CC BY
302
Г.В. Раменская1, О.А. Петухова1,2, В.В. Смирнов1,2
1ГБОУВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва,
2ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва
Клинико-фармакологические аспекты применения препаратов витамина В1 с различной растворимостью в жирах и водных средах
Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке зарегистрировано огромное количество лекарственных средств для профилактики и лечения неврологических заболеваний, вызванных дефицитом витамина В1.
Наиболее широко используются препараты витамина В1, терапевтическая эффективность которых доказана во многих исследованиях. Отмечена актуальность разработки и внедрения в практику липофильных форм водорастворимых витаминов,
что позволит сделать витаминную терапию более эффективной.
Ключевые слова: препараты витамина В1, неврологические заболевания.
Контакты: Галина Владиславовна Раменская [email protected]
Use of vitamin B1 preparations with different solubility in fats/oils and aqueous media: Clinical and pharmacological aspects
G.V. Ramenskaya1, O.A. Petukhova12, V.V. Smirnov1,2
’I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia;
2State Research Center, Institute of Immunology, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow
An abundance of drugs to prevent and treat vitamin B1 deficiency-induced neurological diseases has been today registered on the Russian
pharmaceutical market.
The most used agents are vitamin B1 preparations, the therapeutic efficiency of which has been proven in many trials. It is noted that it is urgent to develop and introduce into practice the lipophilic formulations of water-soluble vitamins, which will make vitamin therapy more effective.
Key words: vitamin B1 preparations, neurological diseases.
Contact: Galina Vladislavovna Ramenskaya [email protected]
В настоящее время тиамин и бенфотиамин назначают при терапии неврологических заболеваний, вызванных дефицитом витамина Ві, среди которых наиболее часто встречаются алкогольная полинейропатия и другие поражения нервной системы вследствие хронического алкоголизма [1—3]. Тиамин и бенфотиамин также используют при диабетической полинейропатии [4], радикулопатии [5].
В патогенезе алкогольной полинейропатии играет роль прямое токсическое влияние алкоголя. Считается, что алкоголь повреждает защитный барьер периферической нервной системы [6]. Нарушение утилизации витаминов группы В является дополнительным механизмом развития алкогольной полинейропатии. Синдром Вернике—Корсакова также обусловлен дефицитом витамина Ві. К данному заболеванию предрасполагают и другие причины недостаточности тиамина, например, голодание, рвота, гемодиализ, СПИД, злокачественные новообразования [6].
Эффективность бенфотиамина при лечении алкогольной полинейропатии продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях [3, 7, 8]. Рекомендуется назначение тиамина парентерально или внутрь для предупреждения или лечения алкогольной энцефалопатии [6, 9]. При использовании тиамина отмечались уменьшение болевого синдрома, восстановление чувствительности и рефлексов.
Эффективность бенфотиамина при диабетической полинейропатии показана в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Два плацебоконт-ролируемых и несколько открытых РКИ простого дизайна продемонстрировали хорошую переносимость комбинаций бенфотиамина, значимое уменьшение интенсивности боли, улучшение вибрационной чувствительности и показателей проводимости возбуждения по нервам у пациентов с диабетической полинейропатией [10—12].
Среди физико-химических свойств лекарств особо следует выделить растворимость в жирах или водных средах (ли-пофильность или гидрофильность) и кислотно-основные свойства. Липофильные формы всасываются лучше гидрофильных, так как первые имеют большее сродство к фосфолипидам мембран клеток. Однако использование липофиль-ной формы вещества сопряжено с определенными сложностями в технологии производства лекарственных препаратов, поэтому чаще всего для изготовления лекарств используют витамины в гидрофильной форме. Обычно это соли витаминов и слабых органических кислот или, в случае водорастворимых витаминов, — сильные минеральные кислоты, например, ретинола пальмитат, токоферола сукцинат, пиридокси-на фосфат и тиамина нитрат. Жирорастворимые витамины, попав в щелочную среду кишечника, частично переходят в
жирорастворимые основания и всасываются в системный кровоток. Так как переход солевой формы в форму основания полностью невозможен из-за рН кишечного сока, биодоступность жирорастворимых витаминов не достигает максимального уровня. В связи с этим появление лекарственных форм, содержащих жирорастворимые витамины в виде оснований, может привести к повышению их биодоступности при пероральном введении. Водорастворимые витамины С, В, Р в зависимости от концентрации всасываются посредством либо пассивной диффузии (при большой концентрации), либо активного транспорта (при низкой концентрации). Поэтому зачастую в лекарственных формах намеренно завышают концентрацию водорастворимых витаминов, чтобы увеличить их биодоступность. Это приводит к развитию нежелательных побочных реакций (тошнота и другие диспептиче-ские явления) вплоть до ульцерогенных. В связи с этим актуальна разработка липофильной формы водорастворимых витаминов и лекарственных форм.
В данной статье рассматриваются отличия фармакокинетики липофильной и гидрофильной форм витамина В1.
Витамин В1 (тиамин) выступает кофактором некоторых ферментов, необходимых для обеспечения нормального метаболизма углеводов (пируватдекарбоксилазный и а-кетоглутаратдекарбоксилазный комплексы, транскетола-за). Всасываясь из кишечника, тиамин фосфорилируется и превращается в тиаминпирофосфат (тиаминдифосфат) — активную форму тиамина, являющуюся коферментом пиру-ватдекарбоксилазного и а -кетоглутаратдекарбоксилазного комплексов, а также транскетолазы. При дефиците тиамин-дифосфата развиваются дегенеративные изменения нервов с сопутствующими нарушениями сердечно-сосудистой регуляции, функций желудочно-кишечного тракта, водно-солевого обмена, а также мышечная атрофия и др. [13].
Наблюдаются диспепсические явления, увеличение печени, снижение сократительной способности миокарда, сердечная недостаточность, аритмии, артериальная гипотония, вплоть до развития таких серьезных заболеваний, как синдром Бери-Бери и Вернике—Корсакова. При дефиците тиамина у кормящих женщин в молоке появляется кардио-токсический метаболит гамма-окси-альфа-кетоглуторат, вызывающий у новорожденного нарушение деятельности сердца и его остановку.
Для лечения нейропатии в нашей стране зарегистрировано огромное количество препаратов, содержащих витамины группы В и их производные. Наиболее часто используются препараты витамина В1 с доказанной терапевтической эффективностью.
Всасывание тиамина происходит преимущественно в двенадцатиперстной кишке [14] и подчиняется кинетике насыщения, не являясь дозозависимым, так как водорастворимый тиамин может проникать через биологические мембраны лишь в незначительных количествах. Ежедневный предел всасывания водорастворимого тиамина составляет 5—10 мг [15].
При пероральном введении основная часть поступившего в организм тиамина метаболизируется в печени. В результате образуются биологически активные формы тиамина — тиамин моно-, -ди- и трифосфат. Именно в этих формах тиамин участвует в переносе двууглеродных фрагментов во внутриклеточных процессах [16, 17]. Однако по-прежнему остается неизвестным, влияет ли (и в ка-
кой мере) дефицит тиамина трифосфата и недавно открытого метаболита тиамина — аденозин тиамин трифосфата — на появление симптомов нейропатии.
Тиамин выводится из организма почками, примерно 50% тиамина — в неизмененном виде или в виде сульфатного эфира, остальную часть составляют тиаминовая и метил-тиазолуксусная кислота, пирамин. Некоторые метаболиты тиамина в настоящее время не идентифицированы [2]. Период полувыведения тиамина с мочой (у взрослых) — примерно 9,5—18,5 дней [18]. По данным ряда авторов [19], период полувыведения фосфорилированных форм тиамина больше, чем нефосфорилированных, а после перорального приема они экскретируются медленнее, чем после внутривенного введения. Таким образом, наблюдается обратная корреляция между уровнем тиаминдифосфата в плазме крови и экскрецией тиамина почками [20].
Выделяют водорастворимые и жирорастворимые формы витамина Bi. К водорастворимым формам относятся соли тиамина — тиамина гидрохлорид, тиамина бромид и тиамина мононитрат [10]. В настоящее время препараты, содержащие водорастворимые соли тиамина, все реже используются в терапии из-за низкой биодоступности, не превышающей 10% принятой дозы, плохой проницаемости через слизистую оболочку кишечника, быстрого метаболизма в желудочно-кишечном тракте, высокой степени метаболизма в печени и тканях [21, 22]. Парентеральное введение водорастворимых форм тиамина в клинических условиях не позволяет значительно повысить тканевую биодоступность (в этом случае она составляет около 20%) [1].
В 60-е г. синтезированы жирорастворимые формы тиамина: бенфотиамин (S-бензоил-тиамин-О-монофос-фат), фурсультиамин (тиамин тетрагидрофурфурил дисульфид), октотиамин (тиамина дисульфид), S-ацилтиа-мин, О^-диацетилтиамин, циклотиамин, просультиа-мин, сальбутиамин и др. [16, 23—25].
При абсорбции из желудочно-кишечного тракта они быстро и полно проникают в эпителиальные клетки кишечника, где превращаются в обычный тиамин [26]. Максимальной биодоступностью среди всех липофильных производных витамина В1 обладает бенфотиамин [25]. Биодоступность бенфотиамина в 4—5 раз превышает таковую водорастворимого тиамина [6] и, по некоторым данным, при назначении высоких доз достигает 100% [22]. После перорального приема бенфотиамин в неизмененном виде попадает в кишечник, где дефосфорилируется до S-бензоилтиамина, который, обладая более липофильными свойствами, диффундирует в эндотелиальные клетки кишечника, а затем в кровоток. В эритроцитах S-бензоилтиамин превращается в тиамин, который в свою очередь подвергается фосфорилированию, в результате чего образуются кофермент тиаминдифосфат, а также тиа-минмонофосфат и тиаминтрифосфат [3, 27—29].
При исследованиях здоровых добровольцев показано, что бенфотиамин обладает 120-кратной внутриклеточной биодоступностью по сравнению с тиамина гидрохлоридом [30—32].
По данным некоторых авторов [3, 4, 33—36], препараты, содержащие липофильный бенфотиамин в таблетках, обеспечивают более высокую концентрацию тиамина в плазме крови (в 1,7 раза) и эритроцитах (в 2 раза), чем внутримышечное введение водорастворимого тиамина гидрохлорида (табл. 1). Препараты, в состав которых входят гид-
рофильные производные витамина Ві, Таблица 1. Концентрация тиамина в плазме крови [22]
обладая низкой биодоступностью, не могут конкурировать по кинетическим и фармакодинамическим свойствам с препаратами, содержащими липофильные формы [1б].
Значительно более низкой тканевой биодоступностью обладают другие липофильные производные тиамина: тиамина дисульфид и сальбу-тиамин, особенности фармакокинетики которых обусловлены наличием в их структуре S-S-связи, способной затруднять пассивную диффузию тиамина [З7]. Ближайшим аналогом бенфотиамина по фармакологическому
Таблица 2. Биокинетические показатели, рассчитанные по результатам анализов гемолизата и плазмы крови; n = 7 ([22] с изменениями)
День Концентрация тиамина в плазме крови, нг/мл
исследования после приема бенфотиамина после в/м введения тиамина гидрохлорида и пиридоксина
Исходное состояние 29,З9 ± 10,15 22,57 ± 4,00
1-й 229,77 ± 88,49 22б,70 ± 92,б7
2-й 248,8З ± 91,70 2З8,22 ± 248,8З
7-й З05,19 ± 72,21 240,90 ± 114,75
Примечание. * — различия достоверны (р<0,05). В/м — внутримышечное введение.
Показатель Препарат Гемолизат Плазма
М СО 95% ДИ М СО 95% ДИ
AUC по В1, Бенфотиамин б15,2 219,5 412,2-818,2 22З,0 101,4 129,2-З1б,8
нг/мл в ч Фурсултиамин З0б,0 182,2 1З7,5—474,5 55,З З9,З 19,0-91,б
Дисульфид 55,7 21,5 З5,8—75,5 2З,9 1З,З 11,б-Зб,2
Cm- Ві, иг/мл Бенфотиамин 145,б 48,7 100,б-90,7 б9,0 18,0 52,4-85,7
Фурсултиамин 88,7 З5,1 5б,2—121,2 22,5 12,8 10,б-З4,4
Дисульфид З4,б 4,б З0,З-З8,9 11,б б,З 5,9-17,4
Tmax, ч Бенфотиамин 1,2 0,5 0,7-1,7 1,0 0,4 0,7-1,4
Фурсултиамин 4,9 2,5 2,б—7,2 5,З З,З 2,З-8,З
Дисульфид З,З 1,5 1,9-4,7 1,9 0,5 1,4-2,4
Примечание. М — среднее арифметическое, СО — стандартное отклонение; р<0,05
действию является октотиамин [22], представляющий собой смесь двух стереоизомеров. Как правило, фармакологической активностью обладает только один из стереоизомеров, что может являться причиной более низкой эффективности препаратов, содержащих октотиамин [7, З8]. По биодоступности октотиамин в 11 раз уступает бенфотиамину (табл. 2). По данным разных авторов [б, З9—41], по фармакокинетическим свойствам бенфотиамин значительно превосходит другие липофильные производные тиамина (фур-султиамин и октотиамин).
В настоящее время в России существует только один препарат отечественного производства, содержащий бенфотиамин в дозе 100 мг — Комбилипен® табс. Препарат представляет собой комплекс витаминов группы В и, помимо бенфотиамина, включает пиридоксин (Вб) и цианокоба-ламин (В12). Применение Комбилипена® табс показано при полинейропатиях (диабетической, алкогольной), различных неврологических заболеваниях, сопровождающихся
болевым синдромом, так как данный препарат содержит терапевтические дозы витаминов группы В.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что имеются теоретические и практические предпосылки для проведения сравнительных фармакокинетических исследований для доказательства более высокой эффективности липофильных форм водорастворимых витаминов. Необходимо создание наиболее усвояемых форм витаминов. Это приведет к улучшению профилактики и лечения авитаминозов и снизит риск возникновения побочных эффектов, связанных с приемом высоких доз витаминов. Кроме того, необходимы сравнительные испытания ли-пофильных и гидрофильных форм водорастворимых витаминов с целью выявления частоты развития аллергических реакций.
Таким образом, разработка и внедрение в практику липофильных форм водорастворимых витаминов будут способствовать рационализации витаминной терапии.
1. Kucera P., Balaz M., Varsik P. et al. Pathogenesis of alcoholic neuropathy. Bratisl Lek Listy 2002;103(1):26—9.
2. Mizuhira B., Uchida K., Totsu J et al.
Studies on the absorption of S-benzoylthiamine O-monophosphate: (IV) Electronmicroscopic autoradiography on the intestinal absorption of
ЛИТЕРАТУРА
S-benzoyl-ЗН O-monophosphate in rat. Vitamins 19б8;З8:ЗЗ4—б.
3. Neundorfa' B. Alcohol polyneuropathy. FortschT Neural PsychiatT 2001;б9(8):З41—45.
4. Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А., Строков И.А. Витамины группы В в
лечении неврологических заболеваний.
РМЖ 2009;17(11):776—83.
5. Данилов А.Б. Применение витаминов группы В при болях в спине: новые анальгетики. РМЖ 2008;16:35-9.
6. Jackson R, Teece S. Oral or intravenous thiamine in the emergency department. Emerg Med J 2004;21:501-2.
7. Tallaksen C.M., Sande A., Bohmer T. et al. Kinetics of thiamin and thiamin phosphate esters in human blood, plasma level and urine after 50 mg intravenously or orally. Eur J Clin Pharmacol 1993;44(1):73—8.
8. Vittadini G., Buonocore M., Colli G. et al. Alcoholic polyneuropathy: a clinical and epidemiological study. Alcohol Alcoholism 2001;36(5):393—400.
9. Stracke H., Lindemann A., Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrin Diab 1996;104(4):311 —6.
10. Садеков Р.А., Данилов А.Б., Вейн А.М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма 100. Журн неврол и психиатр 1998;98(9):30—2.
11. Reeh P.W. Die Wirkung von B-vitaminen in experimentellen Modellen peripherer Nervenleiden Pharmakologie und klinische Anwendung hochdosierter B-vitamine N. Rietbrock, P.W. Reeh (eds). Darmstadt: Steinkopff Verlag, 1988;51—65.
12. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde
S.V. et al. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:773-88.
13. Dudeja P.K., Tyagi S., Kavilaveettil R.J.
et al. Mechanism of thiamine uptake by human jejunal brushborder membrane vesicles. Am J Physiol Cell Physiol 2001;281(3):786—92.
14. Верткин А.Л., Городецкий В.В. В чем преимущество бенфотиаминсодержащих препаратов мильгамма и бенфогамма в лечении диабетической нейропатии. Фарма-тека 2009;7:18-21.
15. Greb A., Bitsch R. Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration. Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:216-21.
16. Ярош А.К. Сравнительная фармакокинетика препаратов витамина В1 (тиамина) и их фармакодинамическая (лечебная) эффективность. Ліки України: Науковий журнал 2009;7(133):71-6.
17. Громова О.А., Гупало Е.М.,
Никонов А.А. Клиническая фармакология тиамина и бенфотиамина: «старые» показания — новые механизмы молекулярного действия. Трудн пациент 2008;2—3: 36—42.
18. Конь И.Я., Тоболева М.А., Димитриева С.А. Дефицит витаминов у детей: основные причины, формы и пути профилактики у детей раннего и дошкольного возраста. Вопр совр педиатр 2002;1(2):62—6.
19. Geissler C., Powers H. Human Nutrition. Edinburgh, 2006;763 р.
20. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. М.: Новая Волна, 2005; 142.
21. Занозина О.В., Рунов Г.П. Диабетическая полиневропатия: перекисное окисление липидов и невроваскулярная дисфункция. Н. Новгород, 1999; 5-7.
22. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества. Справочник для провизоров и фармацевтов. М.: МЦФЭР, 2005;239.
23. Чернышева Т.Е. Витамины группы В
в комплексной терапии диабетической нейропатии. Рос мед вести 2001;4:48-51.
24. Ших Е.В. Роль витаминных комплексов в профилактике и лечении заболеваний внутренних органов. РМЖ 2007;15(5):369-74.
25. Davis R.E. Clinical chemistry of thiamine. AdV Clin Chem 1983;23:93-140.
26. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 2003;9:294-9.
27. Kretschmar C., Kaumeier S., Haase W. Medicamentous therapy of alcoholic polyneuropathy. Randomized double-blind study comparing 2 vitamin B preparations and
a nucleotide preparation. Fortschr Med 1996;114(32):439—43.
28. Loew D. Entwicklung und Pharmakokinetik von Benfotiamin Int. Symposium «Benfotiamin in der Therapie von Polyneuropatien», April 1997, Stuttgart. Herausgegeben Von F.A. Gries, K. Federlin (eds.). Stuttgart-New York: Georg Thieme Verlag, 1998;19—27.
29. Loew D. Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfothiamine. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34(2):47-50.
30. Gadau S., Emanueli C., van Linthout S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B Akt-mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of apoptosis. Diabetology 2006;49:405-20.
31. Fujiwara M. Allithiamine and its properties. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1967;22:57-62.
32. Leevy C. M. In: Annals New York Academy of Sciences. Wiley, 1982;378:316-26.
33. Захарова И.Н., Скоробогатова Е.В., Обыночная Е.Г. и др. Дефицит витаминов и микроэлементов у детей и их коррекция. Педиатрия 2007;3:112-8.
34. Скоробогатова З.М. Химические аспекты действия комплекса витамина В. Здоров'я Укратни 2010;9(238):28-9.
35. Wada T., Takagi H., Minakami H. et al. A new thiamine derivate, S-benzoylthiamine O-monophosphate. Sci 1961;134:195-6.
36. Baker H., Frank O. Absorption, utilization and clinical effectiveness of allithiamines compared to water-soluble thiamines. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 1976;22:63-8.
37. Beuker F., Bitsch R., Stemper Th. et al. Vita Min Spur 1996;11:137-41.
38. Drug Information. G.K. McEvoy, A.G. Gilman, T.W. Rall et al (eds.). Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 2000.
39. Fujiwara M., Watanabe H., Matsui K.. Allithiamine a newly found derivate of vitamin B1. I. Discovery of Allithiamine J Biochem 1954;41:29-39.
40. Volvert M.L., Seyen S., Piette M. et al. Benfotiamine, a synthetic S-acyl thiamine derivative, has different mechanisms of action and a different pharmacological profile than lipid-soluble thiamine disulfide derivatives. Posted 2008;11:19.
41. Heinrich H.C. Thiamin- und folsaureman-gel bet chronischem alkoholismus, eisen- und cobalaminmangel beveganischer ernаhrung. Emahrungs-Umschau 1990;37:594-607.
