Клиническое значение оценки уровня регуляторных аутоантител-маркеров у беременных женщин группы риска по формированию задержки роста плода Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 618.33

в.к. лазарева2, р.с. замалеева2, н.а. Черепанова1, е.а. гафарова2, т.п. зефирова2, М.Е. ЖЕлЕЗовА2, Ф.А. ФАттАХовА2

1Волжская центральная городская больница, 425005, г. Волжск, ул. Советская, д. 52 2Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Клиническое значение оценки уровня регуляторных аутоантител-маркеров у беременных женщин группы риска по формированию задержки роста плода

лазарева венера камильевна — врач акушер-гинеколог, тел. +7-961-379-75-97, e-mail: [email protected]

Замалеева роза семеновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41,

e-mail: [email protected]

Черепанова Иаталья Александровна — кандидат медицинских наук, заведующая родильным отделением, тел. +7-961-376-96-06, e-mail: [email protected]

Гафарова Елена Алековна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: [email protected]

Зефирова татьяна Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-987-290-45-99, e-mail: [email protected]

Железова Мария Евгеньевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected]

Фаттахова Фарида Абдулловна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: [email protected]

Изучено клиническое значение сывороточного содержания регуляторных аутоантител у беременных женщин группы риска по формированию задержки развития плода, у которых задержка развития плода не развилась. Проведено комплексное обследование 181 беременной женщины группы риска. Наряду со стандартными методами обследования на сроках 1114 недель беременности с помощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-ТЕСТ определялось сывороточное содержание некоторых регуляторных аутоантител. Выявлены особенности содержания регуляторных аутоантител у беременных группы риска по формированию задержки развития плода и разработаны критерии, исключающие развитие задержки развития плода во время беременности.

Ключевые слова: задержка развития плода, регуляторные аутоантитела, осложнения беременности, нарушение им-мунорегуляции.

V.K. LAZAREVA2, R.s. ZAMALEEVA2, N.A. cHEREPANOVA1, E.A. GAPHAROVA2, T.P. ZEPHIROVA2,

M.E. ZHELEZOVA2, F.A. PHATTAKHOVA2

1Volzhsk Central Clinical Hospital, 52 Sovetskaya St., Volzhsk, Russian Federation, 425005

2Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Clinical importance of evaluating the regulatory autoantibodies markers in pregnant women of the risk group for the formation of fetal growth retardation

Lazareva V.K. — obstetrician-gynecologist, tel. +7-961-379-75-97, e-mail: [email protected]

Zamaleeva R.S. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 236-46-41,

e-mail: [email protected]

Cherepanova NA — Cand. Med. Sc., Head of the maternity department, tel. +7-961-376-96-06, e-mail: [email protected] Gafarova EA — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 26-46-41, e-mail: [email protected] Zephirova T.P. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-987-290-45-99, e-mail: [email protected] Zhelezova M.E. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected]

Phattakhova FA — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 236-46-41

There was studied the clinical role of the serum content of regulatory autoantibodies in pregnant women of group of risk, who had no fetus development delay. Complex survey of 181 pregnant women of the risk group is conducted. Along with the standard methods of examination on terms of 11-14 weeks of pregnancy using ELI-TEST solid-phase immunofermental method, the serumal content of some regulatory autoantibodies is defined. There were revealed the features of regulatory autoantibodies in pregnant woman of group of risk of the formation of fetal growth retardation and developed the criteria excluding progress of growth restriction during pregnancy. Key words: fetus development delay, regulatory autoantibodies, complications of pregnancy, violation of immunoregulation.

Задержка развития плода (ЗРП) является тяжелым осложнением беременности, нередко приводящим к мозговым дисфункциям, двигательным нарушениям, к формированию эндокринных заболеваний у детей [1]. Известно, что к факторам риска формирования ЗРП относятся привычное невынашивание беременности, мертворождение в анамнезе, соматические заболевания матери (сердечно-сосудистые заболевания, заболевания легких), осложнения беременности (преэклампсия, угроза прерывания беременности), недостаточное питание [2]. В то же время остается неясным, почему при прочих равных условиях в одних случаях формируется, а в других не развивается ЗРП.

В последние годы проводятся исследования, посвященные определению уровней регуляторных аутоантител для прогнозирования различной акушерской патологии (невынашивания беременности, преэклампсии, акушерских кровотечений) [3-5].

Данное исследование посвящено изучению уровней регуляторных аутоантител у женщин группы риска по формированию ЗРП, у которых задержка развития плода во время беременности не развилась. Была обследована 181 беременная женщина. Из них 78 пациенток с ЗРП вошли в основную группу, по принципу «пара — копия» подобраны 78 беременных женщин группы риска по возникновению ЗРП (группа сравнения). Группы риска по возникновению ЗРП формировались согласно клиническому руководству по плацентарной недостаточности [2]. Контрольную группу составили 25 здоровых беременных женщин с физиологическим течением беременности и родов.

Критерии включения в основную группу: одно-плодная беременность, наличие факторов риска развития ЗРП (см. табл.), наличие ЗРП при данной беременности, выполненный запланированный объем обследования, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из основной группы: многоплодная беременность, острые воспалительные заболевания на момент обследования, неполный объем обследования, отказ от участия, наличие ВИЧ и ВГС, недоношенность менее 37 недель.

Критерии включения в группу сравнения: те же, что и в основной группе, а также отсутствие ЗРП при данной беременности. Критерии исключения из группы сравнения: те же, что и в основной группе.

| Акушерство. гинекология. эндо

Распределение женщин по группам проводилось ретроспективно в зависимости от массы плода и отставания по данным УЗИ.

При наличии факторов риска и условий соответствия критериям включения пациенткам наряду со стандартными методами обследования на сроках 11-14 недель беременности с помощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-ТЕСТ было определено содержание аутоантител класса Ig G, связывающихся: с двуспиральной ДНК, ß2-гликопротеином I (ß2 ГП), суммарными фосфолипи-дами (СФЛ), хорионическим гонадотропином человека — ХГЧ, маркером васкулопатий (ANCA), коллагеном (Coll), РАРР-А, инсулином (Ins).

В группе контроля у 23 (92%) из 25 беременных уровни аутоантител находились в пределах нормальных значений. У 2 (8%) пациенток имелись слабые отклонения от нормы в уровнях нескольких исследовавшихся аутоантител (не выходящие за границы от -25 до 24 у.е.). Средние абсолютные значения уровней всех исследуемых аутоантител в контрольной группе находились в пределах нормы (от -20 до +10 у.е.) (рис. 1).

В контрольной группе из 200 исследованных аутоантител 190 (95%) имели нормальные значения, 6 (3%) — незначительно повышенные и 4 (2%) — незначительно пониженные уровни (рис. 2).

У 73 (94%) из 78 беременных с задержкой развития плода отмечался дисбаланс патологических уровней аутоантител, когда часть уровней аутоан-тител находилась ниже значений нормы, а часть превышала нормальные показатели, нормальные уровни выявлены лишь у 5 (6%) пациенток. Из 624 исследованных аутоантител у беременных с задержкой развития плода патологические уровни встречались достоверно чаще, чем в контрольной группе (р=0,01). Патологически повышенные значения — в 199 (32%) случаях, пониженные — в 194 (31%), нормальные — в 230 (37%) [6].

По данным Лазаревой В.К. с соавт. [7], у 55 (70%) пациенток с ЗРП наблюдалось патологически сниженное содержание аутоантител к инсулину, повышенное содержания аутоантител к РАРР-А, СФЛ и Coll у 59, 54 и 53 пациенток соответственно (в 76, 69 и 68%) на фоне общей гипореактивности иммунной системы.

У 57 (74%) из 78 беременных группы сравнения имелись патологические значения различных регуляторных аутоантител.

Таблица 1.

Критерии включения беременных в группы исследования

Критерии Факторы риска Основная группа Копия — пара в группе сравнения

Самопризвольные выкидыши в анамнезе 4 4

Замершие беременности 3 3

Три и более медицинских аборта в анамнезе 3 3

Акушерско-гинекологи- Преждевременные роды в анамнезе 4 4

Антенатальная гибель плода в анамнезе 3 3

ческие Преэклампсия в анамнезе 2 2

ЗРП в анамнезе 11 11

Бесплодие в анамнезе 2 2

Сочетание нескольких анамнестических факторов 6 6

Хроническая артериальная гипертензия 4 4

Острый пиелонефрит в анамнезе 6 6

Соматические ВЗОМТ 5 5

Дефицит массы 3 3

Сочетание нескольких соматических патологий 2 2

Угроза прерывания в 1-м триместре 7 7

Связанные с беремен- Ранний токсикоз средней и тяжелой степени 4 4

ОРВИ в 1-м триместре 3 3

ностью

Сочетание нескольких факторов из разных групп 6 6

Всего 78 78

Рисунок 1.

Средние значения уровней регуляторных аутоантител-маркеров у женщин контрольной группы

Рисунок 2.

Соотношение количества нормальных и из-

Рисунок 4.

Соотношение повышенных, пониженных

мененных аутоантител-маркеров в контроль- и нормальных уровней аутоантител-маркеров

ной группе

у женщин группы сравнения

Рисунок 3.

Соотношение нормальных и измененных уровней аутоантител-маркеров у женщин группы сравнения

У всех этих женщин отмечался дисбаланс уровней аутоантител. Беременные с патологически пониженными или только повышенными уровнями всех исследуемых аутоантител в этой группе не встречались. У 21 (26%) пациентки наблюдались нормальные значения всех исследуемых аутоантител (рис. 3).

Из 624 проведенных исследований у беременных группы риска по формированию задержки развития плода 81 (13%) аутоантитело имело пониженные значения, 206 (33%) — повышенные, 337 (54%) — нормальные значения (рис. 4).

У 51 (65%) женщины группы сравнения отмечались патологические значения уровней аутоанти-

тел к СФЛ (рис. 5). Из них у 27 (35%) встречались повышенные значения в пределах от 12 до 69 у.е. и у 24 (30%) — пониженные значения (от -24 до -48 у.е.), при этом только у 3 (4%) женщин значения имели выраженные отклонения от нормы. Как повышенные, так и пониженные значения аутоантител к СФЛ отмечены чаще, чем в контрольной группе (p<0,001), но не имели достоверного отличия с основной группой (р=0,36). Нормальные уровни регуляторных аутоантител к СФЛ выявлены у 27 (35%) пациенток данной группы. Средние абсолютные значения составили 22,0±4.5 у.е.

Патологические уровни аутоантител к Cool и PAPP-a отмечались у 23 (29%) и 16 (21%) беременных группы сравнения соответственно (рис. 5). При этом понижение содержания аутоантител к Cool в пределах от -22 до -32 у.е. было отмечено у 16 (21%) беременных, повышение их содержания (от 16 до 28 у.е.) наблюдалось у 7 (8%) беременных группы сравнения. Аутоантитела к PAPP-a были снижены в пределах от -24 до -36 у.е. у 11 (14%) женщин, повышение содержания аутоантител к PAPP-a (от 14 до 27 у.е.) встречалось у 5 (7%) женщин. Нормальные значения были выявлены у 55 (71%) и 61 (78%) соответственно. Средние абсолютные значения составили, соответственно, 11,6±2,4 и 10,2±5,3 у.е. Частота патологических уровней аутоантител к Cool и PAPP-a у пациенток группы сравнения была выше, чем в контрольной группе (р<0,001), однако достоверно реже, чем у пациенток с ЗРП (р<0,001).

Патологические уровни аутоантител к Ins отмечались у 46 (59%) беременных женщин группы сравнения (рис. 5). При этом повышение содержания аутоантител к инсулину в пределах от -22 до -38 у.е. было отмечено у 42 (54%) беременных, понижение их содержания (от 12 до 38 у. е.) наблюдалось у 4 (5%) беременных группы сравнения. Нормальные значения отмечены у 32 (41%) беременных. Средние абсолютные значения составили 17,5±1,7 у.е. Патологическое содержание аутоантител к Ins у пациенток группы сравнения наблюдалось чаще (р<0,0001), чем в контрольной группе, но было сопоставимым с основной группой (р=0,06).

АКУШЕРСТВО. гинекология. эндокринологи

Рисунок 5.

Частота повышенных, пониженных и нормальных уровней регуляторных аутоантител у пациенток группы сравнения

Патологические уровни аутоантител к ДНК и 02-гликопротеину отмечались у 37 (47%) и 35 (45%) беременных группы сравнения соответственно (рис. 5). При этом понижение содержания аутоантител к ДНК (от 16 до 56 у.е.) встречалось у 7 (9%) женщин, а повышение содержания (от -2l до -39 у.е.) у 30 (38%) беременных. Понижение содержания аутоантител к р2-ГП (от 12 до 57 у.е.) встречалось у 6 (8%), а повышение содержания (от -20 до -34 у.е.) у 29 (37%) женщин. Нормальные значения были выявлены, соответственно, у 41 (53%) и 43 (55%) пациенток. Средние абсолютные значения составили, соответственно, 29,0±3,6 и 26,5±5,1 у.е. Патологические уровни аутоантител к ДНК и р2-гликопротеину встречались достоверно чаще, чем в контрольной группе (р<0,о01), но были сопоставимы с основной группой (р=0,26).

Патологические уровни аутоантител к ХГЧ и ANCA отмечались у 34 (44%) и 45 (57%) беременных группы сравнения соответственно (рис. 5). При этом повышение содержания аутоантител к ХГЧ (от 11 до 30 у. е.) встречалось у 23 (30%) беременных, а понижение содержания (от -21 до -28 у.е.) у 11 (14%) беременных. Повышение содержания аутоантител к ANCA (от 12 до 57 у.е.) встречалось у 33 (42%) женщин, а понижение содержания (от -21 до -38 у.е.) у 12 (15%) женщин. Нормальные значения были выявлены, соответственно, у 44 (56%) и 33 (53%) пациенток. Средние абсолютные значения составили, соответственно, 23,0±3,6 и 28,5±4,1 у.е. Патологические уровни аутоантител к ХГЧ и ANCA у беременных группы сравнения отмечены достоверно чаще, чем в контрольной группе, но не имели отличия с основной группой (р=0,36 и р=0,5).

Таким образом, для беременных группы сравнения, входящих в группу риска по развитию ЗРП, было характерно преобладание нормальных значений исследуемых аутоантител — в 54% определений, достоверно чаще, чем в основной группе (р<0,05), но реже, чем в контрольной. При этом патологическое содержание каждого из аутоанти-тел встречалось чаще, чем в контрольной группе (р<0,05). При наличии отклонений в содержании аутоантител у пациенток группы сравнения чаще, чем в основной группе, отмечены повышенные и, соответственно, реже — пониженные уровни аутоантител (р<0,05).

Патологические уровни аутоантител носили разнонаправленный характер, что, по-видимому, определяется разнообразной сопутствующей и акушерской патологией у этих пациенток. Однако обращает внимание, что у большинства этих женщин (в 79 и в 71%) уровни аутоанител к РАРР-А и Cool имели нормальные значения, патологическое их содержание встречалось достоверно реже, чем у беременных с ЗРП (р=0,001). Патологические уровни аутоантител к Ins отмечены реже, чем в основной группе, но частота их встречаемости сопоставима в обеих группах риска (р=0,06). Однако при сравнении направленности содержания аутоантител к инсулину оказалось, что у беременных с ЗПР чаще это были пониженные их значения, тогда как в группе сравнения в большинстве случаев (54%) — повышенные уровни (р=0,21). Патологические, почти всегда повышенные значения аутоантител к СФЛ встречались реже, чем у пациенток с ЗРП, но достоверной разницы в группах зафиксировано не было (р=0,36).

■ИдоКомЧ

Содержание аутоантител к ХГЧ, ДНК, В2-ГП, и ANKA было сопоставимым в двух группах (р>0,05), что вполне закономерно отражает участие данных аутоантител в реализации гестационных осложнений, протекающих как с задержкой развития плода, так и без нее.

Учитывая характеристики аутоантител, это наблюдение позволяет предположить, что причиной формирования ЗРП, возможно, является наличие воспалительных процессов в эндометрии, для которого типична повышенная экспрессия коллагенов [8], а также неполноценное функционирование плаценты [9], что отражается в репертуарах аутоантител к РАРР-А [10]. Известно, что резистентность к инсулину отражает степень воспалительной реакции сосудов в матке и других органах [11]. Понижение содержания аутоантител к инсулину свидетельствует о высоком содержании антиантител к инсулину и предполагает длительно существующее воспаление [13]. Повышение же содержания ауто-антител говорит о меньшем времени существования воспалительной реакции, которая в совокупности с вероятными тромбофилическими нарушениями служит основой для формирования разнообразной акушерской патологии, не только ЗРП.

Включение в анализ пациенток группы риска помогло выяснить специфичность для ЗРП исследуемых аутоантител (сниженное содержание аутоантител к инсулину наряду с повышенным содержанием аутоантител к РАРР-А, СФЛ и Coll), патологическое содержание которых встречается и при других видах акушерской и соматической патологии.

Как уже указывалось ранее, у пациенток группы сравнения чаще, чем в основной группе, отмечены повышенные и, соответственно, реже — пониженные уровни аутоантител (р<0,05). Пониженное содержание аутоантител предполагает высокий уровень антиидиотипических антител (антиантител), которые синтезируются при условии длительной циркуляции высоких концентраций аутоантител и также обладают биологической активностью и могут проникать к плоду, обуславливая нарушения его развития [13]. Преобладание повышенных значений аутоантител над пониженными в группе сравнения, вероятно, предполагает недавний дебют большинства патологических процессов у этих беременных (возможно, индуцированных настоящей беременностью), что и определило отсутствие реализации ЗРП как одного из следствий длительно текущей соматической и гестационной патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Логачев М.Ф., Ширяева Т.Ю. Синдром пренатальной задержки роста и внутриутробное программирование его отдаленных гормонально-метаболических последствий // Авторские лекции по педиатрии. — Москва, 2005. — С. 46.

2. Филиппов О.С. Плацентарная недостаточность. Клиническое руководство по эффективной помощи. — Москва, 2009. — 159 с.

3. Нюхнин М.А. Клиническое значение оценки содержания естественных аутоантител для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным акушерским анамнезом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.А. Нюхнин. — Казань, 2007. — 24 с.

4. Черепанова Н.А. Клиническое значение уровней регулятор-ных аутоантител для оценки риска развития гестоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.А. Черепанова. — Казань, 2008. — 24 с.

5. Букатина С.В. Клиническое значение уровней регулятор-ных аутоантител для оценки риска развития кровотечения в родах и в послеродовом периоде: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.В. Букатина. — Казань, 2011. — 24 с.

6. Замалеева Р.С., Лазарева В.К., Черепанова Н.А. Клиническое значение изменений уровней регуляторных аутоантител у женщин с ЗРП // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2013. — № 4. — С. 36-39.

7. Лазарева В.К., Замалеева Р.С., Черепанова Н.А. Клиническое значение определения содержания регуляторных аутоантител у беременных с задержкой развития плода // Казанский медицинский журнал. — 2014. — № 6. — С. 25-28.

8. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфофункциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации» // Акушерство и гинекология. — 2011. — Т. 7-2. — С. 9-13.

9. Заманская Т.А. Евсеева З.П. Евсеев А.В. Биохимический скрининг в I триместре при прогнозировании осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2009. — № 3. — С. 14-18.

10. Spencer K., Cowans N.J., Nicolaides K.H. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia // Prenat. Diagn. — 2008. — Vol. 28. — Р. 7-10.

11. Dandona P., Aljada A., O'donnell A. et al. Insulin Is an Antiinflammatory and Anti-atherosclerotic Hormone // Metab. Syndr. Relat. Disord. — 2004. — Vol. 2, № 2. — P. 137-142.

12. Y. Xie Q.X., Chen C.Y. et al. Insulin resistance in first-trimester pregnant women with pre-pregnant glucose tolerance and history of recurrent spontaneous abortion // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. — 2013. — Vol. 27, № 1. — P. 225-231.

13. Полетаев А.Б., Т.С. Будыкина, С.Г. Морозов. Аутоантитела к инсулину, сахарный диабет первого типа и диабетическая фетопа-тия // Сахарный диабет. — 2000. — № 4. — С. 23-28.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИ