комбинированную трансплантацию почек и поджелудочной железы, так как наличие сахарного диабета (MODY5), ассоциированного с HNF-lß, ухудшает прогноз в посттранплантаци-онном периоде [56].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Установлена этиологическая и клинико-генетическая гетерогенность гломерулокистоза почек в детском возрасте. Пять типов гломеруло-кистоза почек (гломерулокистоз, ассоциированный с АДПП и АРПП; наследственная гломеру-локистозная болезнь почек; синдромальный, об-структивный и спорадический гломерулокистоз почек) представляют группу наследственных, врожденных и приобретенных заболеваний у детей. Для наследственной гломерулокистозной болезни почек характерен аутосомно-доминантный тип наследования, данные литературы указывают, что семейная гипопластическая гломерулокистоз-ная болезнь почек, ассоциированная с мутациями HNF-1ß/TCF2 гена (OMIM137920), чаще встречается у новорожденных и детей раннего возраста, аутосомно-доминантная гломерулокистозная болезнь почек, ассоциированная с мутациями уромодулина (OMIM609886), - у подростков и взрослых пациентов. Необходимы системный подход в диагностике и лечении гломерулокистоза почек у детей с целью замедления прогрессирования хронической болезни почек и внепочечных проявлений, сохранение преемственности наблюдения пациентов в педиатрической и взрослой нефроло-гической структурах.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
REFERENCES
1. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. https://omim.org/
2. Bernstein J. Glomerulocystic kidney disease-nosological considerations. Pediatr Nephrol 1993 7(4):464-470. doi: 10.1007/
bf00857576
3. Bissler JJ, Siroky BJ, Yin H. Glomerulocystic kidney disease. Pediatr Nephrol 2010;25(10):2049-2056. doi: 10.1007 / s00467-009-1416-2
4. Vergine G, Mencarelli F, Diomedi-Camassei F et al. Glomerulocystic kidney disease in hypomelanosis of Ito. Pediatr Nephrol 2008;23(7):1183-1187. doi: 10.1007/s00467-008-0797
5. Montemarano Н, Bulas DI, Chandra R, Tifft C. Prenatal diagnosis of glomerulocystic kidney disease in short-rib Polydactyly syndrome type II, Majewski type. Pediatr Radiol 1995;25:469-471
6. Emma F, Muda AO, Rinaldi S et al. Acquired glomerulocystic kidney disease following hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrol 2001;16(7):557-560. doi: 10.1007/ s004670100608
7. Каюков ИГ, Добронравов ВА, Береснева ОН, Смирнов АВ. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициаль-ная болезнь почек. Нефрология 2018;22(6):9-22. doi: 10.24884/1561-6274-2018-22-6-9-22
Kayukov IG, Dobronravov VA, Beresneva ON, Smirnov AV. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. Nephrology (Saint-Petersburg) 2018;22(6):9-22. (In Russ.) doi: 10.24884/1561-6274-2018-22-6-9-22
8. Sahay M, Gowrishankar S. Glomerulocystic disease. Clinical Kidney Journal 2010;3(4):349-350. doi: 10.1093/ndtplus/ sfq048
9. Lennerz JK, Spence DC, Iskandar SS et al. Glomerulocystic kidney: one hundred-year perspective. Arch Pathol Lab Med 2010;134(4):583-605. doi: 10.1043/1543-2165-134.4.583.
10. Dosa S, Thompson AM, Abraham A. Glomerulocystic kidney disease: Report of an adult case. American Journal of Clinical Pathology 1984;82(5):619-621. doi: 10.1093/ajcp/82.5.619
11. Liapis H, Winyard P. Cystic diseases and developmental kidney defects. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM et al. Heptinstall's Pathology of the Kidney. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2007; 1257-1306
12. Bonsib SM. The classification of renal cystic diseases and other congenital malformations of the kidney and urinary tract. Arch Pathol Lab Med 2010;134(4):554-568. doi: 10.1043/15432165-134.4.554
13. Gupta K, Vankalakunti M, Sachdeva M. Glomerulocystic kidney disease and its rare associations: an autopsy report of two unrelated cases. Diagnostic Pathology 2007;2(1):12. doi: 10.1186/1746-1596-2-12
14. Islam N, Mandal B, Bera G et al. Glomerulocystic disease, a rare cause of renal cysts in infants: A series of three cases. Indian J Pathol Microbiol 2019;62:95-98. doi: 10.4103/IJPM. IJPM_643_17
15. Hashimoto H, Ohashi N, Tsuji N et al. A case report of thin basement membrane nephropathy accompanied by sporadic glomerulocystic kidney disease. BMC Nephrol 2019;20(1):248. doi: 10.1186 / s12882-019-1451-6
16. Landau D, Shalev H, Shulman H et al. Oligohydramnion, renal failure and no pulmonary hypoplasia in glomerulocystic kidney disease. Pediatr Nephrol 2000; 14(4):319-321. doi: 10.1007/ s004670050767
17. Germino GG, Guay-Woodford LM. Polycystic Kidney Disease. In: Kimmel PL, Rosenberg ME, eds. Chronic renal disease, 2nd ed. Elsevier Inc, 2020; 771-797
18. Андреева ЭФ, Савенкова НД. Кистозные болезни почек у детей (обзор литературы). Нефрология 2012;16(3/2):34-47. doi: 10.24884/1561-6274-2012-16-3/2-34-47
Andreeva EF, Savenkova ND. Cystic kidney desease in childhood (review of literature). Nephrology (Saint-Petersburg) 2012;16(3/2):34-47. (In Russ.) doi: 10.24884/1561-6274-201216-3/2-34-47
19. Guay-Woodford LM. Other cystic kidney diseases. In: Feehally J, Floege J, Tonelli M, Johnson RJ, eds. Comprehensive Clinical Nephrology, 6th ed. Elsevier Inc, 2019; 545-559
20. Андреева ЭФ. Катамнез детей и подростков с поли-кистозом почек. Нефрология 2016;20(3):60-68
Andreeva EF. The follow-up period of children and teenagers
with polycystic kidney disease. Nephrology (Saint-Petersburg) 2016;20(3):60-68. (In Russ.)
21. Андреева ЭФ, Савенкова НД, Тилуш МА и др. Особенности течения аутосомно-рецессивного поликистоза почек у детей. Педиатр 2016;7(4):45-49
Andreeva EF, Savenkova ND, Tilouche MA et al. Features of the course of autosomal recessive polycystic kidney disease in children. Pediatr 2016;7(4):45-49 (In Russ.)
22. Zaman R, Maggi A, Rajpoot SK, Joshi D-D. Glomeru-locystic kidney disease and hepatoblastoma in an infant: a rare presentation. Case Rep Nephrol Dial 2015;5(3):200-203. doi: 10.1159/000439520
23. Oliva MRB, Hsing J, Rybicki FJ et al. Glomerulocystic kidney disease: MRI findings. Abdominal Imaging 2003;28(6):889-892. doi: 10.1007/s00261-003-0024-z
24. Wang F, Yao X Yang HX et al. Clinical phenotypes of hepa-tocyte nuclear factor 1 homeobox b-associated disease. Chinese Journal of Pediatrics (Zhonghua Er Ke Za Zhi) 2017;55(9):658-662. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.09.006
25. Gondra L, Décramer S, Chalouhi GE et al. Hyperecho-genic kidneys and polyhydramnios associated with HNF1B gene mutation. Pediatr Nephrol 2016;31(10):1705-1708. doi: 10.1007/ s00467-016-3421 -6
26. Alvelos MI, Rodrigues M, Lobo L et al. A novel mutation of the HNF1B gene associated with hypoplastic glomerulocystic kidney disease and neonatal renal failure. Medicine 2015;94(7):е469. doi: 10.1097/md.0000000000000469
27. Bockenhauer D, Jaureguiberry G. HNF1 B-associated clinical phenotypes: the kidney and beyond. Pediatr Nephrol 2016;31:707-714. doi: 10.1007/s00467-015-3142-2
28. Kato T, Tanaka D, Muro S et al. A novel p.L145Q mutation in the HNF1B gene in a case of maturity-onset diabetes of the young type 5 (MODY5). Internal Medicine 2018;57(14):2035-2039. doi: 10.2169/internalmedicine.9692-17
29. Amano Y, Omori Y, Yanagisawa F, Takagi R. Glomerulocystic kidney identified in older patients by magnetic resonance imaging. Medicine 2019;98(17):e15350. doi: 10.1097/ md.0000000000015350
30. HorikawaY Iwasaki N, Hara M et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1ß gene (TCF2) associated with MODY Nature Genetics 1997;17(4):384-385. doi: 10.1038/ng1297-384
31. Nagano Ch, Morisada N, Nozu K et al. Clinical characteristics of HNF1 B-related disorders in a Japanese population. Clinical and Experimental Nephrology 2019;23(9):1119-1129. doi: 10.1007/s10157-019-01747-0
32. Heidet L, Decramer S, Pawtowski A et al. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2010;5(6):1079-1090. doi: 10.2215/cjn.06810909
33. Verhave JC, Bech AP, Wetzels JFM, Nijenhuis T. Hepatocyte Nuclear Factor 1-associated kidney disease: more than renal cysts and diabetes. Journal of the American Society of Nephrology 2015;27(2):345-353. doi: 10.1681/asn.2015050544
34. Bingham C, Bulman MP, Ellard S et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1ß gene are associated with familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease. Am J Hum Genet 2001;68:219-224. doi: 10.1086 / 316945
35. Edghill EL, Stals K, Oram RA et al. Short Report: Genetics HNF1B deletions in patients with young-onset diabetes but no known renal disease. Diabetic Medicine 2013;30:114-117. doi: 10.1111/j.1464-5491.2012.03709.x
36. Viering DHHM, de Baaij JHF, Walsh SB et al. Genetic causes of hypomagnesemia, a clinical overview. Pediatr Nephrol 2017;32:1123-1135. doi: 10.1007/s00467-016-3416-3
37. Adalat Sh, Hayes WN, Bryant WA et al. HNF1B mutations are associated with a Gitelman-like tubulopathy that develops during childhood. Kidney Int Rep 2019;4:1304-1311. doi: 10.1016/j. ekir.2019.05.019
38. Wood CG, Stromberg LJ, Harmath CB et al. CT and MR Imaging for evaluation of cystic renal lesions and diseases. Radio-Graphics 2015;35(1):125-141. doi: 10.1148/rg.351130016
39. Игнатова МС, Длин ВВ, Новиков ПВ. Наследственные
болезни органов мочевой системы у детей: руководство для врачей. Оверлей, М., 2014; 348
Ignatova MS, Dlin VV, Novikov PV. Hereditary diseases of the urinary system in children: a guide for doctors. Overlej, M., 2014; 348. (In Russ.)
40. Rampoldi L, Caridi G, Santon D et al. Allelism of MCKD, FJHN and GCKD caused by impairment of uromodulin export dynamics. Human Molecular Genetics 2003;12(24):3369-3384. doi: 10.1093/hmg/ddg353
41. Смирнов AB, Хасyн M, Каюков ИГ и др. Уромодулин и выраженность тyбyпоинтерстициальных повреждений y пациентов с нефропатиями. Нефрология 2015;19(2):49-54
Smirnov AV, Khasun M, Kayukov IG et al. Uromodulin and severity of tubulointerstitial lesions in patients with nephropathies. Nephrology (Saint-Petersburg) 2015;19(2):49-54. (In Russ.)
42. Chauveau D, Faguer S, Bandin F et al. HNF1B: paradigme d'un gène du développement et émergence inattendue d'une nouvelle maladie génétique rénale. Néphrologie and Thérapeutique 2013;9(6):393-397. doi: 10.1016/j.nephro.2013.05.004
43. HNF1 B-related autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp. php?lng=EN&Expert=93111
44. Stenson PD, Mort M, Ball EV et al. The human gene mutation database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies. Hum Genet 2017;136(6):665-677. doi: 10.1007/s00439-017-1779-6
45. Madariaga L, García-Castaño A, Ariceta G et al. Variable phenotype in HNF1B mutations: extrarenal manifestations distinguish affected individuals from the population with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Clinical Kidney Journal 2018;12(3):373-379. doi: 10.1093/ckj/sfy102
46. El-Khairi R, Vallier L. The role of hepatocyte nuclear factor 1 in disease and development, Diabetes Obes Metab 2016;18(Suppl. 1):23-32. doi: 10.1111/dom.12715
47. Okorn C, Goertz A, Vester U et al. HNF1B nephropathy has a slow-progressive phenotype in childhood-with the exception of very early onset cases: results of the German multicenter HNF1B childhood registry. Pediatr Nephrol 2019;34(6):1065-1075. doi: 10.1007/s00467-018-4188-8
48. Carrillo E, Lomas A, Pinés PJ, Lamas C. Long-lasting response to oral therapy in a young male with monogenic diabetes as part of HNF1B-related disease. Endocrinology, Diabetes, Metabolism case reports 2017;1:17-52. doi: 10.1530/EDM-17-0052
49. Dotto RP, de Santana LS, Lindsey SC et al. Searching for mutations in the HNF1B gene in a Brazilian cohort with renal cysts and hyperglycemia. Arch Endocrinol Metab 2019;63(3):250-257. doi: 10.20945/2359-3997000000138
50. Ferrè S, Igarashi P. New insights into the role of HNF-1ß in kidney (patho)physiology. Pediatric Nephrology 2019;34(8):1325-1335. doi: 10.1007/s00467-018-3990-7
51. Ulinski T, Lescure S, Beaufils S et al. Renal phenotypes related to hepatocyte nuclear factor-1beta (TCF2) mutations in a pediatric cohort. J Am Soc Nephrol 2006;17(2):497-503. doi: 10.1681/asn.2005101040
52. Tjora E, Wathle G, Erchinger F et al. Exocrine pancreatic function in hepatocyte nuclear factor 1 ß-maturity-onset diabetes of the young (HNF1B-MODY) is only moderately reduced: compensatory hypersecretion from a hypoplastic pancreas. Diabetic Medicine 2013;30(8): 946-955. doi: 10.1111/dme.12190
53. Pace NP, Craus J, Felice A, Vassallo J. Case Report: identification of an HNF1B p.Arg527Gln mutation in a Maltese patient with atypical early onset diabetes and diabetic neph-ropathy. BMC Endocrine Disorders 2018;18:28. doi: 10.1186/ s12902-018-0257-z
54. Gresh L, Fischer E, Reimann A et al. A transcriptional network in polycystic kidney disease. The EMBO Journal 2004;23(7):1657-1668. doi: 10.1038/sj.emboj.7600160
55. Chan SC, Zhang Y Shao A et al. Mechanism of fibrosis in HNF1B-related autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. J Am Soc Nephrol 2018;29(10):2493-2509. doi: 10.1681/ ASN.2018040437.
56. Faguer S, Decramer S, Chassaing N et al Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int 2011;80(7):768-776. doi: 10.1038/ki.2011.225
57. DeLair D, Han G, Irving JA et al. HNF-1ß in ovarian carcinomas with serous and clear cell change. International Journal of Gynecological Pathology 2013;32(6):541-546. doi: 10.1097/ pgp.0b013e318273fd07
58. Laffargue F, Bourthoumieu S, Llanas B et al. Towards a new point of view on the phenotype of patients with a 17q12 microdeletion syndrome. Arch Dis Child 2015;100:259-264. doi: 10.1136/archdischild-2014-306810
59. Wolf MTF. Inherited and acquired disorders of magnesium homeostasis. Curr Opin Pediatr 2017;29(2):187-198. doi: 10.1097/mop.0000000000000450
60. Roehlen N, Hilger H, Stock F et al. 17q12 deletion syndrome as a rare cause for diabetes mellitus type MODY5. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(10):3601-3610. doi: 10.1210/ jc.2018-00955
61. Beckers D, Bellanne-Chantelot C, Maes M. Neonatal cholestatic jaundice as the first symptom of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene (HNF-1beta). J Pediatr 2007;150:313-314. doi: 10.1016 / j. jpeds.2006.12.006
62. Kotalova R, Dusatkova P, Cinek O et al. Hepatic pheno-types of HNF1B gene mutations: a case of neonatal cholestasis requiring portoenterostomy and literature review. World J Gastroenterol 2015;21:2550-2557. doi: 10.3748/wjg.v21.i8.2550
63. Pinon M, Carboni M, Colavito D et al. Syndromic paucity of interlobular bile ducts secondary to HNF1ß deficiency: a case report and literature review. Italian Journal of Pediatrics 2019;45(1):27-35. doi: 10.1186/s13052-019-0617-y
64. Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA et al. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal magnesium wasting. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1123-1131. doi: 10.1681/ ASN.2008060633
65. Van der Made CI, Hoorn EJ, de la Faille R et al. Hypomagnesemia as first clinical manifestation of ADTKD-HNF1B: A Case Series and Literature Review. Am J Nephrol 2015;42(1):85-90. doi: 10.1159/000439286
66. Cramer MT, Guay-Woodford LM. Cystic kidney disease: A Primer. Advances in Chronic Kidney Disease 2015;22(4):297-305. doi: 10.1053/j.ackd.2015.04.001
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах:
Андреева Эльвира Фаатовна, канд. мед. наук 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра факультетской педиатрии, ассистент. Тел.: +7(812)416-52-86; E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0002-8753-1415
Проф. Савенкова Надежда Дмитриевна, д-р мед. наук 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, заведующая кафедрой факультетской педиатрии. Тел.: +7(812)416-52-86; E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0002-9415-4785
About the authors:
Elvira F. Andreeva, MD, PhD
Affiliations: 194100, Russia, St-Petersburg, Litovskaya st., 2. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Faculty Pediatrics, assistant professor. Phone: +7(812)416-52-86; E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0002-8753-1415
Prof. Nadezhda D. Savenkova, MD, PhD, Dr Med Sci Affiliations: 194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya st. 2. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Head of the Department of Faculty Pediatrics. Phone: +7(812)416-52-86; E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0002-9415-4785
Поступила в редакцию: 14.01.2020 Принята в печать: 19.03.2020 Article received: 14.01.2020 Accepted for publication: 19.03.2020
