CC BY
43Клинико-фармакологические аспекты применения витамина D:
от известных фактов к поиску новых мишеней
О.Ю.Климова™, Н.Г.Бердникова12, Р.Е.Казаков3
1ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
2ГБУЗ Городская клиническая больница №23 им. И.В.Давыдовского Департамента здравоохранения г Москвы. 119027, Россия, Москва, ул. Яузская, д. 11;
3ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России. 127051, Россия, Москва, Петровский б-р, д. 8
Витамин D не только занимает важнейшее место в регуляции кальциево-фосфорного гомеостаза, но и обладает множеством «внекостных» эффектов. Выявленная в эпидемиологических исследованиях взаимосвязь между дефицитом витамина D и развитием разных заболеваний в настоящее время проходит изучение в рандомизированных клинических исследованиях. Выраженность клинических эффектов витамина D может зависеть от генетического полиморфизма VDR (рецепторов витамина D), экспрессирующихся более чем в 40 тканях-мишенях. Для профилактики и лечения витамин D-дефицитных состояний рекомендуются инсоляция и применение препаратов витамина D, в частности, его активного метаболита альфакальцидола.
Ключевые слова: витамин D, паратиреоидный гормон, кальцидиол, кальцитриол, VDR, остеопороз, холекальциферол, эргокальциферол,
альфакальцидол.
Для цитирования: Климова О.Ю., Бердникова Н.Г., Казаков Р.Е. Клинико-фармакологические аспекты применения витамина D: от известных фактов к поиску новых мишеней. Consilium Medicum. 2016; 18 (2): 109-116.
Clinical and pharmacological aspects of the use of vitamin D: from the known facts to look for new targets
O.Yu.Klimova^1, N.G.Berdnikova12, R.E.Kazakov3
1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2I.M.Davidovckiy City Clinical Hospital №23. 119027, Russian Federation, Moscow, ul. lauzskaia, d. 11;
3Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127051, Russian Federation, Moscow, Petrovskii b-r, d. 8
Vitamin D not only occupies an important place in the regulation of calcium-phosphorus homeostasis, but also has many "non-bone" effects. Revealed in epidemiological studies the link between vitamin D deficiency and the development of various diseases is currently under study in randomized clinical trials. Severity of clinical effects of vitamin D may be dependent on the genetic polymorphism of VDR (vitamin receptors D), over-expressed in the 40 target tissues. For the prevention and treatment of vitamin D-deficient conditions and insolation recommended application of vitamin D, in particular, its active metabolite alfacalcidol is used.
Key words: vitamin D, parathyroid hormone, calcidiol, calcitriol, the VDR, osteoporosis, cholecalciferol, ergocalciferol, alfacalcidol. [email protected]
For citation: Klimova O.Yu., Berdnikova N.G., Kazakov R.E. Clinical and pharmacological aspects of the use of vitamin D: from the known facts to look for new targets. Consilium Medicum. 2016; 18 (2): 109-116.
В последние годы не утихает дискуссия о необходимости применения витаминов; обсуждаются вопросы не только их эффективности, режимов дозирования и потенциальных профилактических возможностей, но и профиля их безопасности. Неудивительно, что под пристальным вниманием оказался и витамин D.
Ранее витамину D отводилась довольно пассивная роль в обеспечении всасывания кальция в кишечнике и эффективного действия паратиреоидного гормона (ПТГ). В настоящее время витамин D рассматривается как гормон, отвечающий за кальциевый гомеостаз и обладающий многочисленными эффектами, не связанными с обменом кальция. Наличие рецепторов к витамину D (vitamin D receptor -VDR) не только в тканях-мишенях (кишечнике, костях, почках), но и других органах и тканях позволяет предположить наличие дополнительных функций витамина D, выходящих за пределы регуляции кальция.
Метаболизм витамина D и кальциевый обмен
Хорошо известно, что кальций является основным структурным компонентом костной ткани: содержание кальция в костях - 99% (~1 кг), и только 1% (~1,2 г) находится во внеклеточной жидкости. Именно ионы кальция играют ключевую роль в мышечном сокращении, нервно-мышечной передаче, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов, участвуют в кас-
кадном механизме свертывания крови, а также во многих других процессах. Уровень общего и ионизированного кальция зависит от функционального состояния костной системы, почек и тонкого кишечника. Функционирование этих органов-мишеней контролируется преимущественно тремя гормонами: кальцитриолом, кальцитонином и ПТГ, от уровня которых зависят интенсивность обмена и поддержание жизненно важного гомеостаза кальция.
Как поступающий с пищей, так и синтезируемый в коже витамин О приобретает активность только после ряда превращений. Основной активный метаболит - кальцитриол - образуется только после двух последовательных реакций гидроксилирования витамина О. На I этапе происходит гидроксилирование собственно витамина О. Неактивные формы витамина О, наиболее важными из которых являются эргокальциферол - О2 и холекальциферол (колекальциферол) - Оз, проходят гидроксилирование в печени с превращением в 25-гидроксивитамин О -25(ОН)О, или кальцидиол. Второй этап - гидроксилирование кальцидиола. Из печени кальцидиол поступает в кровь, где соединяется с витамин О-связывающим белком плазмы. Конечный этап активации витамина О происходит в почках с участием фермента 1-альфа-гидроксилазы (СУР27В1) с образованием активного метаболита 1,25-ди-гидроксивитамина Оз - 1,25(ОН)2Оз - кальцитриола. Именно кальцитриол, являясь активной формой витамина О, связывается с УОИ, который выступает в качестве посредника сигнала кальцитриола. УОИ непосредственно взаимодействует с регуляторными последовательностями
Рис. 1. Метаболизм витамина Э (адаптировано И.Рапд и соавт. [36]).
Г
Экзогенные витамины Р2 и Рэ
Пища: витамин Р2 растительного и Рэ животного происхождения
Ультрафиолетовое облучение
Рэ (холекальциферол)
7-Дегидрохолестерол (кожа)
25(ОН)Рэ (кальцидиол) неактивная форма
Рэ 25-гидроксилаза
Альф акал ьцидол
Экзогенный кальцидол
25(ОН)Рэ 1 -альфа-гидроксилаза
+
|Са2+ кровь
ПТГ
1РО43-
-
|Са2+ кровь
Са2+
1,25(ОН)2Рэ (кальцитриол) активная форма к— ^ С а Г ' 1
1 'Л > 1 [
Сосуды
(кровь)
9
Гомеостаз кальция и фосфатов в организме
Экзогенный кальцитриол
ДНК, регулируя транскрипцию разных генов, обусловливая множество биологических костных и внекостных эффектов (рис. 1).
Активность 1-альфа-гидроксилазы регулируется таким образом, чтобы уровень секреции кальцитриола был оптимальным для поддержания нормальной концентрации кальция в крови. При пониженном потреблении витамина О, кальция и фосфата активность фермента возрастает, при повышенном - снижается. К факторам, повышающим активность 1 -альфа-гидроксилазы, относятся половые гормоны, кальцитонин и гормон роста. Ингибируют 1-альфа-гидроксилазу глюкокортикоидные гормоны, а также фактор роста фибробластов 23 [1-3]. Кальцитриол по механизму обратной связи снижает активность 1-альфа-гидрокси-лазы. Таким образом, гомеостаз кальция находится под контролем нескольких механизмов.
Поддержание кальциево-фосфорного гомеостаза осуществляется на уровне трех органов-мишеней, в которых экспрессируется УОИ: кишечник, почки и скелет. Кальцитриол, связываясь с УОИ, усиливает синтез специфических белков, с помощью которых обеспечивается активное всасывание кальция и неорганического фосфата в тонкой кишке и повышается реабсорбция фосфатов в канальцах почек. В отсутствие витамина О способно абсорбироваться только 10-15% кальция и 60% фосфатов, поступающих с пищей, в то время как достаточное потребление витамина О приводит к увеличению всасывания кальция на 30-40%
Активация остеобластов
и фосфора - до 80% [4-6]. Ранее считалось, что участие витамина О в остеогенезе ограничивается только поддержанием необходимого уровня кальция и фосфата, однако к настоящему времени обнаружены многочисленные прямые и косвенные влияния витамина О на клетки, участвующие в этом процессе. Например, известно, что витамин О усиливает пролиферацию остеобластов, индуцирует их созревание в зрелые остеокласты, стимулирует хондроциты, способствует синтезу коллагена в эпифизах трубчатых костей.
Наиболее мощное воздействие на уровень кальция оказывает ПТГ. Концентрация ионов кальция в плазме крови регулирует образование ПТГ по принципу обратной связи. ПТГ быстро повышает количество кальциевых ионов посредством действия на почки, кости и кишечник:
• увеличивая скорость резорбции кости, что обеспечивает переход кальция во внеклеточную жидкость (быстрый эффект);
• повышая реабсорбцию кальция в почечных канальцах, что увеличивает его содержание во внеклеточной жидкости и, блокируя реабсорбцию фосфатов в канальцах почек, что снижает содержание фосфатов в плазме (быстрый эффект);
• стимулируя активность 1-альфа-гидроксилазы, что приводит к образованию кальцитриола и увеличению всасывания кальция в кишечнике (медленный эффект).
В свою очередь, кальцитриол регулирует выработку ПТГ посредством двух механизмов. Высокая концентрация
РО4э
Рис. 2. Регуляция обмена кальция (адаптировано H.Rang и соавт. [36]).
I
Ca2+ в плазме
Ca2+ в плазме, ПТГ
t
Кальцитонин
Секреция ПТГ
Конверсия кальцидола в кальцитриол (метаболиты D3)
£
Кальцитонин
Снижение выведения Са2+
Увеличение абсорбции Са2+ в кишечнике
Мобилизация Са2+ из костей
кальцитриола может напрямую ингибировать синтез ПТГ на уровне транскрипции гена. Кроме того, кальцитриол действует через концентрацию кальция, повышая его уровень за счет усиления всасывания кальция в кишечнике. Постоянная стимуляция ПТГ на фоне низкого содержания кальцитриола приводит к гиперплазии паращитовидных желез и вторичному гиперпаратиреозу.
Кальцитонин секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы. Синтез и секреция этого гормона регулируются концентрацией ионизированного кальция в плазме по принципу обратной связи. Являясь антагонистом ПТГ, кальцитонин снижает концентрации кальция и фосфатов за счет прямого угнетающего действия на остеокласты, а также способствует экскреции этих электролитов почками, угнетая канальцевую реаб-сорбцию (рис. 2).
Эффекты витамина D, не связанные с регуляцией фосфорно-кальциевого обмена
В последние годы все больше внимания уделяется влиянию витамина О не только на костную ткань, но и на другие органы и системы. Было установлено, что УОИ экс-прессируется более чем в 40 тканях-мишенях [4, 7]. Благодаря наличию 1-альфа-гидроксилазы в разных органах и тканях кальцитриол может синтезироваться локально, что приводит к различным эффектам, не связанным с обменом кальция. Считается, что эти кальцийнезависимые механизмы обусловлены образованием кальцитриола в разных органах и тканях (эндотелий сосудов, иммуннокомпе-
тентные клетки, кишечник, поджелудочная железа, молочная железа и др.), где экспрессируется 1-альфа-гидрокси-лаза, преобразующая кальцидиол в кальцитриол. Последний, связываясь с УОИ, оказывает специфические локальные эффекты в месте своего образования (ауто- и пара-кринная регуляция). Таким образом, учитывая большую распространенность 1-альфа-гидроксилазы и УОИ в разных типах клеток, возможен целый ряд «внекостных» эффектов витамина О: антипролиферативный, противовоспалительный, имуномодулирующий, антидепрессивный, гипотензивный, антидиабетический, липолитический, анаболический и др. [15, 34] Эти эффекты были подтверждены в многочисленных исследованиях, объектом которых стали пациенты, не требовавшие профилактики и лечения остеопороза. Так, в 2008 г. был опубликован обзор, посвященный зависимости онкологических заболеваний от дефицита витамина О [9, 10]. Имеются сообщения, свидетельствующие об увеличении риска рака молочной железы, толстого кишечника, простаты, эндометрия, яичников, пищевода, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, почек, ходжкинской и неходжкинской лимфом на фоне дефицита витамина О [9-12]. В исследовании профилактики заболеваемости раком среди женщин в постменопаузе было показано, что применение витамина О в дозе 1100 МЕ/сут способствует снижению риска всех видов рака на 60% [13].
У больных с ожирением обнаружена обратная зависимость между уровнем витамина О и процентом жировой ткани. Поскольку витамин О является жирорастворимым,
часть его попадает в жировые депо, при этом биодоступность снижается [15, 18]. Пациенты с недостатком витамина О в большей степени подвержены нарушению толерантности к глюкозе и развитию сахарного диабета типа 2 [15, 19, 20]. Антидиабетические эффекты кальцитриола предположительно реализуются путем увеличения транскрипции гена инсулина в В-клетках поджелудочной железы [21].
По некоторым данным, влияние витамина О на иммуно-компетентные клетки наблюдается в патогенезе аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет типа 1 [21], рассеянный склероз, ревматоидный артрит [9]. УОИ экспрессируется в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах. Взаимодействуя с ними, витамин О способствует подавлению провоспалительных цитокинов, включая интерферон у, интерлейкин-17, интерлейкин-21 [15, 23], и стимуляции противовоспалительных цитокинов. Эти механизмы актуальны при таких процессах, как дис-липидемия, инсулинорезистентность, атеросклероз, онкологические заболевания [15, 22].
В ходе эпидемиологических исследований было доказано, что дефицит витамина О способствует развитию таких инфекционных заболеваний, как туберкулез [17], острая респираторная вирусная инфекция, грипп и др. [9]. По некоторым данным, применение витамина О повышает иммунитет при СПИД [24]. Дефицит витамина О распространен среди пациентов с хронической обстуктивной болезнью легких (ХОБЛ), что может быть связано с недостаточной инсоляцией и системным влиянием провоспали-тельных цитокинов. Тем не менее результаты клинических исследований профилактики обострений ХОБЛ с помощью препаратов витамина О противоречивы [25, 26]. Не исключено, что одной из причин дефицита витамина О является генетический полиморфизм УОИ, поскольку носи-тельство определенных аллелей может влиять на выраженность остеопороза у пациентов с ХОБЛ. В частности, одним из генетических факторов риска развития остеопороза при ХОБЛ было признано носительство аллеля С полиморфизма ге7975232, другим таким фактором может быть носительство определенного «неблагоприятного» гапло-типа, т.е. сочетание нескольких отдельных полиморфизмов [44].
Сегодня ни у кого не вызывает сомнений, что препараты кальция совместно с витамином О входят в обязательную схему лечения остеопороза (уровень доказательности: А) [37].
По-прежнему отсутствует единое мнение о влиянии применения витамина О на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данным крупных эпидемиологических исследований, наблюдается ассоциация между гиповитаминозом О и частотой кардиоваскуляр-ных заболеваний. В частности, в 2009 г. ХКеп±пск и соавт. представили работу с участием более 16 тыс. человек, в которой была выявлена зависимость между низкой концентрацией сывороточного кальцидиола и распространенностью стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта [14]. Показательны результаты крупного общенационального исследования с участием 3258 пациентов в возрасте от 55 до 70 лет, наблюдавшихся более 7,5 года, в котором была показана ассоциация между сниженными значениями витамина О и общей смертностью, включая сердечнососудистые события. Выводы представляют практический интерес, так как авторы подтверждают полученные результаты исследованием уровней кальцитриола, каль-цидола, липидного профиля, С-реактивного белка, ин-терлейкина-6, ПТГ, а также оценкой результатов корона-рографии [34]. Интересна взаимосвязь между дефицитом витамина О и активацией ренин-ангиотензиновой системы, что может способствовать развитию артериальной гипертензии [15, 16].
В рутинной клинической практике определенные опасения вызывает тот факт, что применение витамина О, в том числе совместно с препаратами кальция, способствует обызвествлению атеросклеротических бляшек, каль-цинозу стенок сосудов, и, следовательно, прогрессирова-нию ишемической болезни сердца. Однако в настоящее время этот процесс не связывают с избыточным потреблением кальция или увеличением его концентрации в крови, а считают результатом эндотелиальной дисфункции [9, 45, 46].
Таким образом, на основании полученных данных, можно предположить, что витамин О способен оказывать про-тективное воздействие на сердечно-сосудистую систему.
Не менее важным вопросом является наличие взаимосвязи между потреблением витамина О совместно с препаратами кальция и процессом камнеобразования. Было установлено, что адекватное потребление кальция с пищей предотвращает образование камней в почках [38]. Этот факт нашел подтверждение в сравнительных исследованиях по оценке зависимости риска образования камней от количества потребления кальция. При применении кальция в дозе, несколько превышающей 1200 мг/сут, риск камнеобразования ниже, чем при назначении более низких доз кальция (43 и 683 мг/сут) как у мужчин, так и женщин [39, 40]. Данные 12 рандомизированных исследований свидетельствуют об отсутствии риска камнеобразова-ния при применении препарата кальция в дозе, не превышающей 2000 мг/сут [37]. Разумеется, что определенную роль в механизмах камнеобразования в почках играют нарушения обмена веществ: фосфорно-кальциевого, щавелевой кислоты, мочевой кислоты, реже аминокислот. Однако следует учитывать, что для запуска процесса камнеобразо-вания в почках должно совпасть много условий: наличие мочевой инфекции, нарушение уродинамики, изменения рН мочи, нарушение тонкого коллоидного равновесия, удерживающего соли в растворенном состоянии.
Тем не менее, несмотря на достаточно убедительные данные эпидемиологических исследований об эффективности лечения препаратами витамина О, остается много нерешенных вопросов, касающихся методов лечения и профилактики не только сердечно-сосудистых, но и других заболеваний [17]. Несомненно, что «внекостные» эффекты витамина О требуют дальнейшего изучения и подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях.
Генетические факторы, связанные с эффективностью витамина Э
Индивидуальные особенности влияния витамина О обусловлены разными факторами, среди которых генетический полиморфизм в наибольшей степени привлекает исследователей, поскольку генетические факторы передаются по наследству, оказывают продолжительное воздействие на протяжении всей жизни человека, их относительно легко определять и исследовать. С развитием остеопороза связывают носительство определенных аллелей генов УВЕ, кальцитонина СЛ1СЯ, коллагенов 1-го типа, эстрогеновых рецепторов.
С индивидуальными особенностями влияния витамина О прежде всего связывают полиморфизм гена УВЕ, для которого описан ряд однонуклеотидных полиморфизмов, часто называемых по наименованию применяющихся для их идентификации эндонуклеаз рестрикции (Бок!, Ара1, Бзш!, Тги91, Тад!) [41]. Также известны микросателлитный полиморфизм ро1у-А в 3'-некодируемой области гена УВЕ и полиморфизм С±х2 в промоторной области, названный по наименованию транскрипционного фактора, связывающегося с данным участком ДНК. В ряде работ было продемонстрировано наличие ассоциаций генетического полиморфизма УВЕ (прежде всего Бок!, БзшТ, С<±х2) с минеральной
Интерпретация уровня кальцидиола в крови [9].
Состояние
Уровень кальцидиола
Клинические проявления
Выраженный дефицит витамина D
<10 нг/мл (<25 нмоль/л)
Повышенный риск рахита, остеомаляции, вторичного гиперпаратиреоза, миопатий, падений и переломов
Дефицит витамина D
<20 нг/мл (<50 нмоль/л)
Повышенный риск потери костной ткани, вторичного гиперпаратиреоза, падений и переломов
Недостаточность витамина D
>20 и <30 нг/мл (>50 и <75 нмоль/л)
Низкий риск потери костной ткани и вторичного гиперпаратиреоза, отсутствие влияния на падения и переломы
Адекватные уровни витамина D
>30 нг/мл* (>75 нмоль/л)
Оптимальное подавление ПТГ и потери костной ткани, снижение падений и переломов
Уровни с возможным проявлением токсичности витамина D
>150 нг/мл (>375 нмоль/л)
Гиперкальциемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, кальцифилаксия
*Рекомендуемый референсный интервал для лабораторий составляет 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л).
плотностью костной ткани, остеопорозом, а также заболеваемостью туберкулезом, однако наблюдаемые корреляции не всегда четко выражены, поскольку их фенотипическое проявление зависит от целого ряда факторов, как внутренних, так и внешних (например, от этнической принадлежности, питания, образа жизни и т.д.) [42, 43].
Поскольку генетический полиморфизм может в значительной степени влиять на индивидуальные особенности выраженности эффектов витамина О, при проведении клинических исследований необходимо учитывать генотип пациентов. Генетические причины наряду с факторами внешней среды могут быть ответственными за «размытие» клинического эффекта и стать причиной неубедительности конечных результатов.
Изучение отдельно взятого фактора, например, генотипа пациента по УВЕ, смуглости кожи, времени нахождения на солнце, особенности питания, мало что могут дать практической медицине, поскольку для этого необходима разработка многофакторной модели с индивидуальным
учетом многих параметров. В настоящее время основными задачами исследователя при изучении генетической составляющей являются установление и изучение всех генетических факторов, в той или иной степени воздействующих на применение витамина D. Охарактеризованные генетические факторы необходимо обязательно учитывать в ходе любых клинических исследований использования витамина D, а одним из критериев включения в клиническое исследование должно быть наличие у пациента определенного генотипа.
Методы оценки статуса витамина D
Для оценки статуса витамина D в настоящее время предлагается контроль концентрации кальцидиола в сыворотке, при этом концентрация кальцитриола не считается показателем, объективно указывающим на статус витамина D, поскольку уровень кальцитриола подвержен значительным колебаниям и не отражает реального состояния дефицита витамина D (см. таблицу) [8, 9].
Основные причины дефицита витамина Э [9]:
• Недостаточная инсоляция.
• Снижение синтеза витамина О в коже (применение солнцезащитных кремов, высокая пигментация кожи, зимний период, сокращение светлого времени суток).
• Недостаток в питании продуктов, содержащих витамин О.
• Снижение синтеза кальцидиола при печеночной недостаточности.
• Снижение синтеза кальцитриола при почечной недостаточности.
• Применение лекарственных средств, таких как антикон-вульсанты, рифампицин, изониазид.
• Нарушение всасывания (муковисцидоз, синдром мальаб-сорбции, болезнь Крона и др.).
• Повышение экскреции кальцидиола и витамин О-связы-вающего белка при нефротической протеинурии, уремической интоксикации.
• Врожденная патология (витамин О-резистентный рахит).
• Ожирение.
В настоящее время не рекомендуется широкий популя-ционный скрининг дефицита витамина О [9], однако он показан в группах пациентов, имеющих факторы риска его развития.
Группы риска развития тяжелого дефицита витамина В, которым показан биохимический скрининг уровня кальцидиола [9]:
• Лица с заболеванием костей (рахит, остеомаляции, ос-теопороз, гиперпаратиреоз).
• Пожилые лица (старше 60 лет; падение либо низкоэнергетический перелом в анамнезе).
• Лица с ожирением (взрослые с индексом массы тела 30 кг/м2 и более).
• Беременные и кормящие женщины (беременные с темной кожей, ожирением, гестационным сахарным диабетом, минимальным нахождением на солнце, беременные, не получающие добавки витамина О).
• Дети и взрослые с темным оттенком кожи (жители или выходцы из Азии, Индии, Африки).
• Лица с хронической болезнью почек (скорость клубоч-ковой фильтрации менее 60 мл/мин).
• Лица с печеночной недостаточностью !!-!У стадии.
• Лица с синдромом мальабсорбции, муковисцидозом, гранулематозными заболеваниями, туберкулезом.
• Лица, принимающие лекарственные препараты (глюко-кортикоиды, антиретровирусные препараты, холестира-мин, противоэпилептические препараты, противогрибковые препараты).
Профилактика и лечение дефицита витамина Э
Для профилактики и лечения витамин О-дефицитных состояний рекомендуются инсоляция и использование препаратов витамина О. Препараты витамина О могут обладать умеренной активностью (нативные витамины О - холе-кальциферол и эргокальциферол, аналог витамина О3 - ди-гидротахистерол). Препаратами с высокой активностью считаются активные метаболиты витамина О и его аналоги: кальцитриол и альфакальцидол.
Альфакальцидол представляет собой пролекарство, являющееся синтетическим предшественником кальцитрио-ла. Биологические эффекты альфакальцидола подобны биологическим эффектам кальцитриола. Альфакальцидо-лу требуется только одно гидроксилирование в печени с помощью 25-гидроксилазы, чтобы превратиться в кальцитриол. В отличие от нативных витаминов О ему не требуется второе гидроксилирование в почках, что позволяет его применять у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе обусловленной возрастными изменениями. Биологические эффекты альфакальцидола проявляются
быстрее и интенсивнее, чем у нативного витамина D, так как скорость превращения его в кальцитриол намного выше.
При приеме нативного витамина D внутрь концентрация кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение витамина в почках регулируется механизмом обратной связи. Следовательно, если у больного нет дефицита витамина D, то эффекта можно достичь только при приеме его активных метаболитов. В частности, активные метаболиты витамина D показаны при стероидном остеопорозе.
Основные патогенетические механизмы стероидного остеопороза включают:
• уменьшение абсорбции кальция в кишечнике;
• снижение почечной канальцевой реабсорбции и усиление потери кальция с мочой;
• уменьшение экспрессии рецепторов витамина D;
• усиление синтеза ПТГ;
• подавление синтеза половых гормонов, простагланди-на Е2, коллагена и неколлагеновых белков, локальных факторов роста костной ткани.
В клинических исследованиях, проводимых у пациентов, получающих глюкокортикоиды на фоне терапии аль-факальцидолом или нативным витамином D, наблюдались увеличение минеральной плотности костной ткани, уменьшение частоты переломов, в том числе и вертебраль-ных, а также боли в спине. Все эти эффекты были более выражены у больных, получающих альфакальцидол [27, 28].
Профилактика и лечение постменопаузального остео-пороза включают использование витамина D в условиях адекватного поступления кальция с пищей или лекарственными препаратами. В результате метаанализа исследований по применению витамина D с добавлением кальция и без него было установлено, что риск межпозвоночных переломов, в том числе шейки бедра, снижается только при совместном использовании витамина и кальция. Похожие результаты были получены в исследовании WHI (Women's Health Initiative), проводившемся в течение 9 лет, где было показано снижение риска переломов бедра на 29% у лиц, принимавших витамин D и кальций [35].
Крайне важным представляется применение активных метаболитов у пожилых пациентов (старше 65 лет), для которых актуальным считается профилактика падений, способных привести к перелому. В метаанализе, объединившем 14 рандомизированных клинических исследований, было показано, что активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) снижают риск падений на 21% по сравнению с холекальциферолом [29, 30]. Поскольку одной из причин падения лиц пожилого возраста становится снижение мышечной силы, особенно важным представляется влияние применения альфакальцидола на увеличение мышечной массы пациентов [31].
Поскольку нарушение метаболизма витамина D характерно для пациентов с хронической болезнью почек, показано применение альфакальцидола в этой группе больных. Эффективность такого лечения была подтверждена в двойном слепом рандомизированном исследовании, проводимом в 17 нефрологических центрах, в результате которого применение альфакальцидола способствовало улучшению показателей обмена костной ткани у больных с нарушениями функции почек [32]. Эффект от лечения альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут был замечен у пожилых людей с возрастным снижением скорости клубочко-вой фильтрации менее 65 мл/мин, у них отмечалось уменьшение риска падений на 71% [37].
По сравнению с альфакальцидолом, действие кальци-триола развивается быстрее, но при этом вероятность развития гиперкальциемии выше. Кальцитриол, в связи с узким терапевтическим окном и более высоким риском побочных эффектов, используется по особым показаниям
(тяжелое поражение печени). К побочным эффектам аль-факальцидола относятся гиперкальциемия и гиперфосфа-темия, связанные с усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Клинически они проявляются тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной области, запором или поносом, сухостью во рту, болями в мышцах и суставах, тахикардией, головокружением, утомляемостью, слабостью. В этом случае рекомендуется регулярно проводить контроль общего и ионизированного кальция в крови, содержания кальция в моче, уровня ПТГ. Однако частота возникновения нежелательных явлений при применении альфа-кальцидола невелика. Так, по данным проведенного в Японии постмаркетингового исследования, среди 13 550 пациентов частота побочных явлений составила 1,1%, из них частота гиперкальциемии - 0,22% [33]. Количество побочных эффектов может быть сведено к минимуму при условии контроля содержания кальция в сыворотке крови.
Альфакальцидол может менять свою эффективность при одновременном применении с другими препаратами. Использование индукторов микросомальных цито-хрома P450, например, рифампицина, изониазида, барбитуратов и некоторых противосудорожных препаратов, способствует ускорению метаболизма и как следствие -снижению эффекта альфакальцидола. Антациды нарушают абсорбцию кальция в кишечнике. Кроме того, на фоне применения антацидов или слабительных средств, содержащих магний, может развиться гипермагниемия. Тиазидные диуретики ингибируют экскрецию кальция в почках, повышая тем самым риск развития гиперкаль-циемии, что при одновременном лечении дигоксином и альфакальцидолом может способствовать развитию аритмий. При одновременном применении альфакаль-цидола и комбинированных препаратов, содержащих кальций и нативные витамины D, доза холекальциферола не должна превышать суточные профилактические дозы 800-1000 МЕ/сут [9].
Указанные свойства позволяют рекомендовать альфа-кальцидол к применению для терапии дефицита витамина D. Учитывая появившиеся в последние годы исследования, позволяющие применять витамин D не только для лечения остеопороза, но и коррекции «внекостных» нарушений, показания к использованию витамина D и его активных метаболитов могут быть со временем расширены.
Заключение
Среди множества эффектов, регулируемых в организме витамином D, управление регуляцией кальциевого обмена и поддержание кальциево-фосфорного гомеостаза имеют ключевое значение. Дефицит витамина D может быть связан с большим количеством факторов, включая заболевания печени и почек, недостаточную инсоляцию, нехватку содержания в пище, прием сопутствующих препаратов и т.д. Дефицит витамина D может быть разной степени тяжести и приводить к рахиту, остеомаляциям, остеопорозу и связанными с ним переломами. Учитывая патофизиологическую роль дефицита витамина D в развитии других соматических заболеваний, следует полагать, что применение препаратов витамина D полезно не только в профилактике и лечении остеопороза, но и в стратегии ведения пациентов с соматической полиморбидностью. По-видимому, со временем список показаний для применения этих препаратов, прежде всего альфакальцидола, обладающего высокой эффективностью и доказанной безопасностью, будет расширен.
Литература/References
1. Fukumoto S, Martin TJ. Bone as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 2009; 20 (5): 230-6.
2. Мелентьева А.А., Барышева О.Ю., Везикова Н.Н. и др. Роль фактора роста фиб-робластов 23 и фактора Klotho в развитии минерально-костных нарушений
при хронической болезни почек. Курский научно-практ. вестн. «Человек и его здоровье». 2014; 3: 102-9. / Melent'eva A.A., Barysheva O.Iu., Vezikova N.N. i dr. Rol' faktora rosta fibroblastov 23 i faktora Klotho v razvitii mineral'no-kostnykh narus-henii pri khronicheskoi bolezni pochek. Kurskii nauchno-prakt. vestn. "Chelovek i ego zdorov'e". 2014; 3: 102-9. [in Russian]
3. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т. и др. Эндокринная функция костной ткани. Остеопороз и остеопатии. 2015; 1: 28-37. / Grebennikova T.A., Belaia Zh.E., Tsoriev T.T. i dr. Endokrinnaia funktsiia kostnoi tkani. Osteoporoz i osteopatii. 2015; 1: 28-37. [in Russian]
4. Holick ME Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81.
5. Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency. Am J Clin Nutr 2004; 80 (6): 1706S-1709S.
6. Holick ME, Binkley NC et al. Weaver Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D. Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrin Metab 2011; 6: 1911-30
7. Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 471-8.
8. Holick ME, Binkley NC, Heike A et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (4): 1153-8.
9. Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская Ассоциация Эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр Министерства здравоохранения РФ». М., 2015 http://www.endocrincentr.ru/images/material-images/Rek_Vit%20D_2015.pdf / Klinicheskie rekomendatsii. Defitsit vitamina D u vzroslykh: diagnostika, lechenie i profilaktika. Rossiiskaia Assotsiatsiia Endokrinologov. EGBU "Endokrinologicheskii Nauchnyi Tsentr Ministerstva zdravookhraneniia RE". M., 2015 http://www.endoc-rincentr.ru/images/material-images/Rek_Vit%20D_2015.pdf [in Russian]
10. IARC Working Group on Vitamin D: Vitamin D and Cancer. Report number 5. Geneva, Switzerland, WHO Press, 2008.
11. Peterlik M, Boonen St, Cross HS, Lamberg-Allardt C. Vitamin D and Calcium Insufficiency - Related Chronic Diseases: an Emerging World-Wide Public Health Problem. J Environ Res Public Health 2009; 6 (10): 2585-607. http://dx.doi.org/10.3390/ijerph6102585
12. Grant WB, Mohr SE Ecological studies of ultraviolet B, vitamin D and cancer since 2000. Ann Epidemiol 2009; 19: 446-54.
13. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM et al. And calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007; 85 (6): 1586-91.
14. Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Exam Surv Atheroscler 2009; 205 (1): 255-60.
15. Егшатян Л.В., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Каштанова Д.А. Роль витамина D в патогенезе хронических неинфекционных заболеваний. Остеопороз и остеопатии. 2014; 1: 27-30. / Egshatian L.V., Dudinskaia E.N., Tkacheva O.N., Kashtano-va D.A. Rol' vitamina D v patogeneze khronicheskikh neinfektsionnykh zabolevanii. Osteoporoz i osteopatii. 2014; 1: 27-30. [in Russian]
16. Li C, Qiao G, Uskokovic M et al. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the re-ninangiotensin system and blood pressure. J of Steroid Bioch and Molec Biol 2004; 89-90 (1-5): 387-92.
17. Afzal S, Nordestgaard BG. Low vitamin D and hypertension: a causal association? 2014. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology.http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70119-6
18. Konradsen S, Ag H, Lindberg E et al. Serum 1.25-dihydroxy vitamin D is inversely associated with body mass index. Eur J Nutr 2008; 47 (2): 87-91.
19. Scragg R, Sowers M, Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, diabetes, and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2004; 27: 2813-8.
20. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad ME Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004; 79 (5): 820-5.
21. Harinarayan ChV. Vitamin D and diabetes mellitus. Hormones 2014; 13 (2): 163-81.
22. Вельков В.В. С-реактивный белок - в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий. Клинико-лабораторный консилиум. 2008; 2 (21): 37-48. / Vel'kov V.V. S-reaktivnyi belok - v laboratornoi diag-nostike ostrykh vospalenii i v otsenke riskov sosudistykh patologii. Kliniko-labora-tornyi konsilium. 2008; 2 (21): 37-48. [in Russian]
23. Liu PT, Stenger S, Li H et al. Vitamin D3-Triggered Antimicrobial Response - Another Pleiotropic Effect beyond Mineral and Bone Metabolism. Science 2006; 311: 1770-3.
24. Chun RE, Liu NQ, Lee T et al. Vitamin D supplementation and antibacterial immune responses in adolescents and young adults with HIV/AIDS. J Steroid Biochem Mol Biol 2014; 8: 148. http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.07.013
25. Skaaby T, Nystrup Husemoen LL, Thuesen BH. Vitamin D Status and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Prospective General Population Study. 2014; http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/joumal.pone.0090654
26. Malinovschi А, Masoero М, Bellocchia М. Severe vitamin D deficiency is associated with frequent exacerbations and hospitalization in COPD patients. http://respirato-ry-research.com/content/15/1 /131
27. Ringe JD et al. Alfacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorti-coid/inflammation-induced osteoporosis. J Rheumatol Suppl. 2005; 76: 33-40.
28. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective, observational, 2-year trial on 214 patients. Rheumatol Int 2013; 33 (3): 637-43.
29. Скрипникова И.А. Предотвращение падений - один из способов профилактики переломов, связанных с остеопорозом. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.). 2014; 16 (2): 66-70. / Skripnikova I.A. Predotvrashchenie padenii - odin iz sposobov profilaktiki perelomov, sviazannykh s osteoporozom. Consilium Medicum. Neurology and Rheumatology (Suppl.). 2014; 16 (2): 66-70. [in Russian]
30. Richy F, Dukas L, Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int 2008; 82: 102-7.
31. Ito S, Harada A, Kasai T et al. Use of alfacalcidol in osteoporotic patients with low muscle mass might increase muscle mass: an investigation using a patient database. Geriatr Gerontol Int 2014; 14: 122-8.
32. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ 1995; 310 (6976): 358-63.
33. Schact E, Richy F. Reduction of Falls in Elderly. The central role of Alfacalcidol in a multidimensional paradigm. Internet J Epidemiol 2008. http://ispub.com/IJE/7/1 /5839
34. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H et al. Independent Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med 2008; 168 (12): 1340-9. http://archin-te.jamanetwork.com/
35. Ярмолинская М.И. Постменопаузальный остеопороз: клиника, диагностика, профилактика, лечение. СПб., 2014; с. 30-5. / Iarmolinskaia M.I. Postmenopau-zal'nyi osteoporoz: klinika, diagnostika, profilaktika, lechenie. SPb., 2014; s. 30-5. [in Russian]
36. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Rang and Dale's Pharmacology. 6th Revised edition 2007.
37. Бердникова Н.Г. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяющихся при остеопорозе. Глава 33. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. Под ред. В.Г.Кукеса, А.К.Стародубцева. 3-е изд., доп. и перераб. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. / Berdnikova N.G. Klinicheskaia farmakologiia lekarstven-nykh sredstv, primeniaiushchikhsia pri osteoporoze. Glava 33. Klinicheskaia farma-kologiia i farmakoterapiia: uchebnik. Pod red. V.G.Kukesa, A.K.Starodubtseva. 3-e izd., dop. i pererab. M.: GEOTAR-Media, 2011. [in Russian]
38. Heller HJ. The role of calcium in the prevention of kidney stones. J Am Coll Nutr 1999; 18 (5 Suppl.): 373S-378S.
39. Hall WD, Pettinger M, Oberman A et al. Risk factors for kidney stones in older women in the southern United States. Am J Med Sci 2001; 322 (1): 12-8.
40. Curban GC, Willett WC, Rimm EB et al. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and risk symptomatic kidney stones. N Engl J Med 1993; 328: 833-8.
41. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. В.С.Баранова. СПб., 2009; с. 527. / Geneticheskii pasport - osnova indivi-dual'noi i prediktivnoi meditsiny. Pod red. V.S.Baranova. SPb., 2009; s. 527. [in Russian]
42. Mohammadi Z, Fayyazbakhsh F, Ebrahimi M et al. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms (Fok1 and Bsm1) and osteoporosis: a systematic review. J Diabetes Metab Disord 2014; 13: 98.
43. Xu C, Tang P, Ding C et al. Vitamin D Receptor Gene FOKI Polymorphism Contributes to Increasing the Risk of HIV-Negative Tuberculosis: Evidence from a Meta-Analy-sis. PLoS One. Doi:10.1371/journal.pone.0140634 October 20, 2015.
44. Sei Won Kim, Jong Min Lee, Jick Hwan Ha et al. Association between vitamin D receptor polymorphisms and osteoporosis in patients with COPD. Int J COPD 2015; 10: 1809-17.
45. McCarty MF, DiNicolantonio JJ. The molecular biology and pathophysiology of vascular calcification. Postgrad Med 2014; 126 (2): 54-64.
46. Lewis JR, Radavelli-Bagatini S, Rejnmark et al. The Effects of Calcium Supplementation on Verified Coronary Heart Disease Hospitalization and Death in Postmenopau-sal Women: A Collaborative Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Bone Miner Res 2014. Doi: 10.1002/jbmr.2311.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Климова Оксана Юрьевна - врач-эндокринолог, ассистент каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: [email protected] Бердникова Надежда Георгиевна - канд. мед. наук, доц. каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, врач - клинический фармаколог ГБУЗ ГКБ №23 им. И.В.Давыдовского. E-mail:[email protected]
Казаков Руслан Евгеньевич - канд. биол. наук, нач. отд. персонализированной медицины и клин. фармакогенетики Центра клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП. E-mail: [email protected]
