CC BY
187КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИСЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ
С.К. Зырянов Российский университет дружбы народов Городская клиническая больница № 24, Москва
Для цитирования:
Зырянов С.К. Клинико-фармакологический анализ применения антисептических препаратов в практической медицине. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (1): 10-24. БО! 10.46393/ 27132129_2022_1_10
Адрес для переписки:
Зырянов Сергей Кенсаринович, [email protected] Ключевые слова:
Мирамистин, антисептики, противогрибковые препараты, клиническая эффективность, безопасность, устойчивость, полирезистентные штаммы, противовирусная активность
Аннотация
В свете растущей устойчивости к противомикробным препаратам роль антисептиков стала более важной, поскольку они могут выступать в качестве «последнего рубежа» для предотвращения вспышек инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами.
Примером современного антисептического препарата является Мирамистин®. Препарат относится к группе ка-тионных поверхностно-активных веществ, а именно к четвертичным аммониевым соединениям. Он действует избирательно, оказывает воздействие на патогенные микроорганизмы, в бактерицидных концентрациях не всасывается с места нанесения и не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку и кожные покровы, не обладает местно-раздражающим, мутагенным, канцерогенным свойствами, не оказывает аллергизирующего влияния.
В исследовании A. Osmanov и соавт. (2019), выполненном учеными из Манчестерского университета (University of Manchester), проведено прямое сравнение Мирамистина с противогрибковыми препаратами. По результатам авторы заключили, что Мирамистин® проявляет одинаково высокую активность в отношении как чувствительных, так и устойчивых к другим противогрибковым препаратам изолятов патогенных микроорганизмов.
Свойства Мирамистина всесторонне изучены в ведущих лабораториях России, Украины, Швеции, Германии и Великобритании.
Благодаря широкому спектру антимикробного действия и благоприятному профилю безопасности Мирамистин® нашел широкое применение в разных областях медицины и его можно применять у пациентов любых возрастных категорий.
For correspondence:
Sergey K. Ziryanov, [email protected]
Key words:
Miramistin, antiseptics, antifungal drugs, clinical efficacy, safety, resistance, multidrug-resistant strains, antiviral activity
For citation:
Ziryanov S.K. Clinical and pharmacological analysis of the application of antiseptic drugs in practical medicine. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (1): 10-24. DOI 10.46393/ 27132129_2022_1_10
Annotation
In light of the growing resistance to antimicrobial drugs, the role of antiseptics has become more important, as they can act as a "last resort" in preventing outbreaks of infections caused by multidrug-resistant microorganisms.
An example of a modern antiseptic drug is Miramistin®. The drug belongs to the group of cationic surfactants, namely to quaternary ammonium compounds. It acts selectively, has an effect on pathogenic microorganisms, in bactericidal concentrations is not absorbed from the site of application and does not have a damaging effect on the mucous membrane and skin, does not have local irritating, mutagenic, carcinogenic properties, does not have an allergenic effect.
In a study by A. Osmanov et al. (2019), carried out by scientists from the University of Manchester, directly compared Miramistin® with antifungal drugs. According to the results, the authors concluded that Miramistin® exhibits equally high activity against isolates of pathogenic microorganisms both sensitive and resistant to other antifungal drugs.
The properties of Miramistin® have been comprehensively studied in leading laboratories in Russia, Ukraine, Sweden, Germany and Great Britain.
Due to its broad spectrum of antimicrobial action and favorable safety profile, Miramistin® has found wide application in various fields of medicine and allows the drug to be used in all age groups.
Введение
Повышенное внимание к антисептикам обусловлено появлением новых современных соединений с высокой эффективностью и хорошо переносимых антисептических веществ, сравнительно высоким уровнем резистентности к антибиотикам для местного применения среди микроорганизмов, микробицидным действием антисептиков, локально ограниченным эффектом данной группы препаратов при отсутствии системного воздействия [4].
Антисептики классифицируют по химическому составу, антимикробной, антимикотической и противовирусной активности, а также по выпускаемой форме и методам применения.
К широко известным сегодня антисептическим препаратам относится Мирамистин®, действующим веществом которого является бензилдиметил[3-(ми-ристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации с 2007 г. в форме раствора для местного применения [2].
Мирамистин® всесторонне изучен в ряде доклинических исследований как в России, так и за рубежом [5-8]. Имеются сведения о профиле его эффективности и безопасности.
В условиях нарастающей антибиотикорезистент-ности роль таких препаратов заметно возрастает. В данном обзоре представлены роль препарата Мирамистин® и его место среди антисептических средств на основании проведенных за последнее время доклинических и клинических исследований.
Антисептики. Требования к антисептикам
Антисептические средства (греч. anti - против и sepsis - гниение) - вещества неизбирательного действия, которые используют для уничтожения микроорганизмов на поверхности живых тканей (кожа, слизистые оболочки, ожоговые и раневые поверхности) [9].
Теоретически любой биоцид может быть использован на коже или слизистых оболочках человека, но при этом лишь небольшое количество препаратов имеет широкое применение. Это связано с тем, что только часть из них удовлетворяет критериям безопасности [10].
Механизм действия разных антисептиков неодинаков и может быть связан с денатурацией белка, нарушением проницаемости плазматической мембраны, ингибированием важных для микроорганизмов ферментов [10]. В настоящее время в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств применяется множество веществ, относящихся к различным химическим классам. Классификация представлена в табл. 1 [9].
Таблица 1. Классификация антисептиков [9]
Группа Представители
Галогены и галогенсодержащие соединения Йод, йодинол, моналазон динатрия, натрия гипохлорит, поливидон-йод, тозилхлорамид натрия, хлоргексидин
Окислители Водорода пероксид, калия перманганат, бензоила пероксид, карбамида пероксид
Кислоты и щелочи Борная кислота, натрия тетраборат, салициловая кислота
Спирты и альдегиды Этанол, формальдегид, гексаметилентетрамин
Соли металлов Ртути хлорид, ртути аминохлорид, серебра нитрат, цинка сульфат, цинка оксид
Фенолы и родственные соединения Фенол, резорцин, биклотимол, поликрезулен
Красители Бриллиантовый зеленый, метилтиониния хлорид, эозин, этакридин
Дегти, смолы, продукты переработки нефти и т.п. Деготь березовый, ихтаммол, винилин, цитраль
Детергенты (катионные мыла) Мирамистин®, бензододециния бромид, этоний
Другие вещества Нитрофурал, амбазон, пиклоксидин, сангвиритрин
Антисептики должны соответствовать следующим требованиям:
• иметь широкий спектр биоцидной активности, в частности против бактерий, грибов, вирусов и простейших;
• обладать быстрым и достаточно продолжительным действием, в том числе в средах с высоким содержанием продуктов тканевого распада и других биологических субстратах;
• не оказывать повреждающего, раздражающего и токсического действия на ткани;
• не абсорбироваться;
• быть экологически безопасными [9, 10].
Основной целью применения антисептиков является необратимая инактивация бактерий, вирусов и грибов (биоцидная активность). При невозможности полной элиминации микроорганизмов основная цель -существенное уменьшение их количества.
Вторичные цели антисептической терапии заключаются в стимулировании заживления ран и положительном влиянии на пролиферацию и регенерацию клеток [11].
Механизм действия Мирамистина
Мирамистин® является российской разработкой и примером современного антисептика. МНН Мирамистина - бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорид моногидрат. Препарат был разработан в Советском Союзе в начале 1980-х гг. в рамках программ космической биотехнологии (рис. 1).
Рис. 1. Молекула бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат [6]
Мирамистин® является катионным поверхностно-активным веществом, проявляющим антибактериальную, противовирусную и противогрибковую активность.
Антимикробный механизм действия Мирамистина основан на связи отрицательно заряженных фосфоли-пидов в микробных мембранах с № Мирамистина [12]. Гидрофобный хвост молекулы приводит к фрагментации и разрушению наружных мембран микроорганизмов за счет взаимодействия с их липидными комплексами. При этом неполярная часть молекулы, погружаясь в гидрофобный участок мембраны, разрушает надмембранный слой, разрыхляет мембрану, повышает ее проницаемость для крупномолекулярных веществ и изменяет энзимати-ческую активность клетки, угнетая ферментативные системы, то есть ее жизнедеятельность [13-15], а № остается снаружи и нарушает нормальное распределение заряда на внешней поверхности мембраны [16].
Таким образом, взаимодействие с клеточной мембраной бактерий и грибов приводит к маскированию клеточных рецепторов, разрушению мембраны и утечке клеточного содержимого [17]. При более высоких концентрациях Мирамистин® может растворять клеточные мембраны с последующим образованием мицеллярных агрегатов [17-20]. Также имеются сведения, что препарат связывается с ДНК бактерий [6, 21] (рис. 2).
мембранный белок
Трансмембранный белок
Рис. 2. Механизм действия Мирамистина [6]: I - Мирамистин® и нормальная мембрана, A - молекула Мирамистина и распределение заряда (молекула Мирамистина изображена без сохранения масштаба), B - структура нормальной клеточной мембраны; II - взаимодействие Мирамистина с клеточной мембраной (молекула Мирамистина представлена с сохранением масштаба); 1 - утечка через мембрану, 2 - изменение клеточных рецепторов, 3 - изменение нормального распределения заряда
В последнее время появляются документально подтвержденные свидетельства устойчивости к антисептикам, в частности, для тампулина, хлоргексидина, триклозана и бензалкония хлорида [22].
Мирамистин® может быть эффективным в предупреждении возникающей устойчивости к антисептикам, так как механизм действия этого препарата отличается от большинства представителей этой группы [18, 23-26].
Иммуномодулирующие и другие свойства Мирамистина
На сегодняшний день изучены также иммуномодулирующие и иммуноадъювантные свойства Мирамистина [8]. Так, в одном из исследований наблюдалось повышение фагоцитоза при включении Мирамистина в лечение хронического уретропростатита [8]. В другой работе при использовании препарата Мирамистин® для лечения гнойных ран препарат усиливал активность нейтрофиллактатдегидрогеназы и снижал активность альфа-глицеролфосфатдегидрогеназы и глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы. В нескольких других клинических исследованиях также были продемонстрированы имму-номодулирующие свойства Мирамистина, например, для лечения уретропростатита, инфекций ротоглотки и верхних дыхательных путей [27]. Эти исследования показали, что Мирамистин® стимулирует дозозависимое увеличение фагоцитоза уретральных нейтрофилгранулоцитов, наблюдаемого при концентрации 0,001% [28]. Ирригация Мирамистином лакун небных миндалин при хроническом тонзиллите поддерживает оптимальное соотношение жизнеспособных и апоптотических лимфоцитов [29]. Орошение Мирамистином также может нормализовать уровень иммуноглобулинов в мышцах неба, повышая уровень IgM и IgG, но снижая уровень IgA [6, 29].
Мирамистин® обладает выраженной гиперосмо-лярной активностью, вследствие чего купирует раневое и перифокальное воспаление, абсорбирует гнойный экссудат, способствуя формированию сухого струпа. Препарат не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию.
Противогрибковая активность in vitro
Множество грибов условно-патогенны или патогенны только для людей с ослабленным иммунитетом (ВИЧ-инфекция, азотемия, сахарный диабет, лимфома, лейкемия, другие гематоонкологические заболевания, ожоги, а также терапия кортикостероидами, иммуносу-прессорами или антиметаболитами).
К типичным условно-патогенным системным грибковым инфекциям (микозам) относят:
• кандидоз;
• аспергиллез;
• мукормикоз (зигомикоз);
• фузариоз.
Candida auris - это дрожжеподобный грибок, один из немногих видов рода Candida, вызывающий у людей кандидоз, включая инвазивный кандидоз (фун-гемию). По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, летальность при сепсисе, вызванном C. auris, достигает 60% [30].
Candida auris привлек широкое внимание из-за своей множественной лекарственной устойчивости [31]. In vitro более 90% изолятов C. auris устойчивы к флуко-назолу и 3-73% - к вориконазолу [31-33]. Сообщается, что от 13 до 35% изолятов устойчивы также к амфотери-цину B [32, 34]. Поэтому антисептики могут играть важную роль в профилактике данных инфекций и борьбе с их вспышками [35-38].
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что Мирамистин® оказывает выраженное антимикотическое действие. Масштабное исследование противогрибковой активности Мирамистина in vitro выполнено В.А. Молочковым и соавт. (2003). В исследовании использовали 101 клинический изолят 31 вида грибов (Aspergillus, Penicillium, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Stachybotrys, Ulocladium, Botrytis, Candida, Rhodotorula, Cryptococcus, Trichosporon, Tallehosporon, Malassezia). Наиболее чувствительными к Мирамистину оказались грибы рода Rhodotorula spp., Cryptococcus spp., Trichosporon spp., Candida spp., Trichophyton spp. и др. (табл. 2) [39].
Таблица 2. Чувствительность исследуемых грибов к Мирамистину [39]
Вид МПК, мг/л
Candida spp. 15-100
Trichophyton spp. 100-500
Trichophyton mentagrophytes 30
Malassezia spp. 1000-5000
Malassezia sympodialis 100-500
Rhodotorula spp. 1-60
Cryptococcus spp. 1-60
Trichosporon spp. 1-60
В схожем по дизайну исследовании А.М. Дунаевский и И.М. Кириченко (2013) показали, что Мирамистин® оказывает ингибирующее влияние на грибы родов Trychophy-ton spp., Aspergillus spp., Penicillium spp., Candida spp., Rhoduto-rula spp., Torulopsis spp. в концентрации 1-100 мг/л [40].
В.Г. Арзуманян и соавт. (2002) провели эксперимент in vitro, в котором Мирамистин® использовался против базидиомицетовых дрожжей (Rhodotorula spp., Cryptococcus spp., Trichosporon spp.). Для сравнения использовали 10 противогрибковых препаратов из разных групп. Жизнеспособность культур проверяли через 10 дней инкубации с азольными соединениями, и Мира-мистин® показал наибольшую активность в отношении этих микроорганизмов [41].
В исследовании Ю.Л. Криворутченко и соавт. использовали 22 клинических изолята Candida spp., которые культивировали в 0,01% (100 мг/л) водном растворе Мирамистина в течение 15, 45 и 60 минут с последующим бактериологическим исследованием. Показано, что Мирамистин® обладал фунгицидным действием против большинства изолятов Candida, причем некоторые изо-ляты погибали всего через 15 минут инкубации [42].
Полученные в вышеуказанных исследованиях результаты подтверждают высокую антимикотическую активность Мирамистина в отношении наиболее распространенных и клинически значимых возбудителей грибковой природы.
В исследовании А. Osmanov и соавт. (2019), выполненном учеными из Манчестерского университета (University of Manchester, Великобритания), впервые проведено прямое сравнение Мирамистина с другими противогрибковыми препаратами. Кроме того, в данной работе использовали воспроизводимую и распространенную научную методологию. В рамках эксперимента авторы использовали методику тестирования чувствительности к противогрибковым препаратам CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute - Институт клинических и лабораторных стандартов США). Диапазон минимальной подавляющей концентрации (МПК) против грибов родов Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Penicillium spp., Mucorales spp., Neoscytalidium spp., Scedosporium spp., Alternaria alternata, Trichophyton spp. составлял 1,56-25 мг/л (средняя геометрическая - 3,13 мг/л) (табл. 3) [3].
Авторы заключили, что Мирамистин® проявляет сопоставимую высокую антимикотическую активность в отношении как чувствительных, так и устойчивых к другим противогрибковым препаратам штаммов грибов.
В частности, Мирамистин® был одинаково эффективен в отношении устойчивых к азолам Candida, A. fu-migatus, A. non-fumigatus, включая устойчивые к амфоте-рицину B, A. terreus и редких и необычных видов грибов, которые по своей природе устойчивы к азолам и полие-нам (Neoscytalidium dimidiatum, Neoscytalidium dimidiatum var. hyalinum, Lomentospora prolificans, Scedosporium apio-spermum и Alternaria alternate) [3].
Таблица 3. МПК для грибковых изолятов (мг/л) [3]
Штаммы Мирамистин® Флуконазол Итраконазо;
Диапазон Средняя геометрическая Диапазон Средняя геометрическая Диапазон Средняя геометрическая
Дрожжеподобные грибы рода Candida 1,6-3,1 3,1 0,06- >16 >16 0,03- >0,5 0,25
Cryptococcus neoformans, два штамма 2,6-6,3 2,3 4-8 6 0,1-0,25 0,1
Плесневые грибы 6,3-25 10 0,3- >16 >16 0,1- >16 10,5
Редкие/необычные штаммы, включая штаммы с природной резистентностью к азолам и полиенам 6,3-25 6,3 >16 >16 0,5- >16 1
Методология данного исследования полностью соответствовала высоким требованиям CLSI [3].
Противогрибковая активность in vivo
В уже упомянутой работе А. Osmanov и соавт. (2019) эффективность Мирамистина оценивали в эксперименте in vivo на личинках Gallería mellonella, которым инокулировали C. albicans (104 КОЕ) или A. fumigatus (106 КОЕ), после чего через 1, 6 и 24 часа места инокуляции обрабатывали Мирамистином в дозе 16, 160 или 1000 мг/кг (по 10 особей на дозу). Кроме того, для сравнения эффективности часть насекомых, инокулированных C. albicans, обрабатывали флуконазолом (10 мг/кг), а ино-кулированных A. fumigatus - позаконазолом (10 мг/кг). Также были группа без лечения и контрольная группа. Кривые Каплана-Мейера использовались для сравнения показателей выживаемости в группах [3, 43].
По результатам эксперимента, Мирамистин® существенно снижал летальность личинок от смерти в результате заражения C. albicans при трехкратном введении в дозах 16 и 160 мг/кг. В концентрации 1000 мг/кг Мирамистин® не оказывал защитного действия, возможно,
100
s г*
80
60
40
20
Растворитель 16 мг/кг Мирамистина 160 мг/кг Мирамистина 1000 мг/кг Мирамистина 10 мг/кг флуконазола 1000 мг/кг Мирамистина (неинфицированный)
0 1 2 3 4 5 Дни после инфицирования
Рис. 3. Кривые выживаемости Каплана-Мейера Gallería mellonella в эксперименте по оценке эффективности противогрибковых препаратов в отношении C. albicans [3]
100
s г*
80
60
40
20
Растворитель 16 мг/кг Мирамистина 160 мг/кг Мирамистина 1000 мг/кг Мирамистина 10 мг/кг позаконазола 1000 мг/кг Мирамистина (неинфицированный)
0 1 2 3 4 5 Дни после инфицирования
Рис. 4. Кривые выживаемости Каплана-Мейера Gallería mellonella в эксперименте по оценке эффективности противогрибковых препаратов в отношении A. fumígatus [3]
из-за кумулятивной токсичности (рис. 3). В отношении A. fumigatus при трехкратном введении в дозе 16 мг/кг Мирамистин® снижал летальность, но был менее эффективен при более высоких дозах (рис. 4) [3].
Авторы заключили, что Мирамистин® обладает большим потенциалом в лечении грибковых инфекций кожи и ран, в частности смешанных патогенных инфекций [3].
Антибактериальная активность Мирамистина
Обычно бактерии и грибы уничтожают с помощью антибиотиков и антисептиков. В целом применение антибиотиков для местной терапии ран не рекомендуется из-за минимальной эффективности (не достигаются бактерицидные концентрации in situ), риска формирования устойчивых штаммов и сенсибилизации [11].
В случае раневой инфекции обычно рекомендуется системное применение антибиотиков (за исключением таких ран, как неосложненные царапины и проколы). Наряду с системными антибиотиками препаратами выбора являются также местные антисептики [11].
При распространении патогенных микроорганизмов требуется только применение местных антисептиков для того, чтобы остановить их размножение в ране. Это имеет особое значение при лечении инфекций, вызванных штаммами с множественной лекарственной устойчивостью, такими как устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивый к ванкомици-ну энтерококк (VRE) и микроорганизмы, продуцирующие бета-лактамазы с расширенным спектром действия (БЛРС) [11].
Анализ результатов проведенных исследований показывает, что Мирамистин® обладает широким спектром антибактериального действия. В исследовании Т.В. Васильевой и соавт. (1993) 236 бактериальных штаммов инкубировали с раствором Мирамистина (100 мг/л) в течение 18 часов. После воздействия только 9,3% изолятов оставались жизнеспособными. Стафилококки были наиболее устойчивыми микроорганизмами [7]. Е.Е. Бит-кова и соавт. (1995) изучали активность Мирамистина в отношении S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris и Klebsiella pneumoniae. По результатам исследования, все микроорганизмы были ингибированы в концентрации 25 мг/л (МИК) [44].
В работе А.В. Фроловой и соавт. (2008) Мира-мистин® проявлял превосходящие антибактериальные свойства по сравнению с хлоргексидином биглюконатом, диоксидином, гидрохлоридом калия, фурагином, борной
0
0
кислотой, фурацилином и йодопироном. Эти антисептики были протестированы против микроорганизмов, вызывающих инфекцию в хирургической практике. По результатам исследования, Мирамистин® и диоксидин были наиболее сильнодействующими антисептиками и единственными проявляющими высокую ингибирующую активность в отношении коагулазонегативных Staphylococcus, Proteus spp. и P. aeruginosa [45]. В исследовании Ю.С. Кривошеина и соавт. (2003) Мирамистин® также подавлял Escherichia coli, однако не устранял патогенные плазмиды из микроорганизмов [46].
Проведено несколько исследований антибактериальной активности Мирамистина в отношении возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, по результатам которых показано, что in vitro Мирамистин® обладает бактерицидным действием против Treponema pallidum, Trichomonas vaginalis и Neisseria gonorrhoeae [25].
С. Fromm-Dornieden и соавт. (2015) сравнивали антимикробную активность Мирамистина и цетилпи-ридиния хлорида в качестве компонентов для перевязки ран и исследовали их активность в отношении S. aureus, P. aeruginosa и E. coli. Мирамистин® был активен против S. aureus в концентрации 30 мг/л, против E. coli при 125 мг/л и против P. aeruginosa при 500 мг/л, в то время как цетилпиридиния хлорид был активен против S. aureus в концентрации 30 мг/л, против E. coli при 250 мг/л и против P. aeruginosa при 5000 мг/л [5].
Таким образом, Мирамистин® является одним из немногих антисептических препаратов, который обладает высокой антибактериальной активностью в отношении большого количества патогенных микроорганизмов, в том числе возбудителей внутрибольничной инфекции, возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, за счет чего предотвращает распространение антибиоти-корезистентности среди них.
Взаимодействие Мирамистина с другими антибактериальными средствами
Мирамистин® может потенцировать эффект антибиотиков, увеличивая проницаемость для них микробной клеточной стенки [47]. Данные, полученные в экспериментах in vitro, свидетельствуют, что он усиливает действие ß-лактамных антибиотиков до 6 раз, а других противомикробных препаратов - от 3,1 (левомицетин) до 64 раз (полимиксин) [6, 40, 47, 48].
Мирамистин® является перспективным препаратом благодаря его противогрибковой активности в сочетании с широкой антимикробной активностью [7, 49-51].
Биопленки, состоящие из грибов и бактерий, наблюдаются у пациентов с хроническими ранами и связаны с неблагоприятными исходами [49]. Кроме того, смешанные поверхностные инфекции являются причиной длительного пребывания в стационаре и неуместной эмпирической терапии, которая служит основным фактором риска развития резистентности [52]. Мирамистин® может быть полезен для лечения таких ран благодаря активности против биопленок, как было показано в иссле-
довании Ю.С. Винника и соавт. (2014) [53]. Применение Мирамистина может снизить использование системных противогрибковых средств и антибиотиков при поверхностных грибковых и смешанных инфекциях [1].
Мирамистин® также может быть полезен для лечения пациентов с поверхностными грибковыми инфекциями, которые устойчивы к стандартным противогрибковым агентам, или для лечения недерматофитных плесеней, которые плохо реагируют на стандартные варианты лечения.
Противовирусная активность Мирамистина
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что Мирамистин® активен в отношении вируса гриппа A, вируса папилломы человека 1 и 2, коронави-русов, аденовирусов и вируса иммунодефицита человека (табл. 4) [40, 51]. Существуют некоторые данные о возможном влиянии Мирамистина на SARS-CoV-2, относящегося к текущей пандемии [6, 54].
Таблица 4. Противовирусная активность Мирамистина [40, 51, 54, 55]
Антивирусная активность Механизм Применение
ВИЧ, вирус гриппа А, Иммуностимулирующий, Антисептик
вирус герпеса, коронавирус нацелен на
8ДР8-СоУ-2, вирус капсид, обладает
папилломы человека 1 и 2, лизосомотропностью
аденовирус
Мирамистин® обладает выраженной противовирусной активностью в отношении ацикловир-резистент-ных штаммов вируса простого герпеса, проявляет прямое вирулицидное действие и обладает способностью тормозить репликацию вирусов в инфицированных культурах клеток. Мирамистин® проявляет активность на ранних этапах инфекционного процесса. В основе его действия лежит предотвращение адсорбции и пенетрации вируса в клетки хозяина.
Исследования по изучению активности препарата против возбудителя ВИЧ-инфекции, проведенные в ведущих лабораториях России, Украины, Швеции и Германии, позволили in vitro доказать, что Мирамистин® обладает активностью против внеклеточной формы ВИЧ, что может быть использовано для целей профилактики.
Безопасность Мирамистина in vitro и in vivo
Мутагенную активность Мирамистина изучали в тесте Эймса. Результаты показали, что Мирами-стин® не обладает прямыми мутагенными свойствами. С. Fromm-Dornieden и соавт. (2015) исследовали цитоток-сичность Мирамистина с использованием мышиных фи-бробластов и клеточных линий кератиноцитов человека. Мирамистин® продемонстрировал цитотоксическое воздействие при концентрациях выше 8 х 10-4, в то время как цетилпиридиния хлорид был токсичен при концентрациях выше 3 х 10-3 [5].
А. Osmanov и соавт. (2019) исследовали безопасность Мирамистина с использованием клеточных линий млекопитающих Маккой, и Мирамистин® не был токсич-
ным при концентрации 1000 мг/л, в то время как хлоргек-сидин был токсичным в концентрации 7,81 мг/л [3].
Е.В. Свистовым (2003) проведены доклинические исследования токсичности Мирамистина. Полулетальная доза (LD50) у крыс при пероральном введении составляла 1200 мг/кг, у мышей - 1000 мг/кг, у рыб - 100 г/л (2 часа воздействия); при подкожном введении LD50 у крыс составляла 670 мг/кг, у мышей - 628 мг/кг. В данном исследовании Мирамистин® не показал какой-либо острой системной токсичности у Galleria в дозе 2000 мг/кг [49].
Токсичность при многократном применении изучали, обрабатывая раствором 0,1, 1,0 или 10 г/л кожу кроликов и морских свинок 5-7 раз в неделю в течение 26 недель. Никаких кожных реакций или изменений общего количества лейкоцитов или массы тела не наблюдалось при любой концентрации. Токсичность Мирамисти-на в отношении слизистой оболочки определяли путем нанесения 0,1, 1 или 10 г/л на глаза кроликов и морских свинок один раз в день в течение 40 дней. Мирамистин® вызывал раздражение только в концентрации 10 г/л, но не в более низких концентрациях. Мирамистин® также в концентрации 0,1 г/л закапывали в мочеиспускательный канал собаки в течение 10 дней. Наблюдали изменения мочеиспускания. Гистологических изменений слизистой оболочки мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, в щитовидной железе, гипофизе, надпочечниках, почках, печени, легких и сердце не зарегистрировано.
Клинический опыт применения Мирамистина
Благодаря универсальному действию препарат Мирамистин® нашел широкое применение в различных областях медицины, таких как оториноларингология, хирургия и комбустиология, урология, стоматология, гинекология и др. В настоящее время в отечественной и мировой литературе представлен большой пул научных работ, посвященных применению данного антисептика в лечении разных заболеваний и состояний.
Опыт применения Мирамистина в рамках клинических исследований по эффективности и безопасности включает его использование для лечения активных кожных и раневых инфекций, применение при лечении ожогов [39, 56, 57]. Глазные капли с 0,01% раствором Мирамистина (Окомистин) использовали в качестве эмпирического лечения инфекций глаз легкой степени тяжести, а также в качестве дополнительной схемы послеоперационной антимикробной профилактики [58, 59]. Орошение раствором Мирамистина применяли для лечения кандидозного вульвовагинита и других заболеваний, сопровождающихся выделениями из влагалища [60-62]. Имеется опыт посткоитальной профилактики инфекций, передаваемых половым путем, у мужчин и женщин [48, 63]. Мирамистин® использовали в качестве дополнительного лечения урогенитальной инфекции путем введения в уретру [64, 65]. В стоматологии клинический опыт включает лечение гингивита и использование в качестве компонента пломбирования корневых каналов [66-69]. Имеется клинический опыт орошения раствором Мира-
мистина для лечения назофарингита и тонзиллита [70, 71]. У детей Мирамистин® применяли для орошения слизистой оболочки при рините и тонзиллите [72-74]. Распыленный раствор Мирамистина (0,01%) использовался в качестве дополнительной терапии при бронхите [75, 76].
Ниже приведен ряд отдельных клинических исследований Мирамистина при разных заболеваниях, первую группу которых составляют состояния, встречающиеся в хирургической практике, в частности гнойные процессы, раны и ожоги [77].
Так, И.В. Черкесов (2005) провел исследование с участием 50 пациентов с флегмонами челюстно-лицевой области, которым обрабатывали раны Мирамистином по стандартной методике. Для оценки эффекта препарата использовали лазерную флюоресцентную диагностику. По результатам исследования, у пациентов существенно быстрее (по сравнению с пациентами из группы архивного контроля) исчезал отек в области воспаления, снижалась продолжительность периода гноетечения, значительно сокращались сроки рассасывания инфильтрата и появления грануляции (от 4,7 до 7,2 дня) [78].
С.Н. Крутиков и соавт. (2004) показали, что интра-перитонеальное введение 0,01% раствора Мирамистина приводит к санации брюшной полости и снижению выраженности клинических проявлений грибково-бакте-риального перитонита [79]. В.Н. Куница и соавт. (2016) продемонстрировали, что использование Мирамистина в комплексной терапии пациентов с послеоперационными колонопатиями приводило к значительному улучшению общего состояния, уменьшению явлений асте-низации и снижению выраженности диспепсических расстройств. У большинства пациентов отмечали нормализацию функции кишечника [80].
В исследовании Б.С. Суковатых и соавт. (2020) приняли участие 60 пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей. Участников разделили на две группы по 30 человек в каждой, пациентам проводилась частичная хирургическая обработка гнойного очага. В первой группе местное лечение проводили диоксо-метилтетрагидропиримидиновой мазью с антибиотиком хлорамфениколом, а во второй - комбинацией Мирами-стина и метронидазола. По результатам исследования, воспалительный процесс у пациентов первой группы продолжался 10 суток, а у участников второй группы -5-6 суток. Перед выпиской у пациентов второй группы площадь ран была на 16,1%, а объем ран на 14% меньше, чем в первой группе. Исчезновение отека окружающих рану тканей наступило за 1,5 дня, а экссудация из раны прекратилась на два дня быстрее у пациентов второй группы [81].
Таким образом, применение препарата Мирами-стин® способствовало более быстрой санации и заживлению ран, ожогов и восстановлению после гнойных процессов.
Наряду с исследованиями препарата в хирургии на сегодняшний день существует достаточное количество работ, посвященных эффективности и безопасности при-
менения препарата Мирамистин® в оториноларингологи-ческой практике как у взрослых, так и у детей.
Так, В.М. Петренко и соавт. (2009) в своей работе проводили морфологическую оценку миндалин пациентов после тонзиллэктомии в условиях предварительной обработки Мирамистином. В герминативных центрах лимфоидных узелков наблюдалось уменьшение числа дегенерирующих клеток в 2,5 раза с одновременным увеличением числа макрофагов в 2,4 раза, митотически делящихся клеток - в 1,75 раза и лимфоцитов - в 1,3 раза. Авторы заключили, что Мирамистин® обладал иммуно-модулирующим действием в небных миндалинах [82].
Целью исследования А.И. Крюкова и соавт. (2019) была оценка эффективности препарата Мирамистин® в форме 0,01% раствора при проведении пункции верхнечелюстных пазух у детей (n = 85) с острым гнойным гайморитом. Помимо стандартной терапии пациентам выполнялась лечебно-диагностическая пункция пораженных гайморовых пазух с забором отделяемого и эвакуацией гнойного секрета методом промывания пазух 0,01% раствором Мирамистина. При проведении лечения побочных эффектов и осложнений проводимой терапии не зафиксировали. Выздоровление пациентов было установлено во всех случаях [83]. Также проведено еще одно схожее исследование с участием 198 пациентов с острым синуситом/обострением хронического синусита, в котором было две группы. 98 пациентов (37 мужчин, 61 женщина) получали препарат на основе бензилдиме-тил-миристоиламино-пропиламмония и 100 пациентов (40 мужчин, 60 женщин) - препарат сравнения. Пациенты вводили препарат по 2-3 капли в каждую половину носа 4-6 раз в сутки. Продолжительность курса лечения составила 14 дней. Лечение считалось эффективным при условии исчезновения или значительного уменьшения симптомов заболевания на 15-й день, что наблюдали у 99% пациентов, получавших Мирамистин® [84].
В рамках еще одного открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах проводилось изучение эффективности и безопасности Мирамистина при местном применении у пациентов с диффузным наружным отитом на фоне базисной терапии. В исследование включили 135 пациентов: 68 пациентов (27 мужчин, 41 женщина) получали Мирамистин® и 67 пациентов (21 мужчина, 46 женщин) - препарат сравнения. Мирамистин® вводили в наружный слуховой проход по 5 капель 4 раза в сутки, препарат сравнения -по 2 капли 4 раза в сутки. Курс лечения продолжался 10 дней. Проведенная терапия оказалась эффективной (исчезновение или значительное уменьшение симптомов и признаков заболевания на 11-й день) у 67 пациентов (98,5%), получавших Мирамистин® [84].
О.И. Кустов (2015) представил опыт использования препарата Мирамистин® в комплексной терапии пациентов с острым и обострением хронического ларингита. В исследовании принял участие 31 пациент (12 мужчин и 19 женщин в возрасте от 18 до 63 лет). Использование препарата Мирамистин® в комплексной
схеме лечения пациентов с острым и обострением хронического ларингита, вызванными как вирусной, так и бактериальной инфекцией, приводило к сокращению сроков лечения в случае острого ларингита и к ускорению достижения ремиссии в случае обострения хронического ларингита [71].
В исследовании А.Н. Пащинина и соавт. (2012) оценивали эффективность и безопасность препарата Мирамистин® в терапии хронического неспецифического компенсированного тонзиллита. 90 пациентов в возрасте от 18 до 40 лет были распределены в две группы - в первой для промывания лакун небных миндалин использовали 0,01% раствор Мирамистина (n = 45), а во второй -раствор фурацилина 1:5000 (n = 45). Авторы заключили, что при лечении хронического тонзиллита применение Мирамистина позволяет достичь субъективного и объективного улучшения состояния пациентов в среднем на 3-4 дня раньше, чем при применении фурацилина [85].
Эффективность препарата также изучалась при урогенитальных инфекциях. Например, было показано, что комплексное лечение пациентов с хроническим уретропростатитом с применением Мирамистина приводило к нормализации показателей функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов (НГ). Показатели поглотительной способности НГ (фагоцитарный показатель - 70,4 ± 3,8%, фагоцитарное число - 5,1 ± 0,29, р < 0,001) к концу лечения почти соответствовали аналогичным показателям контрольной группы (фагоцитарный показатель - 73,6 ± 3,9%, фагоцитарное число -5,2 ± 0,31, р < 0,001). При лечении без использования Мирамистина тенденция к нормализации функции НГ была значительно снижена. С учетом клинико-иммуно-логических критериев положительный эффект при использовании препарата Мирамистин® наряду с базисным лечением отмечали у 90% пациентов с хроническим уре-тропростатитом, в то время как положительный эффект применения только базисной терапии без использования препарата Мирамистин® наблюдали у 60% участников. Таким образом, использование Мирамистина давало явные преимущества в лечении уретропростатита [86].
Ш.К. Ахмедов и соавт. (2012) изучали применение Мирамистина при урогенитальном хламидиозе в исследовании с участием 18 пациентов (7 мужчин, 11 женщин, возраст - 20-40 лет). Участникам на фоне стандартного лечения (n = 10) проводили промывание уретры 0,01% раствором Мирамистина один раз в день в течение 7 дней (n = 8). В группе лечения на 7-й день отметили прекращение выделений у большинства пациентов, исчезновение неприятных ощущений (зуд, жжение) при мочеиспускании на 5-й день, а также укорочение сроков выздоровления на 7-8 дней, что подтверждалось трехкратными отрицательными данными лабораторных анализов. Авторы сделали вывод, что использование Мирамистина позволило существенно повысить эффективность лечения [87].
В.О. Андреева (2017) представила результаты исследования возможности повышения эффективности
и безопасности лечения вульвовагинального кандидоза у подростков путем применения Мирамистина. В эксперименте приняли участие 72 пациентки в возрасте 16-19 лет, которые получали местную терапию Мирами-стином или полиеновыми препаратами. Положительный эффект, согласно клинико-иммунологическим и лабораторным критериям, при использовании Мирамистина был достигнут у 95% пациенток с хроническим вульвова-гинитом, что подтвердило выраженную терапевтическую активность препарата [61]. Ранее (2016) В.О. Андреева и соавт. получили схожие результаты на меньшей выборке с участием часто болеющих девочек с неспецифическим вульвовагинитом [60].
Результаты этих исследований свидетельствуют о возможности широкого применения препарата при воспалительных заболеваниях мочеполовой системы.
Показана эффективность Мирамистина в стоматологической практике. Г.К. Калантаров (2012) изучал особенности течения катарального гингивита на фоне лечения Мирамистином в эксперименте с участием 22 пациентов (12 мужчин и 10 женщин, возраст - 18-37 лет). Участникам в течение 14 дней проводили местную терапию слизистой полости рта Мирамистином и оценивали клиническое течение заболевания по папиллярно-маргинально-альвеолярному индексу (РМА), индексу кровоточивости SBI по Мюллеману и Зону и индексу гигиены OHI-S Грин, Вер-миллиона. По результатам терапии при осмотре на 14-е сутки зафиксировали полное отсутствие признаков воспаления, индекс OHI-S составил 0,7-1,1, индекс РМА - 0%, индекс SBI - 0,2 (не выходил за рамки нормы). Автор заключил, что применение Мирамистина в комплексном лечении хронического генерализованного катарального гингивита положительно повлияло на динамику клинической картины заболевания. За период проводимого лечения не выявили признаков местно-раздражающего и аллерги-зирующего действия на слизистую оболочку полости рта, у пациентов не отмечали расстройств вкусовых ощущений, изменения цвета эмали, а также дискомфорта от проводимого лечения [67]. Этим же автором в рамках исследования со схожим дизайном была продемонстрирована эффективность Мирамистина при инфекционном афтозном стоматите [66]. Позднее (2013) А.М. Аванесов и Г.К. Калантаров получили аналогичные результаты на более крупной выборке (42 пациента с хроническим катаральным генерализованным гингивитом) [88]. М.А. Сатановский и соавт. (2019) получили эквивалентные результаты при изучении эффективности применения Мирамистина в комплексном лечении эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ротовой полости [89].
Имеется информация о применении препарата Мирамистин® для лечения ряда других инфекционных заболеваний.
В работе И.В. Сергеевой (2015) оценивалась эффективность Мирамистина при комплексном лечении ветряной оспы с участием 76 пациентов в возрасте от 18 до 35 лет, находящихся на стационарном лечении. На фоне этиотропной терапии участники получали аппликации
Мирамистина на элементы сыпи 6 раз в день (n = 22), смазывание элементов раствором бриллиантового зеленого (n = 37) или раствором бриллиантового зеленого в чередовании через сутки с аппликациями Мирамистина на элементы сыпи - 6 аппликаций в день. По результатам исследования, у пациентов, получавших Мирамистин®, отметили укорочение периода подсыпаний, отсутствие кожного зуда, корочки отпадали уже на 4-5-й день, пусту-лизация сопровождалась менее значительным повышением температуры и лихорадочный период был статистически значимо короче (p < 0,05) для всех сравнений [90]. Позднее (2018) этим же автором показана эффективность Мирамистина при местном лечении в составе комбинированной терапии рожистого воспаления в эксперименте с участием 72 пациентов (56-82 лет) [91].
Мирамистин® обладает доказанным иммуномо-дулирующим действием. Так, А.Ф. Возиянов и соавт. (1990) при включении Мирамистина в схему лечения хронического уретропростатита наблюдали повышенный фагоцитоз [8]. При использовании Мирамистина для лечения гнойных ран отмечали повышенную активность лактатдегидрогеназы нейтрофилов и снижение активности альфа-глицеринфосфатдегидрогеназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [27]. Опубликовано несколько клинических исследований, демонстрирующих иммуномодулирующие свойства Мирамистина, например, при лечении уретропростатита, инфекций ротоглотки и верхних дыхательных путей. Эти исследования показали, что Мирамистин® вызывает дозозависимое повышение активности фагоцитоза нейтрофильных гра-нулоцитов уретры, причем максимальный стимулирующий эффект наблюдали при концентрации 0,001% [28]. Орошение Мирамистином лакун небных миндалин при хроническом тонзиллите поддерживало оптимальное соотношение жизнеспособных лимфоцитов к апоптозным. Орошение Мирамистином также приводило к норме уровень иммуноглобулинов в небных миндалинах за счет повышения уровней IgM и IgG и снижения уровня IgA [29].
В работе А.М. Аванесова и соавт. (2013) проведена оценка влияния на местный иммунитет антисептических препаратов Мирамистин® и хлоргексидин при лечении пациентов с хроническим генерализованным пародон-титом легкой степени тяжести. Группу исследования составили 42 человека в возрасте от 18 до 37 лет с хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени тяжести без сопутствующей патологии. Все пациенты были распределены на две подгруппы. В первой подгруппе в курс лечения пациентов входил антисептический препарат Мирамистин® 0,01%. Во второй подгруппе в качестве антисептического препарата применяли хлоргек-сидина биглюконат 0,05%. В группе Мирамистина отметили увеличение содержания защитного секреторного иммуноглобулина, снижение высоких уровней IgA и IgG, а также увеличение количества зрелых нейтрофилов с их высокой функциональной активностью [92].
В ряде исследований также было показано, что применение данного препарата ассоциировано с нор-
мализацией уровней иммуноглобулинов А, О, М, Е, лизоцима, пропердина, гликогена, щелочной и кислой фосфатаз, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа макрофагов крови и промывной жидкости верхнечелюстных пазух, уровня СБ-лимфоцитов крови [93].
Таблица 5. Сравнение наиболее часто используемых антисептиков [6]
Сравнительная характеристика Мирамистина и других антисептиков
Современные антисептические препараты относятся к ряду различных химических классов. Сравнительная характеристика наиболее широко используемых антисептиков представлена в табл. 5.
Антисептик Класс Механизм действия Антимикробный спектр Клиническое использование Комментарии
Мирамистин® Четвертичное аммониевое соединение Проникновение в бактериальную мембрану с изменением распределения заряда и последующим нарушением мембраны. Растворение мембраны в более высоких концентрациях и прямое связывание с микробной ДНК Широкая активность против бактерий, вирусов и грибков Лечение ран и ожогов. Ринит, синусит и тонзиллит. Отит наружный. Конъюнктивит. Вагинит. Посткоитальная профилактика заболеваний, передаваемых половым путем Резистентность встречается редко. Активность против устойчивых штаммов грибов
Хлоргексидин Двухвалентный катионовый бигуанид Целевые микробные мембраны и клеточная стенка. Приводит к потере ионов калия и подавлению клеточного дыхания при более низких концентрациях. Изменяет мембранную целостность в более высоких концентрациях Наиболее активен в отношении грамположительных, а также грамотрицательных микроорганизмов, грибков и некоторых вирусов с оболочкой Обеззараживание и дезинфекция кожи и слизистых оболочек Широко используется для предотвращения инфекций. Смешанные данные об устойчивости
Триклозан Бисфенол Связывает белковый комплекс РвЫ или !пЬД, что приводит к ингибированию синтеза жирных кислот Широкая активность против бактерий, а также против некоторых вирусов и грибков Дезинфицирующее или консервирующее средство в потребительских товарах. Пропитка медицинских изделий Распространена резистентность. Имеются опасения, связанные с риском развития остеопороза у женщин при применении триклозана. FDA запретило использование триклозана в качестве ингредиента в составе антибактериального мыла. Загрязнение окружающей среды триклозаном вызывает серьезную озабоченность
Бензалкония хлорид Четвертичное аммониевое соединение Изменение мембраны и изменения распределения заряда, которые приводят к денатурации мембранных белков и цитоплазматической утечке Грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы, вирусы с оболочкой и спорицидная активность Дезинфекция кожи. Обработка ран. Консервант в фармацевтических продуктах, включая капли для глаз, ушей и носа
Декаметоксин Бисчетвертичное аммониевое соединение Накапливается в микробных цитоплазматических мембранах и связывается с фосфатными группами мембранных липидов, что приводит к снижению проницаемости цитоплазматической мембраны Микробицидная активность широкого спектра действия против бактерий, грибков и вирусов Обеззараживание и дезинфекция кожи. Орошение брюшной полости во время операции. Дезинфекция медицинских приборов
Диоксидин Производные хиноксалина Ингибирование синтеза ДНК и нарушение целостности ДНК Широкая антибактериальная активность, в том числе против анаэробов Управление раной Обеспокоенность по поводу перекрестной резистентности к диоксидину с антибиотиками
Тауролидин Производное аминосульфокислоты таурина Высвобождение метилолтауринамида и таурина, что приводит к изменению клеточной стенки, нейтрализации бактериальных эндотоксинов и молекулярному сшиванию липополисахаридно-белкового комплекса Грамположительные бактерии, грамотрицательные бактерии, анаэробы и грибы Дезинфекция плевры и брюшной полости во время операции. Пропитка катетеров
N-хлортаурин (NCT) Производное таурина Перенос хлора из ЫОТ в низкомолекулярные аминосоединения, как правило в хлорид аммония, но также и в некоторые аминокислоты, поверхностное хлорирование патогенов, индукция реакции окислительного стресса Широкая активность против бактерий, вирусов, паразитов и грибков Обработка ран. Отит наружный. Конъюнктивит. Ринит и синусит. Распыление при хронических грибковых инфекциях легких Обладает противовоспалительными свойствами
Глютаральдегид Насыщенный диальдегид Существует ряд механизмов, предложенных для объяснения биоцидных свойств. Как и многие другие альдегиды, реагирует с аминами и тиольными группами, которые являются общими функциональными группами в белках. Обладая двойной функцией, также является потенциальным сшивающим агентом, приводящим к гибели клеток Грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы, вирусы с оболочкой. Обладает спорицидной активностью Широкий спектр медицинских показаний, дезинфекция систем Резистентность редко встречается. Активность против устойчивых штаммов грибов
Синтез и биодеградация
Биодеградация - это процесс, в котором органические вещества разлагаются микроорганизмами. Природные микробные сообщества почвы и воды являются ключевыми участниками этого процесса, и биодеградация считается наиболее важным процессом уничтожения фармацевтических препаратов [94]. Загрязнение окружающей среды антисептиками вызывает растущую обеспокоенность в связи с их токсичностью для микробиоты, рыб, водорослей и растений и возникающей перекрестной резистентностью с антибиотиками [95]. Антисептики, которые имеют хлорированные ароматические структуры, а именно три-клозан и триклокарбан, представляют собой основную проблему из-за их устойчивости к биодеградации. Это означает, что они могут сохраняться в окружающей среде в течение значительных периодов, даже в течение десятилетий [94].
Показано, что Мирамистин® имеет биоразлагае-мость 88-93%, при этом образуются продукты, которые не оказывают генотоксического действия [6, 49, 96].
Учитывая полученные результаты, можно сделать вывод, что использование Мирамистина в качестве антисептика имеет благоприятный профиль безопасности и не вызывает загрязнения окружающей среды.
Обсуждение
В свете растущей устойчивости к противомикроб-ным препаратам роль и правильное использование антисептиков стали более важными, поскольку они могут выступать в качестве «последнего рубежа» для предотвращения вспышек инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами, о чем свидетельствует опыт с C. auris [1, 35].
Мирамистин® отвечает требованиям эффективности и безопасности. Такое сочетание свойств позволяет успешно применять его для лечения и профилактики ин-фекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии и локализации.
Выводы
Мирамистин® обладает широким спектром проти-вомикробного действия: активен в отношении сложно-устроенных вирусов (вирус гриппа A, вирус папилломы человека 1 и 2, коронавирус, аденовирус и вирус иммунодефицита человека).
Препарат проявляет одинаковую активность против изолятов грибов, как чувствительных, так и устойчивых к другим противогрибковым препаратам. В частности, Мирамистин® одинаково активен в отношении устойчивых к азолам изолятов Candida, A. fumigatus,
A. non-fumigatus, включая устойчивые к амфотерицину
B, A. terreus и редких и необычных видов грибов, которые по своей природе устойчивы к азолам и полиенам (Neoscytalidium dimidiatum, Neoscytalidium dimidiatum var. hyalinum, Lomentospora prolificans, S. apiospermum и Alternaria alternate).
Мирамистин® активен в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris и Klebsiella pneumoniae. Он проявляет высокую ингибирующую активность в отношении коагулазонегативных Staphylococci, Proteus spp. и Pseudomonas aeruginosa.
Мирамистин® активен против возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем (в том числе Chlamydia spp., Treponema spp., Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae).
Мирамистин® может потенцировать эффект антибиотиков: он усиливает действие ß-лактамных антибиотиков до 6 раз, а других противомикробных препаратов -от 3,1 (левомицетин) до 64 раз (полимиксин) [40, 47, 48, 62].
Обладает иммуномодулирующими и иммуноадъю-вантными свойствами: повышает фагоцитоз, нормализует уровень иммуноглобулинов, повышая уровень IgM и IgG.
Мирамистин® имеет биоразлагаемость 88-93%, и продукты его распада не оказывают генотоксического действия [49].
Препарат имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости [2]. Не обладает прямыми мутагенными свойствами.
Мирамистин® применяется для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний кожных покровов и слизистых, ЛОР-органов, урогенитальной системы, ротовой полости, дыхательных путей у взрослых и детей; для лечения раневых инфекций, ожогов, инфекции глаз, в качестве дополнительного компонента при проведении постоперационной антимикробной профилактики, лечения гингивитов, ринофарингитов и тонзиллитов, а также в качестве средства посткоитальной профилактики заболеваний, передаваемых половым путем, у мужчин и женщин [44, 56-59, 63-65, 67, 69-75, 97].
Литература
1. Daneman N., Sarwar S., Fowler R.A. et al. Effect of selective decontamination on antimicrobial resistance in intensive care units: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2013; 13 (4): 328-341.
2. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ff6db334-1276-4133-a634-cb10b0ab1464&t= (accessed: 24.12.2020).
3. Osmanov A., Wise A., Denning D.W. In vitro and in vivo efficacy of miramistin against drug-resistant fungi. J. Med. Microbiol. 2019; 68 (7): 1047-1052.
4. Kramer A., Dissemond J., Kim S. et al. Consensus on wound antisepsis: update 2018. Skin Pharmacol. Physiol. 2018; 31 (1): 28-58.
5. Fromm-Dornieden C., Rembe J.-D., Schäfer N. et al. Cetylpyridinium chloride and miramistin as antiseptic substances in chronic wound management - prospects and limitations. J. Med. Microbiol. 2015; 64 (4): 407-414.
6. Osmanov A., Farooq Z., Richardson M.D., Denning D.W. The antiseptic miramistin: a review of its comparative in vitro and clinical activity. FEMS Microbiol. Rev. 2020; 44 (4): 399-417.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Vasileva T.V, Raskidaílo A.S., Arutcheva A.A. et al. Antibac- 24.
terial activity and clinical effectiveness of the new antiseptic miramistin. Antibiot. Khimioter. 1993; 38 (8-9): 61-63. Vozianov A.F., Krivoshein Iu.S., Pasechnikov S.P. et al. The 25.
effect of miramistin on the phagocytic activity of the urethral neutrophilic granulocytes in patients with chronic urethropro-statitis. Vrach. Delo. 1990; (10): 113-115.
Фармакология: учебник. Под ред. Р.Н. Аляутдина. 5-е изд., 26.
перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 1104 с. McDonnell G.E. Antisepsis, disinfection, and sterilization: types, action, and resistance. 2nd edn. Washington, DC: ASM 27.
Press, 2017. 432 p.
Daeschlein G. Antimicrobial and antiseptic strategies in wound
management. Int. Wound J. 2013; 10 (Suppl 1): 9-14.
Wessels S., Ingmer H. Modes of action of three disinfectant ac- 28.
tive substances: a review. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2013; 67
(3): 456-467.
Ceragioli M., Mols M., Moezelaar R. et al. Comparative trans- 29.
criptomic and phenotypic analysis of the responses of Bacillus cereus to various disinfectant treatments. Appl. Environ. Microbiol. 2010; 76 (10): 3352-3360.
Wright N.E., Gilbert P. Antimicrobial activity of n-alkyltri-methylammonium bromides: influence of specific growth rate 30.
and nutrient limitation. J. Pharm. Pharmacol. 1987; 39 (9): 685-690. 31.
Абдрахманов Р.М., Халиуллин Р.Р., Абдрахманов А.Р. Клинико-лабораторная оценка эффективности препарата Мирамистин® в комплексной терапии хрони- 32. ческих уретритов, ассоциированных с инфекциями, передаваемыми половым путем. Эффективная фармакотерапия. 2014; 45 (4): 52-56 .
Ioannou C.J., Hanlon G.W, Denyer S.P. Action of disinfectant quaternary ammonium compounds against Staphylococcus 33.
aureus. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51 (1): 296-306. Vieira D.B., Carmona-Ribeiro A.M. Cationic lipids and surfactants as antifungal agents: mode of action. J. Antimicrob. 34. Chemother. 2006; 58 (4): 760-767.
Gilbert P., Moore L.E. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. J. Appl. Microbiol. 2005; 99 (4): 703-715. 35. Friedrich C.L., Moyles D., Beveridge T.J., Hancock R.E.W Antibacterial action of structurally diverse cationic peptides on gram-positive bacteria. Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44 (8): 2086-2092. 36. Zhou C., Wang F., Chen H. et al. Selective antimicrobial activities and action mechanism of micelles self-assembled by cationic oligomeric surfactants. ACS Appl. Mater Interfaces. 2016; 8 (6): 4242-4249. 37. Zinchenko A.A., Sergeyev VG., Yamabe K. et al. DNA compaction by divalent cations: structural specificity revealed by the potentiality of designed quaternary diammonium salts. 38. Chembiochem. 2004; 5 (3): 360-368.
Williamson D.A., Carter G.P., Howden B.P. Current and emerging topical antibacterials and antiseptics: agents, action, and re- 39. sistance patterns. Clin. Microbiol. Rev. 2017; 30 (3): 827-860. Butler M.S., Blaskovich M.A., Cooper M.A. Antibiotics in the clinical pipeline in 2013. J. Antibiot. (Tokyo). 2013; 66: 571-591.
Fredell D.L. Biological properties and applications of cationic surfactants. In: Catonic surfactants. CRC Press, 2019. Pp. 31-60.
Кривошеин Ю.С., Рудько А.П. Мирамистин и инфекции, передаваемые половым путем. Использование препарата Мирамистин в лечебно-профилактических учреждениях г. Москвы. М., 2003.
Theuretzbacher U., van Bambeke F., Canton R. et al. Reviving old antibiotics. J. Antimicrob. Chemother. 2015; 70 (8): 21772181.
Gordienko A.I. The influence of laser and electrophoresis of myramistin on dehydrogenases activity of the blood neutrophils in complex treatment of purulent complications in abdominal surgery. Klin. Khir. 1999; (10): 25. Shatrov VA., Krivoshein I.S., Kovalenko VV The effect of miramistin on the phagocytic activity of urethral neutrophil granulocytes. Lab. Delo. 1990; 55-56. Mukhomedzianova L.V, Vakhrushev S.G., Polevshikov A.V. et al. Dynamics of immunological characteristics and investigation of apoptosis of palatal tonsillar lymphocytes in patients presenting with chronic tonsillitis and treated by conservative therapy. Vestn. Otorinolaringol. 2011; (3): 13-17. Spivak E.S., Hanson K.E. Candida auris: an emerging fungal pathogen. J. Clin. Microbiol. 2018; 56 (2). Chatterjee S., Alampalli S.V, Nageshan R.K. et al. Draft genome of a commonly misdiagnosed multidrug resistant pathogen Candida auris. BMC Genomics. 2015; 16: 686. Lockhart S.R., Etienne K.A., Vallabhaneni S. et al. Simultaneous emergence of multidrug-resistant Candida auris on 3 continents confirmed by whole-genome sequencing and epidemiological analyses. Clin. Infect. Dis. 2017; 64 (2): 134-140.
Chowdhary A., Kumar VA., Sharma C. et al. Multidrug-resist-ant endemic clonal strain of Candida auris in India. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014; 33 (6): 919-926. Rudramurthy S.M., Chakrabarti A., Paul R.A. et al. Candida auris candidaemia in Indian ICUs: analysis of risk factors. J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72 (6): 1794-1801. Abdolrasouli A., Armstrong-James D., Ryan L., Schelenz S. In vitro efficacy of disinfectants utilised for skin decolonisation and environmental decontamination during a hospital outbreak with Candida auris. Mycoses. 2017; 60 (11): 758-763. Musuuza J.S., Sethi A.K., Roberts T.J., Safdar N. Implementation of daily chlorhexidine bathing to reduce colonization by multidrug-resistant organisms in a critical care unit. Am. J. Infect. Control. 2017; 45 (9): 1014-1017. Jones R.D., Jampani H.B., Newman J.L., Lee A.S. Triclosan: a review of effectiveness and safety in health care settings. Am. J. Infect. Control. 2000; 28 (2): 184-196. Jeffery-Smith A., Taori S.K., Schelenz S. et al. Candida auris: a review of the literature. Clin. Microbiol. Rev. 2018; 31 (1): e00029-17.
Молочков В.А., Арзуманян В.Г., Кириченко И.М. Изучение противогрибкового действия препаратов мирамисти-на in vitro и эффективность их применения в дерматологии. ММА им. И.М. Сеченова, НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, 2003.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
Дунаевский А.М., Кириченко И.М. Клиническое обосно- 56.
вание использования препарата Мирамистин в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний респираторной системы. Поликлиника. 2013; (5): 1-11. Арзуманян В.Г. Минимальные подавляющие концентрации некоторых противогрибковых препаратов для клинически значимых базидомицетных дрожжей. Антибиотики и химиотерапия. 2002; 47 (2): 7-10. Криворутченко Ю.Л., Кирсанова М.А., Постникова О.Н. Чувствительность к мирамистину, амфотерицину В и та-урозиду Sx1 грибов, выделенных от больных в Крыму. Biomedical and Biosocial Anthropology. 2010; 15: 144-149. Rich J.T., Neely J.G., Paniello R.C. et al. A practical guide to understanding Kaplan-Meier curves. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 143 (3): 331-336.
Биткова Е.Е., Скала Л.З., Михайлова Н.А. и др. Изучение воздействия мирамистина на кинетику роста условно-патогенных микроорганизмов в жидкой питательной среде. В кн.: Мирамистин. Сборник трудов под ред. Ю.С. Кривошеина, 1995. Фролова А.В., Косинец А.Н. Сравнительная оценка антимикробной активности традиционных антисептиков и растительного средства «Фитомп» в отношении возбудителей хирургической инфекции. УО «Витебский государственный медицинский университет», 2008. Krivoshein Yu.S., Achkasova Y.N., Bryzgunova N.I. et al. Effect of detergents on pathogenicity plasmids of escherichias. J. Hyg. Epidemiol. Microbiol. Immunol. 1988; 32 (3): 345-352. Фахер С. Применение антисептика мирамистина для индивидуальной профилактики и лечения некоторых венерических болезней: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Симферополь, 1991. 18 с.
Милявский А.И., Кривошеин Ю.С., Лагодырь Т.А. и др. Эффективность применения отечественного антисептика мирамистина в дерматовенерологии. Вестник дерматологии и венерологии. 1996; (2): 67-69. Svistov VV Myramistin - a russian antiseptic with a wide spectrum of action. Voen. Med. Zh. 1998; 319 (5): 57-59. Krivorutchenko I.L., Krivoshein Iu.S., Andronovskaia I.B. et al. The effect of fetal calf serum on the anti-HIV properties of miramistin. Vopr. Virusol. 1994; 39 (6): 281-283. Криворутченко Ю.Л. Инактивация мирамистином вируса иммунодефицита человека. Журнал дерматологии и венерологии. 1990; (1): 22-24.
Zilberberg M., Micek S.T., Kollef M.H. et al. Risk factors for mixed complicated skin and skin structure infections to help tailor appropriate empiric therapy. Surg. Infect. (Larchmt). 2012; 13 (6): 377-382.
Винник Ю.С., Теплякова О.В., Плахотникова А.М. и др. Методы эрадикации возбудителей хирургических инфекций в составе микробных биопленок. Анналы хирургии. 2014; 3: 5-12.
Baker N., Williams A.J., Tropsha A. et al. Repurposing quaternary ammonium compounds as potential treatments for 69. COVID-19. Pharm. Res. 2020; 37 (6): 104. Криворутченко Ю.Л., Кривошеин Ю.С., Маренникова С.С. и др. Изучение анти-ВИЧ-активности мирамистина. Вопросы вирусологии. 1994; 6: 297-269.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
Сытник А.Н., Шидловский В.А. Профилактика гнойных заболеваний кисти и пальцев мирамистином после микротравм на производстве. Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Харьков, 1993. 333 с.
Григорьян А.Ю., Кобзарева Е.В., Горохова А.С. и др. Антисептик мирамистин в лечении гнойных ран. Сборник научных трудов Sworld. 2014; 33: 49-53. Иванова Н.В., Боброва Н.Ф., Кривошеин Ю.С. Клиническая эффективность применения мирамистина в комплексном лечении больных хроническими конъюнктивитами. Офтальмологический журнал. 1999; (3): 163-170. Майчук Ю.Ф., Селиверстова К.Е., Якушина Л.Н. Антисептик окомистин в лечении бактериальных заболеваний глаз. Катарактальная и рефракционная хирургия. 2011; (11): 59-64.
Андреева В.О., Левкович М.А. Эффективность местного применения препарата Мирамистин® в лечении неспецифического вульвовагинита у часто болеющих девочек. Эффективная фармакотерапия. 2016; 31 (4): 20-26. Андреева В.О. Опыт применения препарата Мирами-стин® в комплекте со специальной гинекологической насадкой в комплексном лечении вульвовагинального кан-дидоза. Эффективная фармакотерапия. 2017; 25 (2): 6-13. Кириченко И.М. Использование препарата Мирамистин при инфекционной патологии в гинекологии. Поликлиника. 2013; (6): 100-102.
Рищук С.В., Гусев С.Н., Душенкова Т.А. Использование препарата Мирамистин при репродуктивно значимой инфекционной патологии. Terra Medica. 2012; (1): 18-24. Габидулина Т.В., Тимошина Е.Л., Юрьев С.Ю. и др. Влияние урогенитальных инфекций на течение беременности и состояние плода и новорожденного. Бюллетень сибирской медицины. 2002; (1): 84-88.
Нехороших З.Н., Маликова М.В., Кривошеин Ю.С. и др. Применение мирамистина в комплексном этиопатогене-тическом лечении урогенитального хламидиоза. Тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2000. С. 303. Калантаров Г.К. Влияние Мирамистина на местный иммунитет в полости рта при инфекционном афтозном стоматите. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2012; 14 (3): 217-218.
Калантаров Г.К. Особенности течения катарального гингивита на фоне лечения Мирамистином. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2012; 14 (2): 118-120.
Будзинский Н.Э., Сирак С.В. Особенности лечения хронического верхушечного периодонтита с использованием мирамистина, иммобилизованного на композиционном полисорбе. Современные проблемы науки и образования. 2013; (3): 133.
Самохина В.И., Чеснокова М.Г., Ландинова В.Д. и др. Возможности эффективной эрадикации микроорганизмов корневого канала посредством медикаментозной эндо-донтической обработки. Эндодонтия Today. 2013; (3): 22-28.
Основные группы лекарственных препаратов для лечения инфекций горла*
Системное действие +
АНТИБИОТИКИ © ©
НПВС
Уменьшают боль в горле + (с)
- Могут вызывать дисбактериоз
- Привыкание микроорганизмов
- Рецептурный статус
- Не уничтожают причину -инфекционный агент
- Действие кратковременно
АНТИСЕПТИКИ
Не вызывают привыкания + Местное применение + Широкий спектр активности +
©- Различная эффективность в зависимости от действующего вещества
* Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Острый тонзиллофарингит»
®
МИРАМИСТИН
для лечения и профилактики
0 Комфортен в применении
для детей и взрослых, поскольку не имеет ярко выраженного вкуса и запаха
0 Не содержит красителей и консервантов
0 Не обладает способностью всасываться через кожу и слизистые оболочки
0 При одновременном применении с антибиотиками отмечено усиление их свойств1
■ "
-о ¿о
о.
ШИРОКИЙ
СПЕКТР ПРОТИВО-МИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ1
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ
ИДИ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.
Свидетельство ТЗ №157563 по лицензии Мегаинфарм ГмбХ, Австрия
1 Инструкция по медицинскому применению препарата Мирамистин®. Р N001926/01 от 13.12.2007
70. Завалий М.А. Применение мирамистина в комплексном лечении больных с различными формами синусита. Журнал вушних, носових i горлових хвороб. 1997; (6): 38-42.
71. Кустов О.И. Опыт использования препарата Мирамистин в комплексной терапии пациентов с острым обострением хронического ларингита в условиях амбулаторно-поли-клинического приема. Поликлиника. 2015; (3): 124-125.
72. Кунельская В.Я., Мачулин А.И. Особенности патогенеза и терапии грибковых аденоидитов в детском возрасте. Успехи медицинской микологии. 2013; (11): 236-238.
73. Шабалдина Е.В., Рязанцев С.В., Шабалдин А.В. Эффективность применения мирамистина у детей раннего и дошкольного возраста с гипертрофией миндалин лимфоидного глоточного кольца, с рецидивирующими острыми респираторными инфекциями и сенсибилизацией к Streptococcus pyogenes. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015; 94: 96-104.
74. Крюков А.И., Кунельская В.Я., Ивойлов А.Ю. и др. Клиническая эффективность применения препарата Мира-мистин у детей с обострением хронического грибкового аденоидита. Лечебное дело. 2016; (4): 45-50.
75. Хан М.А., Лян Н.А., Вахова Е.Л. и др. Ингаляции мирами-стина при острых респираторных заболеваниях у детей. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2015; 92 (3): 35-39.
76. Хан М.А., Лян Н.А., Вахова Е.Л. и др. Применение препарата Мирамистин® при лечении детей с острым назофа-рингитом. Лечащий врач. 2014; (6): 93.
77. Антисептики при ожогах [Электронный ресурс]. URL: / ru/CD011821/WOUNDS_antiseptiki-pri-ozhogah (accessed: 21.01.2021).
78. Черкесов И.В. Обоснование применения мирамистина для лечения больных гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области. Стоматология для всех. 2005; (2): 22-23.
79. Крутиков С.Н., Криворутченко Ю.Л., Кривошеин Ю.С. и др. Применение Мирамистина в лечении грибково-бак-териального перитонита у больной, находящейся на пе-ритонеальном диализе. Успехи медицинской микологии. 2004; (4): 226-227.
80. Куница В.Н., Шахназаров А.А., Верченко И.А. и др. Кли-нико-эндоскопическая эффективность применения Мирамистина при лечении больных с послеоперационными колонопатиями. Материалы международной научно-практической конференции «Наука сегодня: опыт, традиции, инновации». 2016. С. 160-161.
81. Суковатых Б.С., Блинков Ю.Ю., Тиганов С.И. и др. Эффективность комбинации мирамистина с метронидазо-лом в лечении гнойно-воспалительных процессов мягких тканей. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2020; 13 (4): 312-318.
82. Петренко В.М., Дмитриева И.А., Петренко Е.В. Влияние мирамистина на течение хронического тонзиллита. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2009; (7): 56-57.
83. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Ивойлов А.Ю. и др. Применение препарата Мирамистин в комплексной терапии
бактериальных риносинуситов у детей. Лечебное дело. 2019; (3): 42-48.
84. Мальцева Г.С. Обоснование применения антисептических препаратов в практике оториноларинголога. Лечебное дело. 2017; (4): 16-21.
85. Пащинин А.Н., Петренко В.М., Дмитриева И.А. и др. Кли-нико-иммунологическая оценка эффективности консервативного лечения хронического тонзиллита препаратом Мирамистин®. Поликлиника. 2012; (6): 114-115.
86. Кириченко И.М. Комплексная терапия хронических и вялотекущих форм урогенитальных инфекций с применением препарата Мирамистин. Эффективная фармакотерапия. 2013; (8): 28-31.
87. Ахмедов Ш.К., Орипов Р.А. Применение мирамистина при урогенитальном хламидиозе. Тюменский медицинский журнал. 2012; (2): 49.
88. Аванесов А.М., Калантаров Г.К. Влияние антисептиков мирамистин и хлоргексидин на местный иммунитет полости рта при хроническом генерализованном катаральном гингивите. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2013; (3): 68-72.
89. Сатановский М.А., Сатановский А.М., Алимова Л.Р. Обоснование и оценка эффективности применения мирами-стина в комплексном лечении эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ротовой полости. Дневник науки. 2019; (8): 6.
90. Сергеева И.В. Комплексное лечение ветряной оспы с применением препарата Мирамистин. Поликлиника. 2015; (5-2): 54-55.
91. Сергеева И.В. Комплексное лечение рожистых воспалений с применением препарата Мирамистин. Поликлиника. 2017; (4-3): 41-42.
92. Аванесов А.М., Калантаров Г.К. Сравнительная оценка иммунологической эффективности препаратов мирами-стин и хлоргексидин у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени тяжести. Современные проблемы науки и образования. 2013; (4): 104.
93. Балабанцев А.Г., Завалий М.А. Влияние мирамистина на фагоцитарную активность нейтрофильных грану-лоцитов слизистой оболочки верхних челюстных пазух у больных гайморитами. В кн.: Актуальные проблемы оториноларингологии. Днепропетровск, 1997. С. 21-22.
94. Yazdankhah S.P., Scheie A.A., H0iby E.A. et al. Triclosan and antimicrobial resistance in bacteria: an overview. Microb. Drug Resist. 2006; 12 (2): 83-90.
95. Barra Caracciolo A., Topp E., Grenni P. Pharmaceuticals in the environment: biodegradation and effects on natural microbial communities. A review. J. Pharm. Biomed. Anal. 2015; 106: 25-36.
96. Grabinska-Sota E. Genotoxicity and biodegradation of quaternary ammonium salts in aquatic environments. J. Hazard Mater. 2011; 195: 182-187.
97. Логинов Л.П., Кривошеин Ю.С., Шахламов М.В. Местное лечение обожженных отечественным антисептиком Ми-рамистин. Тезисы докладов международной конференции «Актуальные проблемы термической травмы». СПб., 2002.
