CC BY
50
Обзоры
© В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук, 2011 УДК 616.432-006.55-055.2-089-036
В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АДЕНОМ ГИПОФИЗА У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ
Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии (зав. — проф. Д.А. Ниаури), кафедра нейрохирургии и неврологии (зав. — проф. Ю.А. Щербук) Санкт-Петербургского государственного университета
Ключевые слова: аденома гипофиза, пролакти-нома, соматотропинома, клеточная пролиферация, хирургическое лечение аденом гипофиза, нарушения репродуктивной функции.
Аденомы гипофиза представляют собой опухоль эндокринной системы, проявлением которой является гипер- или гипосекреция гормонов передней доли гипофиза, а также клинические симптомы, вызванные воздействием новообразования на окружающие анатомические структуры с развитием гипопитуитаризма, центрального гипогонадизма, снижения остроты зрения, дефектов поля зрения и головных болей, а также центрального несахарного диабета [4]. Известно, что с наличием аденомы гипофиза связаны нарушения функции репродуктивной системы. Наиболее часто у женщин с аденомами гипофиза отмечаются нарушение менструального цикла, эндокринное бесплодие, галакторея, гирсутизм, доброкачественные опухоли миометрия.
Одним из методов лечения аденом гипофиза является хирургический. Его целью является удаление опухоли, сдавливающей жизненно важные структуры головного мозга с сохранением функции гипофиза, нормализация секреции гипофизарных гормонов, восстановление функции репродуктивной системы, ликвидация клинических проявлений гиперсекреции гормонов.
Восстановление полноценного овуляторного цикла в послеоперационном периоде является важнейшим критерием эффективности лечения. Однако специфика дальнейшего развития опухоли, возможность восстановления репродуктивной функции у женщин после хирургического удаления аденом гипофиза изучена недостаточно. Представляется важным расширение исследований по прогнозированию результата хирургического лечения с использованием различных молекулярно-биологических маркёров [33].
Как известно, клинические признаки аденомы гипофиза складываются у больных из хиазмального и нейроэндокрин-ного синдромов. Эндокринными нарушениями клиническая картина может быть представлена до тех пор, пока опухоль не выходит за пределы турецкого седла, т. е. остается эндосел-лярной. Присоединение хиазмального синдрома происходит в результате воздействия образования на медиальные волокна
хиазмы по мере выхода растущей аденомы за пределы турецкого седла [5].
Супраселлярный рост опухоли может привести к сдав-лению перекреста зрительных нервов, что сопровождается нарушением зрения. Вначале возникает нарушение поля зрения — битемпоральная гемианопсия. Впоследствии рост опухоли может привести к прогрессирующему снижению зрения до полной слепоты вследствие атрофии зрительных нервов [11]. У части больных выявляются такие симптомы, как нарушения психики, гиперфагия, полиурия, жажда, изменение характера сна, колебание температуры тела, связанные со сдавлением опухолью гипоталамуса. Симптомы гидроцефалии могут быть вызваны давлением опухоли на III желудочек мозга. При преимущественном росте в латеральном направлении опухоль может вызвать сдавление третьей, четвертой, первой ветвей V и VI черепных нервов в месте их прохождения через кавернозный синус, что приводит к развитию птоза, офтальмоплегии, диплопии, лицевой аналгезии [6].
Особый интерес представляют аденомы передней доли, составляющие около 90% среди образований хиазмально-селлярной области и вызывающие наиболее выраженную картину эндокринных нарушений. Как известно, лактация и сопровождающая ее аменорея, не связанные с функциональными нарушениями в гипоталамо-гипофизарной системе, часто свидетельствуют об аденоме гипофиза, автономно секретирующей лактотропный гормон — пролактин. Про-лактиномы у женщин встречаются вдвое чаще, чем у мужчин. У женщин встречаются преимущественно микроаденомы, а макропролактиномы с одинаковой частотой возникают у лиц обоего пола, в основном — это доброкачественные образования.
Соматотропная аденома, по различным литературным источникам, составляет до 25% от всех гормонально-активных опухолей гипофиза. Большинство авторов считают, что данная опухоль в 2 раза чаще встречается у женщин. Аденома, в клетках которой обнаруживаются секреторные гранулы как соматотропного гормона (СТГ), так и пролактина (ПРЛ) — маммосоматотропинома, составляет примерно 2% от всех аденом гипофиза. Чаще, в 5% случаев, встречается сома-топролактинома, состоящая из 2 клеточных типов — одни
клетки продуцируют пролактин, другие — соматотропный гормон [17]. К симптомокомплексу, обусловленному акромегалией, помимо укрупнения черт лица и увеличения размера верхних и нижних конечностей, относятся головная боль, боли в суставах, повышенная утомляемость, снижение переносимости физических нагрузок, повышенная потливость, артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена, увеличение размеров внутренних органов (печени, сердца, почек) и утолщение кожного покрова [7].
Наиболее ранним симптомом опухоли гипофиза, независимо от ее гистологического типа, могут быть расстройства менструального цикла. При интраселлярном росте сома-тотропиномы может происходить сдавление гонадотрофов и, как следствие, возникновение гипосекреции гонадотроп-ных гормонов с развитием гипогонадизма. В результате этого отмечаются нарушения менструального цикла, вплоть до аменореи и бесплодия. При соматотропиноме гипофиза нередко выявляются фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки, поликистоз яичников. С помощью тестов функциональной диагностики выявляется ановуляция. Лакто-рея, нарушение менструального цикла как следствие избытка пролактина наблюдаются в 30-90% случаев [6]. Согласно данным литературы [6], гиперпролактинемия при акромегалии выявляется у 33-87% больных. У пациенток с СТГ/ ПРЛ-позитивными аденомами чаще встречаются нарушение менструального цикла и гиперпролактинемия по сравнению с женщинами с СТГ-позитивными аденомами [3].
Как правило, врачом, к которому впервые обращаются больные с пролактиномой, является гинеколог, поскольку бесплодие и/или нарушение менструального цикла, варьирующее от опсоолигоменореи до аменореи (чаще вторичной), является основной причиной обращения этих женщин к специалисту [32]. Частота первичной и вторичной аменореи составляет 40-80%, олигоменореи — 7,5-18%. Около 20% пациенток отмечают нерегулярность менструаций с момента менархе. Бесплодие как первичное, так и вторичное, является одной из основных жалоб, и его устранение — основной целью лечения для многих женщин. Частота бесплодия составляет 77-92%, из них первичного — 64%, вторичного — 28%. Большинство пациенток (около 60%) отмечают снижение либидо, фригидность, отсутствие оргазма, сухость во влагалище. Некоторые женщины прослеживают отчетливую связь сексуальных расстройств и заболевания — пролакти-номы гипофиза (согласно литературным данным, рецепторы пролактина обнаружены в вентромедиальном ядре гипоталамуса, отвечающем за сексуальное поведение) [31]. Лишь у 20% больных галакторея бывает первым симптомом и довольно редко основной жалобой, так как необходимость ее коррекции отступает для большинства больных на второй план по сравнению с нарушением менструального цикла и бесплодием. Степень выраженности галактореи варьирует от спонтанной и обильной до единичных капель при сильном надавливании.
Качественная диагностика аденом гипофиза в настоящее время невозможна без применения современных методов томографической нейровизуализации. Распознавание аденом гипофиза основывается на определении его размеров, состоянии стенок и величины турецкого седла, детальном изучении структуры гипофиза и окружающих тканей. Лучевая диагностика в сочетании с клинико-лабораторным обследованием позволяет дифференцировать аденомы гипофиза как от других патологических процессов этой железы (гиперплазия, атрофия, гипофизит, дистрофические изменения), так и от изменений в смежных тканях (обызвествления различного происхождения, повышение внутричерепного давления и др.).
Однако обычная боковая краниография не утратила свою актуальность и до настоящего времени.
Рентгенодиагностика интраселлярных опухолей гипофиза основывается на определении размеров турецкого седла и детальном изучении его стенок (структуры, толщины, двукон-турности, распространенности изменений). Большие аденомы гипофиза, вызывая значительное увеличение размеров, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла, как правило, не представляют диагностических трудностей [1]. При этом удается не только выявить аденомы гипофиза, но и определить характер и направление роста (супра-, инфра-, пара-, анте-, ретро-селлярное). Краниография позволяет ответить на вопрос о состоянии турецкого седла, разрешить дифференциально-диагностические задачи, выявить асимметричный рост аденом, без нее затруднена дифференциальная диагностика между аденомами гипофиза и другими новообразованиями этой области (хордомами, краниофарингиомами и др.), при которых изменение турецкого седла имеет специфический характер [16]. Для уменьшения частоты ошибочной диагностики краниографии обязательно должна предшествовать компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ).
КТ позволяет диагностировать аденомы гипофиза размером от 2 до 3 мм и выявить признаки начальной инвазии в кавернозный синус [20]. Кроме того, КТ позволяет оценить состояние костей основания черепа, околоносовых пазух, что необходимо при выборе оптимального доступа к опухоли — транссфеноидального или вариантов транскраниального.
МРТ является наиболее информативным методом диагностики патологии головного мозга. Особенно ярко ее преимущества проявляются при оценке состояния гипофиза и параселлярных структур. Благодаря высокой разрешающей способности, возможности получения срезов толщиной 2-3 мм в любой плоскости, четкой визуализации передней и задней долей гипофиза, воронки гипофиза и прилежащих структур, таких как перекрест зрительных нервов и кавернозные синусы, МРТ является методом выбора в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной области. МРТ позволяет различать гипофиз, его стебель, инфундибулярную ямку III желудочка, малейшие изменения структуры гипофиза, наличие кистозного компонента опухоли, отдельные кисты, кровоизлияния, кистозные перерождения гипофиза [30], дает возможность хорошо визуализировать опухоль, ее отношение к сосудам мозга, наличие инвазии в кавернозный синус и в другие отделы основания черепа. Использование контрастных веществ увеличивает диагностические возможности МРТ. Дополнительное применение контрастного усиления при МРТ позволяет дифференцировать ткань микроаденомы и аденогипофиза [10]. МРТ позволяет дифференцировать малейшее увеличение размеров гипофиза, его гиперплазию. КТ или МРТ необходимо осуществлять, применяя методику «усиления», а в трудных диагностических случаях КТ или МРТ следует проводить в динамике. При МР-ангиографии можно определить направление и степень дислокации сосудов артериального круга большого мозга, а при МР-венографии (синусографии) возможно выявление дефекта контрастирования — места врастания опухоли в кавернозный синус. Имеются результаты успешного применения для диагностики микроаденом гипофиза позитронно-эмиссионной томографии [13].
В настоящее время существенно расширился арсенал методов лечебного воздействия при аденомах гипофиза, включающих в себя применение лучевых, медикаментозных
В.Г. Ребекевша, А.Ю. Щербук
«Вестник хирургии»^2011
и хирургических способов. К показаниям для оперативного вмешательства при аденомах гипофиза относится, прежде всего, наличие опухоли, признаки ее активного роста, появление нарушений зрения и других неврологических дефектов, а также эндокринных синдромов, которые не поддаются медикаментозному лечению.
Как известно, для удаления аденом гипофиза применяют трансназально-транссфеноидальный и транскраниальный доступы. При значительном распространении новообразования супраселлярно, при многоузловой опухоли используют транскраниальный доступ [12]. Кожный разрез и трепанацию черепа проводят в лобной области, лобные доли приподнимают, достигают области зрительного перекреста. Капсулу аденомы вскрывают между зрительными нервами и удаляют опухоль интракапсулярно. В то же время инвазивный характер роста аденом чаще всего исключает возможность осуществления радикального хирургического вмешательства. Аденомы гипофиза небольших размеров с эндоселлярным ростом могут быть полностью удалены при использовании трансназально-транссфеноидального доступа. Через нос вводят эндоскоп, резецируют часть костной перегородки носа и слизистую оболочку, прилежащую к ней, а также часть слизистой оболочки, покрывающей переднюю стенку основной пазухи. Проводят вскрытие пазухи основной кости (сфеноидото-мия), для чего может применяться специальная микродрель с набором алмазных боров либо кусачки. Затем выполняют трепанацию дна турецкого седла, для чего используют высокооборотную дрель и(или) пистолетные кусачки. После этого шприцем с иглой проводят контрольную пункцию содержимого полости седла. Твердую мозговую оболочку вскрывают скальпелем или микроножницами. В зависимости от плотности и размеров опухоль из полости седла удаляют с использованием различных микрохирургических инструментов (вакуумного отсоса, опухолевых ложек, кюреток и кусачек). Благодаря возможности визуализации основных анатомических ориентиров, обеспечивающих оптимальный подход ко дну и содержимому турецкого седла, применение видеоэндоскопии целесообразно при использовании транс-септального транссфеноидального доступа к гипофизу [18, 19]. Стандартный эндоскопический эндоназальный транссфе-ноидальный доступ уже более 10 лет с успехом применяется для лечения опухолей эндосупраселлярной локализации [23]. Внедрение эндоскопических технологий в транссфеноидаль-ную хирургию опухолей хиазмально-селлярной области позволило решить основную проблему трансназальной микроскопической нейрохирургии — отсутствие широкого панорамного обзора операционного поля [9].
На исход оперативного вмешательства влияет совокупность факторов, в частности: практический опыт и навыки хирурга, продолжительность заболевания, уровень технического оснащения, МРТ-контроль, размеры и инвазивный характер опухоли, а также степень пролиферативной активности аденоматозных клеток.
В среднем клинико-лабораторная ремиссия при хирургическом лечении аденом гипофиза достигается, по результатам разных авторов, у 53-90% пациентов [24]. Частота ремиссий после хирургического удаления пролактином колеблется от 8 до 91% [34]. Наилучшие результаты в отношении восстановления репродуктивной функции (от 63 до 84% ремиссий) получены при удалении микропролактином с помощью малоинвазивной эндоскопической микрохирургической техники [15]. Полной ремиссии после хирургического лечения соматотропином удается достичь у 80-90% больных с микроаденомой и менее чем у 50% больных с макроаденомой [2].
Рецидивы аденом гипофиза возникают либо при заведомо неполном удалении опухоли, либо при инфильтрации опухолевыми клетками прилежащих органов или тканей. Необходимо различать такие категории, как рецидивы опухоли после ее радикального удаления, продолженный рост после частичного удаления, стабильное состояние после частичного удаления. По имеющимся данным можно судить, что рецидивы аденом гипофиза отмечаются обычно в 13-25% случаев, но, по данным некоторых авторов, могут составлять 47% [26].
Таким образом, после первичного хирургического лечения определенному количеству больных с аденомами гипофиза необходимо проведение дополнительного лечения [облучение и(или) медикаментозная терапия], устраняющего развитие потенциально опасных признаков и симптомов заболевания и способного подавлять избыточную секрецию гормонов.
Для оценки эффективности и радикальности операций необходимо использовать контрольную МРТ. При гормонально-активных аденомах, кроме этого, необходимо использовать данные о динамике гормональных показателей [8]. Изучение результатов лучевых методов исследования (краниографии, КТ и МРТ) и сопоставление их с данными клинико-лабораторнных методов исследования позволяет правильно выбрать рациональную тактику дальнейшего ведения больных. При этом одной из наиболее важных биологических характеристик опухоли в прогнозе болезни считается оценка потенциала ее пролиферативной активности, инвазивной способности [14]. Выявить больных с высокой вероятностью раннего рецидива позволяет исследование показателей экспрессии молекулярно-биологических маркёров в опухолях [14].
Присутствие Кь67 на всех активных фазах митотиче-ского цикла, исчезновение при переходе в период покоя и отсутствие во время репарации ДНК позволяют рекомендовать данный белок в качестве универсального маркёра пролиферации для оценки активности роста новообразований [35]. Темп роста опухолевой массы представляет очень важную информацию для определения ее агрессивности. Известно, что уровень экспрессии антигена Кь67 тесно связан с биологически агрессивным поведением опухоли [28]. Антитела к Кь67 применяют для оценки пролиферативной активности многих новообразований: злокачественных лим-фом, опухолей молочной, предстательной, поджелудочной желез, легких, гипофиза, толстой кишки. Обнаружена связь между значениями индекса Кь67, степенью гистологической дифференцировки опухоли и клиническим прогнозом при опухолях нервной системы [27].
Однако необходимо отметить, что данные литературы о возможности прогнозирования отдаленного послеоперационного результата с помощью определения Кь67 противоречивы. По мнению некоторых авторов, прогноз у отдельных пациентов по этим показателям может быть ошибочным [25]. В то же время, М.Вш^еМег и соавт. [21], наряду с другими исследователями, указывает на то, что имеется очевидное различие в пролиферативном потенциале инвазивных и неинвазивных аденом с помощью иммуноги-стохимического определения Кь67 [21, 29]. Рядом авторов выявлена прямая достоверная корреляция между индексом Кь67 и величиной опухоли, степенью ее дифференцировки, дефектом поля зрения и возникновением рецидивов [27]. В мировой литературе имеются указания на достаточно высокую прогностическую ценность показателя пролифера-тивной активности опухоли с индексом мечения Кь67 более 3% для определения вероятности рецидива опухолевой систе-
мы. Индекс пролиферативной активности рассчитышается по отношению числа опухолевых Кь67-позитивных клеток к общему их количеству [22].
Таким образом, в настоящее время достижения в области морфологических методов исследования дают возможность оценить экспрессию маркёров опухолевой прогрессии (Кь 67) в аденомах гипофиза с целью изучения связи этих маркёров с факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза. Интересны значение и прогностическая ценность клинико-морфологических особенностей пролак-тином и соматотропином с точки зрения восстановления репродуктивной функции в послеоперационном периоде [33]. Следовательно, расширение исследований по прогнозированию лечебного результата с использованием различных молекулярно-биологических маркёров является актуальным, так как знание поведения опухоли является необходимым для своевременного назначения лечения, направленного на предупреждение развития рецидива заболевания.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Бухман А.И. Рентгенодиагностика в эндокринологии.-М.: Медицина, 1975.-256 с.
2. Вакс В.В., Дедов И.И. Возможности медикаментозной терапии опухолей гипофиза // Вопр. нейрохир.-2005.-№ 2.-С. 30-37.
3. Гофман В.Р., Лебедев К.А., Усанов Е.И. и др. О тактике хирургии опухолей турецкого седла.-СПб.: Оргтехиздат, 1995.-169 с.
4. Грачева И.А., Юшков П.В., Марова Е.И. Клинико-морфо-логические характеристики гормонально-активных аденом гипофиза // Проблемы эндокринол.-2002.-№ 5.-С. 50-55.
5. Григорьева Н.Н., Серова Н.К. Динамика зрительных функций у больных с аденомой гипофиза: результаты трансназально-транссфеноидального удаления опухоли // Вестн. офталь-мол.-2006.-№ 3.-С. 19-22.
6. Дедов И.И., Молитвословова Н.И., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения: Пособие для врачей.-М., 1999.-40 с.
7. Дедов И.И., Молитвословова Н.И., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения: Пособие для врачей.-Тверь: Триада, 2003.-40 с.
8. Кадашев Б.А. Эндокринные нарушения до и после пересечения стебля гипофиза у больных с опухолями хиазмально-селлярной области // Актуальные проблемы нейроэндокрино-логии: Материалы науч. конф.-М., 2003.-С. 272-273.
9. Калинин П.Л., Фомичев Д.В., Кутин М.А. и др. Расширенные эндоскопические эндоназальные транссфеноидаль-ные доступы в хирургии основания черепа // Вопр. нейро-хир.-2008.-№ 4.-С. 47-49.
10. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Магнитно-резонансная томография в нейрохирургии.-М.: Видар, 1997.472 с.
11. Красильникова Е.И. Наши лекции. Акромегалия // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.-2002.-№ 1.-С. 18-21.
12. Крылов В.В., Буров С.А., Гринь А.А. Лекции по нейрохирур-гии.-М.: КМК, 2007.-233 с.
13. Кушель Ю.В. Гормонально-неактивные аденомы гипофиза // Проблемы эндокринол.-1993.-№ 4.-С. 59-62.
14. Кушлинский Н.Е., Ориновский М.Б., Гуревич Л.Е. и др. Экспрессия молекулярно-биологических маркёров (К1-67, РОИЛ, Вс1-2, ВАХ, Вс1Х, УЕйР) в опухолях молочной железы // Бюл. экспер. биол.-2004.-№ 2.-С. 206-209.
15. Серпуховитин С.Ю. Гормонально-активные микроаденомы гипофиза (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.-М., 1995.-19 с.
16. Соколов А.Ф., Кадашев Б.А., Фаллер Т.О. и др. Опыт транскраниальных операций при аденомах гипофиза // Вопр. нейро-хир.—1989. —№ 5.—С. 13-15.
17. Тапар К., Ковач К., Хорват Е. Классификация, патология и функциональная морфология аденом гипофиза // Арх. пат.— 1997. —№ 3.—С. 7-17.
18. Щербук Ю.А. Внутричерепная видеоэндоскопия в хирургии опухолей головного мозга // Актуальные проблемы видеоэндоскопической нейрохирургии.—СПб.: ВМедА, 2000. — 175 с.
19. Щербук Ю.А., Гайдар Б.В., Парфенов В.Е. и др. Видеоэндоскопия в нейрохирургии // Вестн. хир.—1998. —№ 4.—С. 12-16.
20. Abecassis J.P., Bonnin A. Imagerie des adenomes hypophysaires // Rev. Prat. — 1996.—Vol. 46, № 12.—P. 1504-1508.
21. Buchfelder M., Fahlbusch R., Adams E.F. et al. Proliferation parameters for pituitary adenomas // Acta Neurochir.—1996.—Vol. 65, № 1. — P. 18-21.
22. Burger P.C., Shibata T., Kleihues P. The use of the monoclonal antibody Ki-67 in the identification of proliferating cells: application to surgical neuropathology // Am. J. Surg. Pathol.—1986.—Vol. 10, № 9. — P. 611-617.
23. Cavallo L.M., Messina A., Gardner P. et al. Extended endoscopic endonasal approach to the pterygopalatine fossa: anatomical study and clinical considerations // Neurosurg. Focus.—2005.—Vol. 19, № 1. — P. E5.
24. Day J.D., Giannotta S.L., Fukushima T. Extradural temporopolar approach to lesions of the upper basilar artery and infrachiasmatic region // J. Neurosurg. — 1994.—Vol. 81, № 2. — P. 230-235.
25. Dubois S., Guyetant S., Menei P. et al. Relevance of Ki-67 and prognostic factors for recurrence / progression of gonadotropic adenomas after first surgery // Eur. J. Endocrinol.—2007.— Vol. 157. — P. 141-147.
26. Esposito V., Fraioli B., Missori P. et al. Symptomatic recurrence of pituitary adenomas // 9-th Europ. Congr. Neurosurg.—Moscow, 1991. — Book of Abstracts.—P. 149.
27. Fusco A., Zatelli M.C., Bianchi A. et al. Prognostic significance of the Ki-67 labeling index in growth hormone-secreting pituitary adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab.—2008.—Vol. 93, № 7. — P. 2746-2750.
28. Gejman R., Swearingen B., Hedley-Whyte E.T. Role of Ki-67 proliferation index and p53 expression in predicting progression of pituitary adenomas // Hum. Pathol.—2008.—Vol. 39, № 5. — P. 758766.
29. Gurlek A., Karavitaki N., Ansorge O. et al. What are the markers of aggressiveness in prolactinomas? Changes in cell biology, extracellular matrix components, angiogenesis and genetics // Eur. J. Endocronol.—2007.—Vol. 156, № 2. — P. 143-153.
30. Kucharczyk W., Bishop J.E., Plewes D.B. et al. Detection of pituitary microadenomas: comparison of dynamic keyhole fast spin-echo, unenhanced, and conventional contrast-enhanced MR imaging // Am. J. Roentgenol. — 1994.—Vol. 163, № 3.—P. 671-679.
31. Reavley A., Fisher A., Owen D. et al. Psychological distress in patients with hyperprolactinemia // Clin. Endocrinol. Oxf.—1997.— Vol. 47, № 3. — P. 343-348.
32. Rjosk H.K., Fahlbusch R., von Werder K. Hyperprolactinemia as a frequent cause of amenorrhea and galactorrhea // Med. Clin.-1980. — Vol. 15, № 17. — P. 609-612.
33. Saeger W. Proliferation markers and cell cycle inhibitors in pituitary adenomas // Front Horm. Res.—2004. — Vol. 32. — P. 110-126.
34. Thomson J.A., Gray C.E.,Teasdale G.M. Relapse of hyperprolactinemia after transsphenoidal surgery for microprolactinoma: lessons from long-term follow-up // Neurosurgery.—2002.—Vol. 50, № 1.—P. 33-39.
35. Zhao D., Tomono Y., Nose T. Expression of p27kipl and Ki-67 in pituitary adenomas: investigation of marker of adenoma invasiveness // Acta Neurochir. — 1999.—Vol. 141, № 2. — P. 187192.
Поступила в редакцию 20.01.2011 г.
