CC BY
26
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1Клинико-эпидемиологические особенности и исходы вирусного гепатита С в этнических группах монголоидов и европеоидов, проживающих на сопредельных территориях Северо-Восточной Азии
Баатархуу Оидов1, Лхагва-Очир Товуу2, Амарсанаа Жазаг3, Гантулга Дугержав4, Савилов Е.Д.5, Малов С.И.55 6, Орлова Л.С.6, Макарова С.В.7, Дворниченко В.В.6, Малов И.В.6, Ющук Н.Д.8
Монгольский национальный университет медицинских наук, Улан-Батор, Монголия
Национальный онкологический центр, Улан-Батор, Монголия Монгольская ассоциация по изучению болезней печени, Улан-Батор, Монголия
Госпиталь доверия здоровья, Улан-Батор, Монголия
Иркутская государственная медицинская академия
последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская
медицинская академия непрерывного профессионального
образования» Минздрава России, Иркутск, Россия
ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет»
Минздрава России, Иркутск, Россия
ОГБУЗ «Иркутская областная инфекционная клиническая больница»
Минздрава Иркутской области, Иркутск, Россия
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический
университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва,
Россия
i
2
3
4
5
5
7
8
Несмотря на успехи в снижении заболеваемости гепатитом С в мире, в странах Азиатско-Тихоокеанского региона сохраняется высокий уровень ежегодного прироста новых случаев инфицирования и высокий уровень заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). На эти показатели оказывают влияние не только внешние факторы, но и генетические особенности возбудителя и человека.
Цель исследования - анализ клинико-эпидемиологических проявлений гепатита С и ГЦК в этнических группах европеоидов и монголоидов, проживающих на сопредельных территориях Монголии и Азиатской части России (Иркутская область). В этнических группах проведен анализ эпидемиологических (структура генотипов вируса, уровень заболеваемость ГЦК) и клинических параметров (острый и хронический гепатит С, спонтанный клиренс вируса, ГЦК). Установлены этнические различия в клинической картине и эпидемиологических проявлениях гепатита С и ГЦК среди монголоидов и европеоидов, проживающих на сопредельных территориях Северо-Восточной Азии, что необходимо учитывать при проведении профилактических и лечебно-диагностических мероприятий по элиминации гепатита С в сравниваемых регионах.
Ключевые слова:
гепатит С, генотипы вируса, гепатоцеллюлярная карцинома, монголоиды, европеоиды
Для цитирования: Баатархуу Оидов, Лхагва-Очир Товуу, Амарсанаа Жазаг, Гантулга Дугержав, Савилов Е.Д., Малов С.И., Орлова Л.С., Макарова С.В., Дворниченко В.В., Малов И.В., Ющук Н.Д. Клинико-эпидемиологические особенности и исходы вирусного гепатита С в этнических группах монголоидов и европеоидов, проживающих на сопредельных территориях СевероВосточной Азии // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 27-35. doi: 10.24411/2305-34962019-12003.
Статья поступила в редакцию 07.12.2018. Принята в печать 25.03.2019.
Clinical and epidemiological features and outcomes of viral hepatitis C in ethnic groups of Mongoloids and Caucasians living in cross-border regions of North-East Asia
Baatarkhuu Oidov1, Lkhagva-Ochir Tovuu2, Amarsanaa Zhazag3, Gantulga Dugerzhav4, Savilov E.D.5, Malov S.I.5-6, Orlova L.S.6, Makarova S.V.7, Dvornichenko V.V.6, MalovI.V.6, Yushchuk N.D.8
Mongolian National University of Medical Sciences, Ulaanbaatar, Mongolia
National Cancer Center of Mongolia, Ulaanbaatar, Mongolia Mongolian Association for the Study of Liver Diseases, Ulaanbaatar, Mongolia
Trust Health Hospital, Ulaanbaatar, Mongolia
Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education - Branch
of the Russian Medical Academy of Continuing Professional
Education, Irkutsk, Russia
Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia
Irkutsk Regional Infectious Clinical Hospital, Irkutsk, Russia
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow,
Russia
Despite the known success in reducing the incidence of hepatitis C in the world, in the countries of the Asia-Pacific region there is a high level of annual growth in new infections and a high incidence of hepatocellular carcinoma (HCC). These indicators are influenced not only by external factors, but also by the genetic characteristics of the pathogen and a human.
The aim of the study was to analyze clinical and epidemiological manifestations of hepatitis C and hepatocellular carcinoma in the ethnic groups of Caucasians and Mongolians living in the adjacent territories of Mongolia and the Asian part of Russia (Irkutsk Region). In the compared ethnic groups, epidemiological (virus genotype structure, HCC morbidity) and clinical parameters (acute and chronic hepatitis C, spontaneous clearance of the virus, HCC) were analyzed. The ethnic differences in the clinical picture and epidemiological manifestations of HC and HCC in the populations of Mongolians and Caucasians living in the adjacent territories of North-East Asia have been established which must be taken into account when conducting preventive and therapeutic diagnostic measures to eliminate hepatitis C in the compared regions.
Keywords:
hepatitis C, viral genotypes, hepatocellular carcinoma, mongoloids, Caucasians
For citation: Baatarkhuu Oidov, Lkhagva-Ochir Tovuu, Amarsanaa Zhazag, Gantulga Dugerzhav, Savilov E.D., Malov S.I., Orlova L.S., Makarova S.V., Dvornichenko V.V., Malov I.V., Yushchuk N.D. Clinical and epidemiological features and outcomes of viral hepatitis C in ethnic groups of Mongoloids and Caucasians living in cross-border regions of North-East Asia. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 27-35. doi: 10.24411/23053496-2019-12003. (in Russian) Received 07.12.2018. Accepted 25.03.2019.
К настоящему времени накоплено достаточно сведений о влиянии генетических и эпигенетических факторов на клинические проявления инфекционных болезней, которые могут быть детерминированы на индивидуальном, гендерном, этническом, расовом уровне. Как правило, влияние генетических факторов реализуется через функциональные и структурные гены, кодирующие реакции врожденного и приобретенного иммунитета, воспаления, регенерации, канцерогенеза [1, 2].
В отношении гепатита С (ГС) первые работы, касающиеся врожденной устойчивости к инфицированию вирусом гепатита С (НОТ), появились в 2009-2010 гг. [3-7]. Выявлена роль однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) гена интерферона-Л3 (/£N¿3), установлено, что носители определенных генотипов ОНП в локусах гэ12979860 и гб8099917 NN13 имеют высокую вероятность спонтанного клиренса НСТ (СК) [3, 6, 7]. При этом частота встречаемости аллелей NN13, ассоциированных с СК, значительно отличается
у представителей различных этнических групп [3, 6]. Описано влияние некоторых ОНП на селекцию отдельных генотипов НСТ [9, 10], а также на риск развития онкопатологии на фоне персистирующей вирусной инфекции у представителей различных рас [11].
Несмотря на существенные успехи на пути элиминации ГС ежегодно в странах Африки и Азиатско-Тихоокеанского региона регистрируют около 3-4 млн новых случаев ГС [12, 13]. В последние годы в Монголии достигнуты значительные успехи на пути элиминации ГС. В 2016 г. за счет национальной программы лечением эффективными препаратами прямого противовирусного действия были охвачены 10,4 тыс. больных хроническим гепатитом С (ХГС), а в 2017 г. - еще 15,3 тыс. [14]. В Иркутской области, как и в Российской Федерации в целом, за счет бюджетов всех уровней противовирусную терапию ХГС получают около 7% общего количества нуждающихся (5,7 млн человек), что вызывает беспокойство в части выполнения в стране обязательств по элиминации вирусных гепатитов к 2030 г. [15].
Территории Иркутской области и Монголии характеризуются большой площадью и низкой плотностью населения. Монголия имеет площадь 1570 тыс. км2 и население 2,75 млн человек [16]. Иркутская область занимает площадь 774,8 тыс. км2, а численность населения составляет 2,4 млн человек [17]. Сравниваемые территории сопоставимы по климатогеографическим и демографическим показателям, однако существенно отличаются по этническому составу. В Монголии этническая группа халха-монголов, относящихся к монголоидной расе, составляет 96,0% [16]. На территории Иркутской области преобладают европеоиды - 96,3% [17].
Цель исследования - анализ клинико-эпидемиологи-ческих проявлений гепатита С и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в этнических группах европеоидов и монголоидов, проживающих на сопредельных территориях Монголии и азиатской части России (Иркутская область).
В рамках настоящего исследования предполагалось решить следующие задачи:
■ оценить клинико-эпидемиологические проявления острого гепатита С (ОГС) и ХГС в этнических группах европеоидов и монголоидов;
■ установить структуру циркулирующих генотипов НСТ у больных ХГС, проживающих на территории Монголии и Иркутской области и принадлежащих к этнической группе халха-монголов и русских;
■ выявить частоту спонтанного клиренса НСТ в исследуемых этнических группах;
■ дать клинико-эпидемиологическую характеристику ГЦК в исследуемых этнических группах.
Материал и методы
Исследование проведено с 2013 по 2017 г. на территории Монголии и азиатской части России (Иркутская область). Сбор клинических данных осуществляли на основании медицинской документации в учреждениях здравоохранения Иркутской области и Монголии: Иркутская област-
ная инфекционная больница (Иркутск, Россия); Иркутский областной онкологический диспансер (Иркутск, Россия), Национальный центр по изучению инфекционных болезней (Улан-Батор, Монголия), Национальный онкологический центр Монголии, больница № 3 (Улан-Батор, Монголия). Ретроспективный эпидемиологический анализ проведен с 2000 по 2017 г. Для выявления генотипического разнообразия HCV (GT) изучены 13 236 ПЦР-позитивных проб крови больных гепатитом С, проживающих в Иркутской области, и пробы крови 2570 пациентов, живущих в Монголии.
Диагноз ОГС и ХГС устанавливали в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению больных гепатитом С [18, 19]. Диагноз ГЦК ставили с учетом критериев Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) [20].
С целью установления факта СК пациенты, перенесшие ОГС и/или имеющие анти-HCV в сыворотке крови при отрицательных результатах определения РНК HCV в ПЦР, наблюдались в течение не менее 2 лет. Эти пациенты раньше не получали противовирусную терапию, что позволяло констатировать СК HCV на фоне естественного течения ГС [21].
Пациенты, отнесенные к европеоидной расе, имели европейскую внешность с отсутствием в семейном анамнезе смешанных браков. Монголоидная раса была представлена халха-монголами, проживающими в Улан-Баторе и в центральных аймаках Монголии. Кроме данных о стране проживания, при определении рас учитывали результаты анкетного опроса и характерные фенотипические черты индивидуума по В.В. Гинзбургу [22].
В общей когорте обследуемых среди этнической группы европеоидов было 29 человек, больных ОГС, ХГС - 207, ГЦК - 105, пациентов с доказанным фактом СК - 124. Среди этнической группы монголоидов: ОГС - 25 человек, ХГС - 226, ГЦК - 195, СК - 71. Протокол исследований и опроса выполняли в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации [23]. Информированное согласие на участие в исследовании было получено от всех больных. Количество употребляемого алкоголя и степень алкогольной зависимости оценивали путем анкетирования, используя шкалу Audit [24].
Анализ эпидемиологических данных осуществляли путем расчета экстенсивных и интенсивных показателей. Интенсивные показатели были рассчитаны на 100 тыс. населения. Статистическую обработку показателей осуществляли с использованием программы статистического анализа Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Отношение шансов (ОШ) рассчитывали при уровне доверительного интервала (ДИ) 95%. Уровень статистической значимости был принят при р<0,05 [25].
Результаты и обсуждение
В результате проведенной работы было установлено, что среди больных ХГС монголоидов преобладал GT1 HCV (98,0%), что значимо выше (р<0,001), чем среди европеоидов Иркутской области (52,7%). Удельный вес других генотипов HCV в наблюдаемых этнических группах был существенно меньше: на GT2 и GT3 приходилось 2,0% среди монголов и 47,3% - среди жителей Иркутской области (р<0,001).
Феномен абсолютного доминирования GT1 НСТ не наблюдается ни в этнически близкой соседней Бурятии (57,1%), ни в Китае (56,8%), ни в других азиатских странах [26, 27]. Такую высокую частоту выявления одного генотипа НСТ среди жителей Монголии достаточно сложно объяснить особенностями эпидемического процесса ГС в этой стране или «эффектом основателя». Одним из вероятных объяснений имеющегося феномена может быть наличие определенной толерантности населения к заражению GT2 и GT3 НСТ, при котором GT1 получает селективное преимущество. Первыми работами в этом направлении, выполненными на этнических группах европеоидов, были исследования Р. Wietzke-Braun и соавт. и Е. Аэкаг и соавт. [9, 10]. В одной из них был описан ОНП гена интерферон-регулирующего фактора ШЕ-1, который обеспечивает генетическую резистентность к GT3 [9]. В другой был обнаружен гомозиготный генотип ТТ гб3775291 гена TLR3, носители которого толерантны к GTla НСТ [10]. По данным исследования, выполненного в США в этнических группах европеоидов, афроамериканцев и латиноамериканцев, ОНП гена TLR3 ассоциирован с высокой частотой СК GTl [28].
Для выяснения клинико-лабораторных особенностей течения острого периода ГС у больных европеоидной и монголоидной расы были проанализированы антропометрические, клинические и лабораторные показатели (табл. 1).
В связи с тем что ГС у представителей монголоидной расы был вызван исключительно GTl вируса, группу сравнения составили европеоиды, инфицированные аналогичным генотипом НСТ.
Из данных табл. 1 следует, что основные клинические проявления и частота встречаемости отдельных симптомов болезни были примерно одинаковы, за исключением более высокого содержания эритроцитов в 1 мкл крови у монголоидов и более высокого уровня активности АЛТ у представителей европеоидной расы в периоде реконвалесценции. Отличия в содержании эритроцитов отражают физиологическую норму монголов, обусловленную географическими условиями проживания в стране. Улан-Батор расположен на межгорном плато на высоте 1300-1350 м над уровнем моря, что на 850-900 м выше, чем Иркутск [16]. Что касается существенного отличия в активности АЛТ при выписке больных, это объясняется различной длительностью пребывания больного в стационаре. Известно, что активность печеночных аминотрансфераз после острого периода приходит к норме достаточно медленно в течение нескольких недель или даже месяцев. Более короткий срок пребывания на койке в России обусловлен стандартами оказания медицинской помощи населению. Больные ОГС в Монголии находятся в стационаре в среднем на 5 дней дольше, с чем связаны более близкие к норме показатели АЛТ при выписке больных.
Как и в случае ОГС, в клинической симптоматике ХГС не выявлено расовых особенностей (табл. 2). Отличия в рассчитанном показателе среднего роста и в уровне гемоглобина больных отражают антропометрические особенности монголов и климатогеографические условия их проживания, что уже было отмечено при характеристике больных ОГС. Обращает на себя внимание большая длительность инфицирования больных ХГС в Монголии. Хотя этот пока-
Таблица 1. Антропометрическая и клинико-лабораторная характеристика больных острым гепатитом С, представителей европеоидной и монголоидной рас
Показатель Европеоиды (n=29) Монголоиды (n=25) Р
Возраст, годы 38,1±3,0 33,0±1,3 >0,05
Пол (мужской), % 51,7±9,3 52,0 ±10,0 >0,05
Масса тела, кг 72,3±3,1 70,9±2,6 >0,05
Рост, см 171,1±1,4 168,3±1,0 >0,05
Индекс массы тела, кг/м2 24,7±0,6 25,1±0,4 >0,05
Количество пациентов с увеличением размеров печени, % 24,1±7.9 20,0±8,0 >0,05
Количество пациентов с увеличением размеров селезенки, % 10,3±5,7 12,0±6,5 >0,05
Количество пациентов с субфебрилитетом, % 13,8±6,4 16,0±7,3 >0,05
Количество пациентов с астеновегетативным синдромом, % 100 100 >0,05
Количество пациентов с желтухой или иктеричностью склер, % 100 100 >0,05
Длительность госпитализации, койко-день 14,5+0,7 19,7+1,0 <0,01
АЛТ при поступлении, МЕ/л 1535,3±110,8 1438,4± 108,8 >0,05
АЛТ при выписке, МЕ/л 152,8±29,9 72,1±9,5 <0,05
АСТ при поступлении, МЕ/л 1009,6±107,9 937,6±72,3 >0,05
АСТ при выписке, МЕ/л 78,8±20,0 73,7±19,3 >0,05
Общий билирубин при поступлении, мкмоль/л 153,5+15,7 129,1+9,5 >0,05
Общий билирубин при выписке, мкмоль/л 26,2±3,7 26,9±4,5 >0,05
Эритроциты, хю12 клеток/л 4,83±0,1 5,27±0,1 <0,01
Лейкоциты, х109 клеток/л 6,8±0,4 6,3±0,2 >0,05
Тромбоциты, х109 клеток/л 259,5±21,9 221,3±8,6 >0,05
Гемоглобин, г/л 144,5±4,8 153,3±2,7 >0,05
Общий холестерин, ммоль/л 3,8±0,2 4,2±0,1 >0,05
Глюкоза, ммоль/л 5,0±0,2 4,7±0,2 >0,05
Щелочная фосфатаза, МЕ/л 242,4±21,8 238,6±17,4 >0,05
Здесь и в табл. 2-4: АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза.
Таблица 2. Антропометрическая и клинико-лабораторная характеристика больных хроническим гепатитом С, представителей европеоидной и монголоидной рас
Показатель I Европеоиды (n=207) Монголоиды (n=226) 1 Р
Возраст, годы 41,8±0,9 43,5±0,8 >0,05
Пол (мужской), % 40,6±3,4 39,8 ±3,2 >0,05
Масса тела, кг 74,2±1,7 71,0±1,1 >0,05
Рост, см 167,8±0,84 164,6±0,6 <0,01
Индекс массы тела, кг/м2 26,5±0,9 26,3±0,8 >0,05
Предполагаемая длительность заболевания, годы 2,4±0,42 4,9±0,3 <0,001
Субклиническое течение, % 40,1±3,4 39,8±3,3 >0,05
Астеновегетативный синдром, % 54,1±3,5 57,5±3,3 >0,05
Тяжесть и боль в правом подреберье, % 25,1±3,0 27,0±3,0 >0,05
Иктеричность склер, % 4,8±1,5 4,9±1,4 >0,05
Увеличение размеров печени, % 25,6±3,0 21,7±2,7 >0,05
Увеличение размеров селезенки, % 9,7±2,1 9,7±2,0 >0,05
АЛТ, МЕ/л 78,7±4,3 88,2±4,2 >0,05
АСТ, МЕ/л 59,0±2,9 67,3±3,3 >0,05
Билирубин, мкмоль/л 15,0±0,55 14,0±0,4 >0,05
Эритроциты, х1012 клеток/л 4,83±0,5 4,93±0,04 >0,05
Лейкоциты, х109 клеток/л 6,1±0,13 6,0±0,1 >0,05
Тромбоциты, х109 клеток/л 225,1±5,6 218,6±5,3 >0,05
Гемоглобин, г/л 144,9±1,5 149±1,2 <0,05
Общий холестерин, ммоль/л 4,58±0,09 5,07±0,14 <0,01
Триглицериды, ммоль/л 0,99±0,05 1,46±0,18 <0,05
Глюкоза,(ммоль/л 5,47±0,07 5,34±0,09 >0,05
Выраженность фиброза печени*, кПа 6,33±0,2 6,91±0,2 <0,05
* По данным эластографии печени у 102 больных европеоидной расы и 84 - монголоидной.
затель достаточно условный, так как определяется эпидемиологическим анамнезом больного и сроками первичного выявления маркеров инфицирования НСТ, тем не менее это отличие представляется важным, поскольку имеет прямое отношение к значимой разнице в степени фиброза печени. Очевидно, большая длительность инфицирования НСТ является причиной развития более выраженной стадии фиброза печени.
В биохимическом анализе крови у монголоидов обнаружены более высокие уровни холестерина и триглицеридов, что отражает широко распространенные среди населения нарушения липидного обмена. Средний возраст больных в обеих группах превышал 40 лет, а к этому возрасту у городских жителей, и особенно среди населения аймаков Монголии, возрастает количество метаболических нарушений, обусловленных характером питания монголов [29].
Изучение частоты СК в сравниваемых этнических группах показало, что шансы спонтанной элиминации вируса в 2 раза выше у представителей монголоидной расы, чем у европеоидной (табл. 3). В ходе ранее проведенных исследований [3, 4, 6] была установлена генетическая детерминированность СК, вероятность которой отличается в различных этниче-
ских группах. У европеоидов СК после инфицирования НСТ происходит в 15-45% случаев, а у афроамериканцев только в 9,3% [6, 30].
Причины СК до конца не установлены. Однако наличие ассоциации частоты СК и ОНП генов интерферона-а, -X и некоторых толл-подобных рецепторов позволяет предположить ведущую роль реакций врожденного иммунитета в этом процессе [31]. Очевидно, что генетически обусловленная способность к мощному цитокиновому ответу на инфицирование НСТ приводит к эффективной элиминации вируса и к самоизлечению.
Этнические особенности, присущие сравниваемым группам, определили выраженные различия в среднемноголет-них показателях заболеваемости ГЦК, которые более чем в 10 раз были выше в Монголии по сравнению с азиатской частью России (59,3 и 5,5 на 100 тыс. населения соответственно). Оценка многолетней динамики заболеваемости показала однонаправленность ее изменения в сравниваемых группах больных ГЦК (г2=0,85, р<0,01). При этом средние показатели прироста по абсолютным значениям и коэффициент регрессии в соответствующих уравнениях, описывающие динамику заболеваемости, имели значительно более
Таблица 3. Частота спонтанного клиренса у анти-ИОУ позитивных людей в Монголии и Иркутской области
Регион Количество обследованных, перенесших Из них людей с подтвержденным
гепатит С с наличием анти-HCV фактом СК
абс. I %
Монголия 71 31 43,7±5,9
Иркутская область 124 35 28,2±4,0
1,97 1,07-3,63 0,028
Таблица 4. Антропометрические и клинико-эпидемиологические проявления гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в наблюдаемых группах (европеоиды и монголоиды)
Показатель Этническая группа европеоидов (n=105) Этническая группа монголоидов (n=195) Р
Возраст, годы 63,1±1,5 61,7±10,5 >0,05
Пол (мужской), n (%) 58 (55,2±4,9) 108 (55,4±3,6) | >0,05
Боль в животе, n (%) 18 (17,1±3,7) 30 (15,3±2,6) >0,05
Потеря массы тела, n (%) 82 (78,1±4,0) 148 (75,9±3,1) | >0,05
Слабость, n (%) 99 (94,3±2,3) 152 (77,9±3,0) <0,001
Переливание крови в анамнезе, n (%) 15 (14,3±3,4) 38 (19,5±2,8) 1 >0,05
Наличие желтухи в анамнезе, n (%) 24 (22,9±4,1) 120 (61,5±3,5) <0,001
Цирроз печени, n (%) 88 (83,8±3,6) 125 (64,1±3,4) |<0,001
Класс А по классификации Чайлда-Пью, n (%) 11 (16,4±4,5) 30 (18,2±3,0) >0,05
Класс В по классификации Чайлда-Пью, n (%) 17 (25,4±5,3) 87 (52,7±3,9) | >0,05
Класс С по классификации Чайлда-Пью, n (%) 39 (58,2±6,0) 48 (29,1±3,5) >0,05
Злоупотребление алкоголем (>16 баллов по шкале Audit)*, n (%) 16 (15,2±3,5) 57 (29,2±3,3) 1 <0,01
Маркеры гепатита В, n (%) 18 (17,1±3,7) 67 (34,4±3,4) <0,001
Маркеры гепатита В, n (%) 46 (43,8±4,8) 89 (45,6±3,6) 1 >0,05
Коинфекция гепатит В + С, n (%) 12 (11,4±3,1) 28 (14,4±2,5) >0,05
Общий билирубин, мкмоль/л 67,9±18,7 22,2±8,6 | <0,05
Альбумин, г/л 28,9±1,3 37,0±4,0 >0,05
АЛТ, МЕ/л 98,4±33,8 103,0±10,9 | >0,05
АСТ, МЕ/л 158,5±40,1 78,0±9,8 >0,05
Альфа-фетопротеин, нг/мл 458,3±271,2 196,0±130,9 | >0,05
Внепеченочные метастазы, n (%) 30 (28,6±4,4) 36 (18,5±2,8) >0,05
TNM стадия I, n (%) 6 (6,5±2,6) 20 (10,3±2,2) | >0,05
TNM стадия II, n (%) 11 (11,8±3,4) 30 (15,4±2.6) >0,05
TNM стадия III, n (%) 53 (57,0±5,1) 88 (45,1±3,6) | >0,05
TNM стадия IV, n (%) 23 (24,7±4,5) 57 (29,2±3,3) >0,05
Частота выполнения резекции печени, n (%) 14 (13,3±3,3) 27 (13,8±2,5) | >0,05
Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза ГЦК, мес 9,4±1,9 8,2±0,16 >0,05
* Анкетирование по шкале оценки Audit проведено у 90 пациентов из Монголии и 76 - из России.
80-, 706050403020100-
= 1,7x + 43,0
уИ б = 0,24x + 3,2
J Ирк. обл. ' '
---
2000 г. 2003 г. 2006 г. 2009 г. 2012 г. 2015 г. 2017 г.
Иркутская область
Монголия
Многолетняя динамика заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой на территории Иркутской области и Монголии
высокий уровень в Монголии. Анализ проявления эпидемического процесса, свидетельствует о неблагоприятных тенденциях в динамике многолетней заболеваемости ГЦК в Монголии (см. рисунок).
Сравнительный анализ антропометрических и клинико-лабораторных показателей больных ГЦК приведен в табл. 4.
В обеих группах преобладали пациенты мужского пола старше 60 лет. Преобладание мужчин характерно для дан-
ной онкопатологии, а соотношение мужчин и женщин в различных странах варьирует от 2:1 до 7:1 [32]. У больных из Монголии чаще в анамнезе отмечены указания на желтуху и злоупотребление алкоголем. У 1/3 наблюдаемых из группы монголоидов ГЦК была ассоциирована с вирусом гепатита В (HBV), что значимо чаще, чем в азиатской части России. Вероятно, это связано с тем, что в России вакцинация против вирусного гепатита В осуществляется уже около 20 лет. За это время уровень заболеваемости острым гепатитом В снизился в 40 раз и в настоящее время составляет менее 1 случая на 100 тыс. населения. В Монголии всеобщая вакцинация против гепатита В началась на 5-7 лет позже, а накопившееся к этому времени большое количество больных с хроническими формами заболевания продолжают оставаться основной группой риска развития цирроза печени и ГЦК. Кроме этого, необходимо учитывать частоту коинфекции HBV и HDV в Монголии, достигающую 6,7% всех больных хроническими вирусными гепатитами [33], что в 30 раз выше, чем в России [34]. Сочетание этих двух вирусных агентов при хроническом течении болезни признано самым агрессивным в плане развития ГЦК и сопровождается 30-кратным ростом риска в сравнении с моноинфекцией HBV [35]. В то же время у европеоидов ГЦК развивалась преимущественно на фоне цирроза печени. Вероятно, с этим связана и большая частота в этой группе симптомов
астенизации в виде слабости и недомогания, а также более высокий средний уровень общего билирубина в сыворотке крови.
Вопрос о значении генетических факторов в предрасположенности к развитию ГЦК неоднократно поднимался в научной литературе [36, 37]. Еще в 1980-х гг. было установлено, что у представителей монголоидов вероятность развития ГЦК выше, чем у европеоидов. По мнению Р. Со1е, к группам высокого риска по развитию ГЦК следует относить азиатов-мужчин в возрасте старше 40 лет и азиаток-женщин в возрасте старше 50 лет [38]. На Американском континенте такая предрасположенность установлена в отношении латиноамериканцев по сравнению с евроамериканцами [35].
Таким образом, в результате проведенного исследования установлены этнические различия в клинической картине и эпидемиологических проявлениях ГС и ГЦК у монголоидов и европеоидов. Одной из эпидемиологических особенностей ГС в Монголии является абсолютное доминирование GT1 НСТ. Резонно предполагать, что механизм селекции доминирующего генотипа имеет генетическую природу и может быть обнаружен при дальнейшем исследовании полиморфизма генов, вовлеченных в реакции противовирусного иммунитета. Клинические проявления острого ГС не имели значимых этнических различий у представителей европеоидов
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
и монголоидов, однако спонтанный клиренс НСТ в 2 раза чаще происходил в этнической группе халха-монголов.
К особенностям проявлений инфекционного процесса ХГС у монголов следует отнести более выраженный фиброз печени (по данным эластометрии). Причиной более продвинутой стадии фиброза печени, очевидно, является большая длительность инфицирования.
По уровню заболеваемости ГЦК Монголия относится к гиперэндемичным регионам. В этой стране, в отличие от азиатской части России, среди факторов риска развития заболевания большую роль продолжает играть HBV-инфекция. По мере уменьшения вследствие вакцинации количества больных хроническим ВГВ следует ожидать увеличения значения других факторов риска развития ГЦК, таких как НСТ-инфекция, употребление алкоголя и болезни обмена веществ.
Финансирование. Раздел работы, касающийся спонтанного клиренса вируса, выполнен при поддержке стипендии Президента РФ для молодых ученых и аспирантов, осуществляющих перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики (стипендиат - Малов С.И.).
Конфликт интересов. У авторов статьи конфликт интересов отсутствует.
Баатархуу Оидов (Baatarkhuu Oidov) - PhD, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней Монгольского национального университета медицинских наук, Улан-Батор, Монголия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0769-3693
Лхагва-Очир Товуу (Lkhagva-Ochir Tovuu) - PhD, заведующий отделением лабораторной медицины Национального онкологического центра Монголии, Улан-Батор, Монголия E-mail: [email protected]
Амарсанаа Жазаг (Amarsanaa Zhazag) - PhD, президент Монгольской ассоциации по изучению болезней печени, Улан-Батор, Монголия
E-mail: [email protected]
Гантулга Дугержав (Gantulga Dugerzhav) - кандидат медицинских наук, директор Госпиталя доверия здоровья, Улан-Батор, Монголия
E-mail: [email protected]
Савилов Евгений Дмитриевич (Savilov Evgeniy D.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эпидемиологии и микробиологии, ведущий научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9217-6876
Малов Сергей Игоревич (Malov Sergey I.) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ
ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России; старший научный сотрудник Центральной
научно-исследовательской лаборатории Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования -
филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России,
Иркутск, Россия
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-3135-4616
Орлова Лариса Сергеевна (Orlova Larisa S.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, Иркутск, Россия E-mail: [email protected]
Макарова Светлана Васильевна (Makarova Svetlana V.) - врач-инфекционист, заведующая отделением ОГБУЗ «Иркутская областная инфекционная клиническая больница» Минздрава Иркутской области, Иркутск, Россия E-mail: [email protected]
Дворниченко Виктория Владимировна (Dvornichenko Viktoriya V.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, Иркутск, Россия
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1777-5449
Малов Игорь Владимирович (Malov Igor V.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, ректор ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, Иркутск, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2874-9585
Ющук Николай Дмитриевич (Yushchuk Nikolay D.) - академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов, председатель Учебно-методической комиссии по инфекционным болезням Координационного совета по области образования «Здравоохранение и медицинские науки», Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1928-4747
ЛИТЕРАТУРА
1. Liu R., Chen C., Xia X. et al. Homozygous p.Ser267/Phe in SLC10A1 is associated with a new type of hypercholanemia and implications for personalized medicine // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. P. 9214.
2. Klebanov N. Genetic Predisposition to Infectious Disease // Cureus. 2018. Vol. 10, N 8. Article ID e3210.
3. Ge D., Fellay J., Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. Vol. 461, N 7262. P. 399-401.
4. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G. et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy // Nat. Genet. 2009. Vol. 41, N 10. P. 1100-1174.
5. Tanaka Y., Nishida N., Suqiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C // Nat. Genet. 2009. Vol. 41, N 10. P. 1105-1109.
6. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. 2009. Vol. 461, N 7265. P. 798-801.
7. Rauch A., Kutalik Z., Dercombes P. et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. 2010. Vol. 138, N 4. P. 13381345.
8. Малов И.В., Бааратхуу О., Огарков О.Б. и др. Особенности полиморфизма генов интерферона III типа у больных вирусным гепатитом С на сопредельных территориях России и Монголии // Журн. инфекто-логии. 2017. № 3. С. 46-53.
9. Wietzke-Braun P., Maouzi A.B., Manhardt L.B. et al. Interferon regulatory factor-1 promoter polymorphism and the outcome of hepatitis C virus infection // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. Vol. 18, N 9. P. 991-997.
10. Askar E., Bregadze R., Mertens J. et al. TLR3 gene polymorphisms and liver disease manifestations in chronic hepatitis C // J. Med. Virol. 2009. Vol. 81, N 7. P. 1204-1211.
11. Kotha S., Neong S., Patel K. Serum biomarkers for diagnosis and monitoring viral hepatitis and hepatocellular carcinoma // Expert Rev. Mol. Diagn. 2018. Vol. 18, N 8. P. 713-722.
12. Blach S., Zeuzem S., Manns M. et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modeling study // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 2, N 3. P. 161176.
13. Ashtari S., Pourhoseingholi M.A., Sharifian A., Zali M.R. Hepatocellular carcinoma in Asia: prevention strategy and planning // World J. Hepatol. 2015. Vol. 7, N 12. P. 1708-1717.
14. URL: http://cdafound.org/just-12-countries-worldwide-on-track-to-eliminate-hepatitis-c-infection-by-2030-with-united-kingdom-italy-and-spain-among-those-joining-the-list. (date of access: November 28, 2018)
15. Чуланов В.П., Исаков В.А., Жданов К.В. и др. Промежуточные результаты международного многоцентрового проспективного наблюдательного исследования «MOSAIC» по оценке эпидемиологии, субъек-
тивных и экономических исходов лечения хронического вирусного гепатита С // Инфекц. бол. 2018. Т. 16, № 1. С. 5-14.
16. Кручкин Ю.Н. Современная Монголия. Энциклопедический справочник. Улан-Батор, 2011. 1154 c.
17. Статистический бюллетень. Итоги всероссийской переписи населения 2010 года по Иркутской области. Иркутск : Иркутскстат, 2012. 52 с.
18. Ющук Н.Д. и др. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., испр. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 96 с.
19. European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2015 // J. Hepatol. 2015. Vol. 63, N 1. P. 199-236.
20. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 2018. Vol. 69, N 1. P. 182-236.
21. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С» (приложение). Постановление от 22 октября 2013 г. № 58. Зарегистрировано в Минюсте России 19 марта 2014 г. № 31646. URL: http://36.rospotrebnadzor.ru/documents/san_ nor/14514 (дата обращения: 28.11.2018)
22. Гинзбург В.В. Элементы антропологии для медиков. Л. : Медгиз. 1963. 261 с.
23. General Assembly of the World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principal for medical research involving human subject // J. Am. Coll. Dent. 2014. Vol. 81, N. 3. P. 14-18.
24. Babor T., Higgins-Biddle J.C., Saunders J.B., Monteiro M.G. AUDIT: The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for Use in Primary Health Care. 2nd ed. Geneva : World Health Organization, 2001.
25. Савилов Е.Д., Астафьев В.А., Жданова С.Н., Заруднев Е.А. Эпидемиологический анализ: Методы статистической обработки материала. Новосибирск : Наука-Центр. 2011. 156 с.
26. Никитина Г.Ю., Семененко Т.А., Готвянская Т.П. и др. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами парентеральных гепатитов среди медицинских работников в регионах Российской Федерации с различной интенсивностью эпидемического процесса // Клин. микро-биол. и антимикроб. химиотер. 2017. Т. 19, № 2. С. 161-167.
27. Gower E., Estes C., Blach S. et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2014. Vol. 61, N 1. Suppl. P. S45-S57.
28. Qian F., Bolen C.R., Jing C. et al. Impaired toll-like receptor 3-me-diated immune responses from macrophages of patients chronically infected with hepatitis C virus // Clin. Vaccine Immunol. 2013. Vol. 20, N 2. P. 146-155.
29. Тулгаа Л. Гигиеническая оценка факторов риска жирового гепа-тоза и его клинико-диагностические особенности : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Улан-Батор, 2006.
30. Lingala S., Ghany M.G. Natural history of hepatitis C // Gastroenterol. Clin. North Am. 2015. Vol. 44, N 4. P. 717-734.
31. Chan S.T., Ou J.J. Hepatitis C virus-induced autophagy and host innate immune response // Viruses. 2017. Vol. 9, N 8. pii: E224.
32. Rawla P., Sunkara T., Muralidharan P., Raj J.P. Update in global trends and aetiology of hepatocellular carcinoma // Contemp. Oncol. (Pozn.). 2018. Vol. 22, N 3. P. 141-150.
33. Tsatsralt-Od B., Takahashi M., Nishizawa T. et al. High prevalence of hepatitis B, C and delta virus infections among blood donors in Mongolia // Arch. Virol. 2005. Vol. 150, N 12. P. 2513-2528.
34. Бредер В.В., Косырев В.Ю., Кудашкин Н.Е., Лактионов К.К. Ге-патоцеллюлярный рак в Российской Федерации как социальная и медицинская проблема // Мед. совет. 2016. № 10. С. 10-18.
35. Trad D., Bibani N., Sabbah M. et al. Known new and emerging risk factors of hepatocellular carcinoma (review) // Presse Med. 2017. Vol. 46, N 11. P. 1000-1007.
36. Ognjanovic S., Yuan J.M., Chaptmann A.K. et al. Genetic polymorphism in the cytokine genes and risk of hepatocellular carcinoma in low-risk non Asians of USA // Carcinogenesis. 2009. Vol. 30, N 5. P. 758-762.
37. Ngamruengphong S., Patel T. Molecular evolution of genetic susceptibility to hepatocellular carcinoma // Dig. Dis. Sci. 2014. Vol. 59, N 5. P. 986-991.
38. Cole P., Morrison A.S. Basic issues in population screening for cancer // J. Natl Cancer Inst. 1980. Vol. 64, N 5. P. 1263-1272.
REFERENCES
1. Liu R., Chen C., Xia X., et al. Homozygous p.Ser267/Phe in SLC10A1 is associated with a new type of hypercholanemia and implications for personalized medicine. Sci Rep. 2017; 7 (1): 9214.
2. Klebanov N. Genetic predisposition to infectious disease. Cureus. 2018; 10 (8): e3210.
3. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; 461 (7262): 399-401.
4. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G., et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet. 2009; 41 (10): 1100-74.
5. Tanaka Y., Nishida N., Suqiyama M., et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009; 41 (10): 1105-9.
6. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; 461 (7265): 798-801.
7. Rauch A., Kutalik Z., Dercombes P., et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology. 2010; 138 (4): 1338-45.
8. Malov I.V., Baatarkhuu O., Ogarkov O.B., et al. Peculiarities of the III type interferon genes' polymorphism in HCV patients on the cross-border regions of Russia and Mongolia. Zhurnal infektologii [Journal of Infectology]. 2017; 9 (3): 46-53. (in Russian)
9. Wietzke-Braun P., Maouzi A.B., Mänhardt L.B., et al. Interferon regulatory factor-1 promoter polymorphism and the outcome of hepatitis C virus infection. Eur J Gastroenterol. Hepatol. 2006; 18 (9): 991-7.
10. Askar E., Bregadze R., Mertens J., et al. TLR3 gene polymorphisms and liver disease manifestations in chronic hepatitis C. J Med Virol. 2009; 81 (7): 1204-11.
11. Kotha S., Neong S., Patel K. Serum biomarkers for diagnosis and monitoring viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Expert Rev Mol Diagn. 2018; 18 (8): 713-22.
12. Blach S., Zeuzem S., Manns M., et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modeling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2 (3): 161-76.
13. Ashtari S., Pourhoseingholi M.A., Sharifian A., Zali M.R. Hepatocellular carcinoma in Asia: prevention strategy and planning. World J Hepatol. 2015; 7 (12): 1708-17.
14. URL: http://cdafound.org/just-12-countries-worldwide-on-track-to-eliminate-hepatitis-c-infection-by-2030-with-united-kingdom-italy-and-spain-among-those-joining-the-list (date of access: November 28, 2018)
15. Chulanov V.P., Isakov V.A., Zhdanov K.V., et al. Interim results of the International Multicenter Prospective Observational Study to Evaluate the Epidemiology, HumAnistic and Economic Outcomes of Treatment for Chronic Hepatitis C Virus (HCV) (MOSAIC). Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2018; 16 (1): 5-14. (in Russian)
16. Kruchkin Yu.N. Modern Mongolia: Encyclopedic reference book. Ulan-Bator, 2011: 1154 p. (in Russian)
17. Statistical Bulletin. The results of the all-Russian census of 2010 in the Irkutsk region. Irkutsk: Irkutskstat; 2012: 52 p. (in Russian)
18. Yushchuk N.D., et al. Recommendations on diagnostics and treatment of adult hepatitis C patients. Moscow: GEOTAR-Media, 2017: 96 p. (in Russian)
19. European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015; 63 (1): 199-236.
20. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018; 69 (1): 182-236.
21. Sanitary-epidemiology rules SP «Prevention of viral hepatitis C» (attachment). Decree of October 22, 2013. No. 58. Registered with the Russian Ministry of Justice March 19, 2014. No. 31646. URL: http://36. rospotrebnadzor.ru/documents/san_nor/14514 (28.11.2018). (in Russian)
22. Ginzburg V.V. Elements of anthropology for physicians. Leningrad: Medgiz, 1963: 261 p. (in Russian)
23. General Assembly of the World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principal for medical research involving human subject. J Am Coll Dent. 2014; 81 (3): 14-8.
24. Babor T., Higgins-Biddle J.C., Saunders J.B., Monteiro M.G. AUDIT: The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for Use in Primary Health Care. 2nd ed. Geneva: World Health Organization, 2001.
25. Savilov E.D., Astaf'ev V.A., Zhdanova S.N., Zarudnev E.A. Epidemiological analysis: methods of statistical processing of the material. Novosibirsk: Science Center, 2011: 156 p. (in Russian)
26. Nikitina G.Yu., Semenenko T.A., Gotvyanskaya T.P., et al. The prevalence of parenteral hepatitis markers among the medical personnel in the Russian Federation regions with different intensity of epidemic process. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy]. 2017; 19 (2): 161-7. (in Russian)
27. Gower E., Estes C., Blach S., et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 61 (1): S45-57.
28. Qian F., Bolen C.R., Jing C., et al. Impaired toll-like receptor 3-medi-ated immune responses from macrophages of patients chronically infected with hepatitis C virus. Clin Vaccine Immunol. 2013; 20 (2): 146-55.
29. Tulgaa L. Hygienic assessment of risk factors for fatty hepatosis and its clinical and diagnostic features: Autoabstract of Diss. Ulan-Bator, 2006. (in Russian)
30. Lingala S., Ghany M.G. Natural history of hepatitis C. Gastroenterol Clin North Am. 2015; 44 (4): 717-34.
31. Chan S.T., Ou J.J. Hepatitis C virus-induced autophagy and host innate immune response. Viruses. 2017; 9 (8): pii: E224.
32. Rawla P., Sunkara T., Muralidharan P., Raj J.P. Update in global trends and aetiology of hepatocellular carcinoma. Contemp Oncol (Pozn). 2018; 22 (3): 141-50.
33. Tsatsralt-Od B., Takahashi M., Nishizawa T., et al. High prevalence of hepatitis B, C and delta virus infections among blood donors in Mongolia. Arch Virol. 2005; 150 (12): 2513-28.
34. Breder V.V., Kosyrev V.Y., Kudashkin N.E., Laktionov K.K. Hepatocellular carcinoma as a social and medical problem in the Russian Federation. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; (10): 10-8. (in Russian)
35. Trad D., Bibani N., Sabbah M., et al. Known new and emerging risk factors of hepatocellular carcinoma (review). Presse Med. 2017; 46 (11): 1000-7.
36. Ognjanovic S., Yuan J.M., Chaptmann A.K., et al. Genetic polymorphism in the cytokine genes and risk of hepatocellular carcinoma in low-risk non Asians of USA. Carcinogenesis. 2009. 30 (5): 758-62.
37. Ngamruengphong S., Patel T. Molecular evolution of genetic susceptibility to hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci. 2014; 59 (5): 986-91.
38. Cole P., Morrison A.S. Basic issues in population screening for cancer. J Natl Cancer Inst. 1980; 64 (5): 1263-72.
