Клиническое значение интерлейкина-4 при системной склеродермии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛ11Н114 ЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИПТЕРЛ ЕЙ КИНА-4 ПРИ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ Т А. Невская, Т.А. Рязанцева, Н.Г. Гусева

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

УДК: 616.5-004.1-078

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 ПРИ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ*.

ТА. Невская, Т.А. Рязанцева, H.I'. Гусева Институт ревматологии РАМН, Москва

Резюме.

Цель. Изучить взаимосвязь сывороточного уровня интерлейкина-4 (ИЛ-4) с висцеральной патологией, характером течения и клиническими формами ССД.

Материалы и методы. ИЛ-4 определялся в сыворотках 40 больных ССД непрямым твердофазным имму-нофермеитным методом (ELISA).

Результаты. Уровень ИЛ-4 в пределах 10-1000пг/мл выявлен у 12 из 40 больных ССД (30%). Отличительными особенностями этой группы больных были меньшая длительность заболевания, прогрессирование кожного фиброза и висцеральной патологии к моменту обследования и тенденция к большей частоте легочного фиброза. Существенных различий в поражении других внутренних органов, как и зависимости содержания ИЛ-4 от клинических форм и течения заболевания, выявлено не было. У больных с повышением ИЛ-4 в крови отмечены более высокие уровни ЦИК, у-глобулпнов, в то время как содержание острофазовых реактантов было ниже, чем в остальной группе.

Вывод. Установленная связь сывороточного уровня ИЛ-4 с активностью фиброзного процесса при ССД требует подтверждения в проспективных исследованиях.

Ключевые слова: нптерлейкнн-4. Т /тмсЬоипты. (Ьпбооз. активность, системная склеродермия.

Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание, характерной чертой которого является избыточный синтез фнбробластами коллагена и других компонентов межклеточного матрикса, приводящий к фиброзу кожи и внутренних органов. Хотя патогенез заболевания во многом неясен, общепризнанна ведущая роль Т клеточных иммунных механизмов в инициации и прогрессировании фиброзного процесса. Основа этих нарушении -дисре1уляцня в системе ТЫ и ТЬ2 лимфоцитов с гиперре-активностыо ТЬ2 клеток, секретирующих фиброгенные цитокины [10, 13]. Последние способны активировать фиб-робласты. вызывая их миграцию, пролиферацию и избыточный синтез белков матрикса [3].

Интерлейкнн-4 (ИЛ-4) - один из ТЬ2 зависимых цнтокинов, предположительно участвующий в развитии склеродермпческого фиброза. Его избыточная экспрессия обнаружена в коже [11], мононуклеарных (слетках периферической крови [121 и клетках бронхоальвеолярного ла-важа [1] больных ССД. Доказано стимулирующее влияние ИЛ-4 на синтез коллагена фнбробластами склеродер-мически измененной кожи, активация синтеза фнбронек-тина и тенаецнна [5, 6]. Ключевую роль ИЛ-4 в развитии заболевания подтверждают и экспериментальные данные о возможности предотвращения кожного фиброза у Тб1с/ мышей (экспериментальная модель ССД) путем искусственно вызванной мутации в гене рецептора ИЛ-4, приводящей к потери чувствительности фибробластов к этому цитокину [8|.

* Работа является частью темы, поддержанном грантом РФФИ №01 -04-48923

Адрес для переписки:

Н.Г. Гусева,

115522, Москва. Каширское шоссе, 34-а Институт рсомашалогии РАМЫ, тел.! (095; 114-4-1-66.

Клинический аспект изучения ИЛ-4 при ССД представлен единичными работами, полученные данные противоречивы как в отношении наличия этого цитокина в крови больных ССД, так и ассоциаций с клиническими проявлениями заболевания [14,181. Целью настоящей работы было изучение клинического значения ИЛ-4 у больных ССД с различными формами, вариантами течения и стадиями заболевания.

Материал и методы. В исследование были включены 40 больных ССД: 36 жеи и 4 муж в возрасте от 24 до 72 лет, в среднем 50,33+12,37 лет, с острым (14), подострым (7) и хроническим (19) течением заболевания. У 29 больных имела место лимитированная форма ССД (лССД) и у 10 -диффузная (дССД). Все больные дССД и 26 лССД отвечали диагностическим критериям АРА, 1980. Длительность заболевания (от начала склеродермпческого поражения кожи) составляла в среднем 8,22±7,1 лет, у 12 чел (30%) длительность ССД не превышала 3-х лет (ранняя стадия). Для определения выраженности и распространенности инду-рации кожи использовался кожный счет в модификации М,В.КаЬе1е11 1986 (суммарная балльная оценка плотности кожи в 26 кожных зонах по 3-х балльной шкале). Оценка динамики кожного фиброза у большинства больных (32 чел) проведена путем сравнения показателей кожиого счета на момент исследования с результатами предыдущей госпитализации (за период 6-12мес), у 8 больных впервые поступивших в ИР оценка осуществлялось со слов больного по изменению плотности и распространенности поражения кожи за предшествующий месяц. Помимо клинической характеристики кожной, сосудистой и висцеральной патологии, у всех больных определяли иммунологические (ЦИК методом нефелометрии, РФ методом латекс-агглютинации, АНФ иммунофлюоресцентным методом на гистологических срезах печени крысы и на культуре клеток Иер-2 с регистрацией титра и типа свечения, антнцен-громериые антитела, антитела к 8с1-70, иммуноглобулн-

JO

ИАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАІІ

РЕВМАТОЛОГИЯ

№1,2002

ны классов G, А, М методом Манчини) и общеклиннческие показатели крови (форменные элементы, СОЭ, С-реактив-ный белок, общин белок и белковые фракции, креатшшн, КФК).

МЛ-4 определяли в сыворотках больных непрямым твердофазным иммуноферментным методом (EL1SA) с использованием набора реагентов ProCon IL-4 (ООО "Про-

Увеличение уровня ИЛ-4 более 10пг/мл выявлено в сыворотках 12 из 40 больных ССД, клиническая характеристика которых представлена в табл. I.

У половины больных этой группы длительность заболевания не превышала 3-х лет, кожные изменения во всех случаях характеризовались плотным отеком, превалирующей висцеральной патологией было поражение лег-

Таблица I.

Клиническая характеристика больных, у которых отмечено повышение уровня ИЛ-4 в сыворотке > 10пг/мл

Б-ые Форма ССД Течение Длит. (годы) КС (баллы) Трофич. наруш. Склеродермнческое поражение:

еуст.- ммшеч. ЖКТ легких ЛГ сердца почек

І.С. диф острое 2 29* рубчики боли + лиф* +* +*

2.В. диф острое 3 16* рубчики - +* диф. - +* -

з.ч. диф острое 1 16* - артрит +* баз.* + +* -

4.Р. ЛИМ хронич 0,5 4* рубчики - - - - +* -

5.Н. ЛИМ хронич 2 4* - - - диф.* - +* *

6.Н. диф острое 4 16 рубчики - + баз. - - -

7.Ш. лнм хронич 1 5* - артрит +* диф.* - - —

8.3. ЛИМ хронич 4 6 - боли + баз. - + —

9.Ш. ЛИМ хронич 10 8 - — + баз. — -

10. И. лнм п/о 6 4 рубчики артрігг + диф.* + + -

11.А. ЛИМ хронич 18 1 - - - баз. — —

12.П. ЛИМ п/о S 4 - - - +- -

Примечание: * - прогрессирование к моменту обследования, КС - кожный счет, ЛГ - легочная гипертензия;

+ - имеется;

— отсутствует

тейповый контур”, г. С-Петербург). Учег результатов осуществлялся на спектрофотометре (Оупа(есЬ) при длине волны 450 нм. Согласно литературным данным верхняя граница нормы сывороточного ИЛ-4 составляет Юпг/мл [7]. В сыворотках здоровых лиц ИЛ-4 в указанной концентрации встречается в 0-1% случаев (Рати1аго, 1990, ЫеесПетап, 1992).

Статистическая обработка результатов проведена с использованием 1-теста, - теста и корреляционного анализа (коэффициент корреляции Пирсона).

Результаты. Все больные имели характерную для ССД периферическую и висцеральную симптоматику, включавшую поражение кожи (плотный отек - у 24 больных, индурация - у 14, средний кожный счет - 8,1+7,3 балла), сосудистую патологию (синдром Рейни у всех больных, трофические сосудистые нарушения - у 24), поражение опорно-двигательного аппарата (артрит - 9, миозит -

2, мышечная слабость - 5) и внутренних органов (склеро-дермическое поражение пищевода -31, легких -29, сердца -24, почек - 1, легочная гипертензия - 8). Прогрессирование кожного фиброза отмечено у 10 больных, висцеральной патологии у 11. 22 больных (55%), включенных в исследование, получали лечение: преднизолоном (22), Д-пеницил-ламнном (12), цитотоксическимп препаратами (6), аминохинолиновыми препаратами (3), НПВП (5) больных; экстракорпоральные методы терапии (плазмаферез) применяли у 2 больных.

АНФ при исследовании на культуре клеток Нер-2 выявлен у 90% больных. Во всех случаях отмечен крапчатый тип свечения, в 27% имелось его сочетание с гомогенным, в 6% - с нуклеолярным. У 30% больных обнаружены ССД специфические аутоантитела: 5Ы-70 (17%) или анти-центромерные антитела (13%).

ких (в 5 случаях по типу диффузного пневмофиброза). Прогрессирующее течение заболевания отмечалось у 58% больных. У 4 из 5 пациентов, чье состояние клинически расценено как стабильное, за последний год имело место нарастание лабораторной активности. Половина больных этой группы впервые поступили в Институт ревматологии с обострением ССД в связи с отсутствием или неэффективностью терапии. Большинству из них в клинике были назначены кортикостероиды, цнтотоксики и/или Д-неннцилламин.

Клиническая характеристика больных в зависимости от уровня ИЛ-4 в крови представлена в таблице 2.

При сравнительном анализе отмечено, что МЛ-4значительно чаще выявлялся в группе больных с меньшей длительностью заболевания, прогрессирующим течением ССД, поражением кожи в стадии плотного отека. Высокая частота развития склеродерм и ческого поражения легких у этих больных при достоверно меньшей длительности ССД подчеркивает тяжесть течения патологического процесса. Некоторое преобладание частоты и выраженности трофических нарушений, телеаигиэктазий, кальциноза и поражения ЖКТ у больных с низким содержанием ИЛ-4 в крови соответствовало большей длительности заболевания в этой группе. Существенных различии в поражении других внутренних органов, как и зависимости содержания ИЛ-4 от клинических форм и исходного варианта течения ССД выявлено не было.

В группе больных с уровнем сывороточного ИЛ-4> Юпг/мл средние значения таких лабораторных показателей активности как ЦИК (297+133Ед и 200±143Ед, р=0,05) и гамма-глобулины (24+5,2% и 21±3.9%, р=0,03) были достоверно выше. В то же время уровни острофазовых белков: СРВ (0,31 ±0,26 мг% и 0,68±0,8мг%, р=0,06) и

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 ПРИ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

Т.А. Невская, Т.А. Рязанцева, Н.Г Гусева

фибриногена (3,22±1,2 г/л и 3,54±0,8г/л, р=0,2), альфа-2 глобулинов (10±0,9% и 11+1,5%, р=0,04) оказались ниже, чем в группе больных с содержанием ИЛ-4 в крови<10пг/мл. Частота АНФ, а-5с!-70 и антицентромерных антител, а также титр АНФ не различались между двумя группами больных. Уровни ИЛ-4 в сыворотке не коррелировали с титром АНФ (т=0.04, р>0,5).

Обсуждение. На сегодняшний день можно с уверенностью говорить о дефекте нммунорегуляцни, приводящем к неконтролируемому синтезу фиброзиндуцирую-щих цитокинов, как о важном факторе в патофизиологии фиброза при ССД [3,13,15].

воспалительного с-уставно-мышечного процесса при склеродермии, объединенных в настоящее время в понятие активности ССД.

Содержание ИЛ-4 в крови отражало активность и динамику кожного процесса, но не его распространенность на момент обследования. Очевидно, ИЛ-4 участвует в развитии фиброза вне зависимости от уже имеющейся площади поражения кожи и может повышаться при прогрессировании процесс;! как у больных с лимитированной, так и диффузной формой ССД. Параллелизм между динамикой кожного фиброза и сывороточными уровнями ИЛ-4 подтвержден также в работе Н.1пИ и соавт. [ 2 ].

Таблица 2.

Клинические параметры больных ССД в зависимости от содержания ИЛ-4 в кропи

Параметры ИЛ-4 > Юпг/мл (и=12) ИЛ-4 < Юпг/мл (п=28) Р

Возраст 52±10,5 50±13,2 >0,5

Длительность (годы) 5±5,03 9±7,7 0,03

Прогрессирование кожного процесса и/или висцеральной патологии 58% (7) 14% (4) <0,005

лССД 66,7% (8) 79% (22) 0,4

дССД 33,3% (4) 21% (6) 0,4

Течение*: острое 33,7% (4) 35,7% (10) >0,9

подострое 16,7% (2) 17,9% (5) >0,9

хроническое 50”/, (6) 46,4% (13) >0.9

Поражение кожи: плотный отек 100% (12) 50% (14) <0,001

иидурация 0% (0) 50% (14) <0,001

Кожный счет 9,4±8,2 13±11,9 0,3

Телеангнэктазии 33,3% (4) 46,4% (13) 0,4

Синдром Рейно 100% 100% >0.9

Трофические нарушения 41,7% (5) 67,9% (19) 0,1

Кальциноз 16,7% (2) 39,3% (11) 0.1

А ртралп ш/артрит 25% (3)/25% (3) 29% (8)/2І% (6) 0,8/0,8

Мышечная слабость/миозит 0°/.. 14% (5)/7% (2) 0,04/0.16

Поражение: ЖКТ 58,3% (7) 85,7% (24) 0,06

легких 83,3% (10) 67,9% (19) 0,29

сердца 67% (8) 60,7% (17) >0,6

почек 8,3% (1) 0% >0,3

Иммуносупрессивная терапия 33% (4) 64% (18) 0,08

Примечание: *- характер течения в дебюте заболевания, ЖКТ-желудочио-кишечнмй тракт

Нами проведено исследование содержания ИЛ-4, одного из основных фиброгенных цитокинов, в крови больных ССД в сопоставлении с клиническими проявлениями заболевания, формами и особенностями течения.

ИЛ-4 в количестве > 1 Оиг/мл выявлен в сыворотках 30% больных, что согласуется с данными других авторов о наличии этого цитокина в крови 21-38% больных ССД [7,14]. Установлен ряд особенностей в течении заболевания в этой группе больных: отрицательная клинико-лабораторная динамика к моменту обследования (нарастание уплотнения кожи, появление или прогрессирование уже имеющейся висцеральной патологии, увеличение иммунологической активности) и наличие высокой лабораторной активности (ЦИК, у-глобулины). Необходимость назначения в большинстве случаев иммуносупрессивной терапии подтверждает активное течение фиброзного процесса у этих больных. В то же время взаимосвязи ИЛ-4 с такими клиническими проявлениями заболевания как артрит и полимиозит установлено не было. Эти данные, а также обратный характер связи ИЛ-4 с острофазовыми реактантами, позволяют предполагать разный геиез фиброзного и

Как известно, прогрессирование ССД представлено развитием не только кожного фиброза, ко и вовлечением в фиброзный процесс внутренних органов. Отмеченное нами частое развитие легочного фиброза уже на ранней стадии заболевания у лиц с повышенным уровнем ИЛ-4 согласуется с данными Б.Аіатаз и соавт. о высоком содержании ИЛ-4 и ИЛ-4 мРНК в клетках бронхоальвеолярного лаважа у больных ССД с тяжелым прогрессирующим поражением легких. Уровни цитокина определены этими авторами как предиктор значительного ухудшения функции легких во времени [I]. Следует отметить, что действие ИЛ-4 как активатора фибробластов в легких не является строго специфичным для ССД, а носит, вероятно, универсальный характер. При развитии фиброзного процесса в легких вне зависимости ог исходного заболевания (ССД, бронхиальная астма, идиопатический фиброзиру-ющий альвеолит) наблюдается однотипная морфологическая картина с активацией СД8+ клеток, продуцирующих профиброгенный спектр цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-5), наряду со снижением продукции антифиброзных цитокинов (ИФ-гамма). Таким образом, диерегуляция в системе Т лим-

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ

РЕВМАТОЛОГИЯ

№ 1,2002

фоцитов с избыточной продукцией ИЛ-4, по-видимому, -основной фактор в развитии как кожного, так и органного фиброза при ССД.

Незначительное преобладание ИЛ-4 в сыворотках больных диффузной формой ССД по сравнению с лимитированной, вероятно, обусловлено большей частотой острых прогрессирующих случаев заболевания среди первой группы, а не патогенетическими различиями этих форм. Об этом свидетельствует отсутствие ИЛ-4 у больных дССД с острым по началу течением, однако находящихся на момент обследования в состоянии ремиссии. Также не было выявлено взаимосвязи между содержанием ИЛ-4 и наличием ССД-специфических антител (антицентро-мерных и ан гитопоизомеразных). Таким образом, повышение уровня ИЛ-4 может отражать активность фиброзного процесса вне зависимости от клинической формы ССД.

Высокое содержание ИЛ-4 в крови больных ранней ССД предполагает участие этого цитокина в инициальных процессах фиброза. Это подтверждают и экспериментальные данные о важной роли ИЛ-4 в формировании мононуклеарных инфильтратов, стимуляции адгезии фиб-робластов к Т лимфоцитам и активации фибробластов-ключевых процессах ранней стадии ССД [9,15]. Эти механизмы сохраняют свое значение и в прогрессировании фиброза.

Основным источником ИЛ-4 крови являются циркулирующие Т лимфоциты [19], поэтому уровень цитокина может свидетельствовать об интенсивности Т клеточной активации, сопровождающейся при ССД миграцией лимфоцитов в ткани и формированием Т клеточных инфильтратов. Следовательно, уровень ИЛ-4 в сыворотке может косвенно отражать остроту локальных иммунных процессов, связанных с фиброзообразованием. Мы рассматриваем это как одно из возможных объяснений взаимосвязи между содержанием ИЛ-4 в крови н активностью ССД. Подтверждением служит выявленная B.W.Needleman корреляция уровней ИЛ-4 с ИЛ-2 - широко известным маркером Т-клеточной активации и прогрессирования ССД [7].

Сопоставление ИЛ-4 с отдельными показателями лабораторной активности ССД (ЦИК, гамма-глобулины, общий белок) не позволило установить достоверной корреляционной связи. Последние параметры, широко используемые в определении активности ССД, отражают гуморальный иммунный ответ и продукцию аутоантител, в то время как уровень ИЛ-4, по-видимому, свидетельствует о состоянии Т-клеточпого звена. Ведущее значение Т-клеточ-

ЛИТЕРАТУРА.

1. Atamas S.P., Yurovsky V.V., Wise R. Production of type 2 cytokines by CD8’ lung cells is associated with greater decline in pulmonary function in patients with systemic sclerosis. Arlhr. Rheum., 1999, 42(6), 1168-78.

2. Ihn H„ Sato S., Fujimoto M. Demonstration ofinterleukin-2. interleukin-4 and interleukin-6 in sera from patients with localized scleroderma. Arch. Dermatol. Res., 1995, 287(2), 193-7,

3. Fertin C., Nicolas J.F., Gillery P. Interleukin-4 stimulates collagen synthesis by normal and scleroderma fibroblasts in dermal equivalents. Cell. Mol. Biol., 1991, 37(8), 823-829.

4. Korn J.H. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy. Lancet., 1996, 347, 1455.

5. kuroda K„ Shinkai H, Downregulatcd of decorin expression in dermal fibroblasts by interleukin-4. Arch. Dermatol. Res.. 1997, 289, 476-480.

6. Lee K.S., Ro Y.J., Ryoo Y.W,, Kwon H.S. Regulation of intcr-leukin-4 on collagen gene expression in systemic sclerosis fibroblast culture. .I. Dermatol. Sci„ 1996, 12(2), 110-117.

ной активации в прогрессировании ССД предполагает преимущества использования ИЛ-4 как маркера активной фазы заболевания над вышеперечисленными лабораторными параметрами, носящими, в основном, неспецифический характер и патогенетически не столь важными в развитии склеродермии [13]. Остается неясным обратный характер связи между ИЛ-4 и значениями СРВ, фибриногена И серомукоида, Возможно, он обусловлен известным тормозящим эффектом ИЛ-4 на продукцию провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ФНО-альфа), индуцирующих синтез острофазовых белков в печени.

Влияние препаратов, используемых в терапии ССД, на синтез ИЛ-4 изучено недостаточно. Н.Уо5Ыки\уа и со-авт. установили подавляющее влияние глюкокортикоидов на продукцию ИЛ-4 [18]. Сэтим согласуются наши данные о том, что больные с высоким содержанием в крови ИЛ-4, как правило, не получали стероидную или цитотокснчес-кую терапию, несмотря на высокую клиническую активность ССД, или получали препараты в неадекватно низких дозах. Наши предварительные наблюдения о нормализации содержания ИЛ-4 в крови при улучшении клинической картины и снижении показателей лабораторной активности после назначения иммуносупрессивных препаратов. позволяют рассматривать определение ИЛ-4 как чувствительный тест для коррекции терапии в период прогрессирования ССД.

В заключение важно отметить, что подтвержденная нашим исследованием и экспериментальными работами ключевая роль ИЛ-4 в патогенезе ССД делает возможным разработку новых направлений в терапии заболевания, основанных на подавлении продукции или нейтрализации циркулирующего в крови ИЛ-4.

Заключение. Таким образом, ИЛ-4 при ССД может рассматриваться как маркер активной фазы фиброзного процесса. На основании повышения его уровня в крови возможно выделение больных с прогрессирующим течением заболевания, нуждающихся в применении иммуно-супрессивной терапии. Как правило, это больные ранней ССД, протекающей с высокой лабораторной активностью; основной висцеральной патологией, определяющей тяжесть их состояния, является склеродерм и ческое поражение легких.

В дальнейшем необходимы клинические исследования в динамике для уточнения возможности использования сывороточного уровня ИЛ-4 в мониторинге прогрессирования ССД.

7. Needleman B.W., Fredrick M.W., Stair R.W. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor necrosis factor a, and interferon-7 levels in sera from patients with scleroderma. Arlhr. Rheum., 1992, 35(1), 67-72.

8. Ong C., Wong C., Roberts C.R., Teh H.S. Anti-IL-4 treatment prevents dermal collagen deposition in the light-skin mouse model of scleroderma. Eur. J. Immunol., 1998, 28(9). 26192629.

9. Picla-Sinith T.H.. Broketa G., Hand A., Korn J.H. Regulation of ICAM-I expression and function in human dermal fibroblasts by 1L-4. J. or Immunol., 1996, 145(5), 1375-1381.

10. Postlethwaits A.E. Role of T cells and cytokines in effecting fibrosis. Int. Rev. Immunol., 1995, 12(2-4), 247-258.

11. Salmon-Ehr V., Serpler H„ Nawrocki B. Expression of 1L-4 in scleroderma skin speciemenis and scleroderma fibroblast cultures. Potential role in fibrosis. Arch. Dermatol., 1996, 132(7), 802-806,

12. Sakkas L.I., Touriellolle Ch., Berney .1, Increased levels of alternatively spliced interleukin 4 (IL-4) transcripts in periph-

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ ПРИ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНА Н.С.Шорникова, В.И.Васильев. А.В.Смнрнов

eral blood mononuclear cells from palients with systemic scle- 15. Trojanowska M„ Le Roy E.C., Kekes B. and Kreig Th. Palho-rosis. Clin, and Diagn. Lab. Immunology., 1999, 6(5), 660-664. genesis of fibrosis: type I collagen and the skin. J. Mol. Med.,

13. Serpier H., Gillery P., Salmon-Ehr V. Antagonistic effects of 1998, 76, 266-274.

inlerferon-gamma and interleukin-4 on fibroblast cultures. J of 16. Yoshikawa H., Nakajima Y.. Tasaka K. Glucocorticoid su-Invest. Dermatology, 1997, 109, 158-162. press autocrine survival of mast cells by inhibiting IL-4 produc-

14. Szegedi A., Czirjak L., Unkeless J.C. Serum cytokine and tion and ICAM-1 expression. J.Immunol., 1999, 162(10), 6162-

nnti-FC gamma R autoantibody measurements in patients wilh 6170.

systemic sclerosis. Acta. Derm. Venerol,, 1996, 76(1), 21-23.

Abstract.

The aim of the study was to investigate whether serum levels of interleukin-4 ( IL-4) reflects the clinical disease status and laboratory features of systemic sclerosis (SSc). IL-4 was measured by ELISA in forty patients wilh SSc. We revealed IL-4 (Ю-lOOOpg/ml) in sera from 12 of 40 pts (30%). These pts had significantly less duration of disease, the progression of skin and visceral involvement by the time of investigation and a trend lo the greater frequency of lung fibrosis. There was no correlation of IL-4 level with type of SSc. The pts with increased scrum levels of IL-4 had higher levels of circulated immune complexes, y-globulins, but the levels of acute phase reactants (CRP, fibrinogen) were lower compared with the of others. We suggest that serum IL-4 may serve a biologic marker for the progression of skin and lung fibrosis, but the results require confirmation in longitudinal study.

Поступила 16.12.2001.

УДК: 616/72-002/77-07

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ ПРИ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНА

Н.С.Шорникова, В,И,Васильев, А.В.Смнрнов Институт ревматологии РАМН, Москва

Резюме.

Цель. Представить клинико-рентгенологическую характетику суставного синдрома при болезни Шегрена (БШ). Материал и методы. У 150 пациенток с БШ наряду с клиническим обследованием ретроспективно оценена динамика рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп с использованием шкалы Ларсена. Результаты. Артралгпи присутствовали у 76%, утренняя скованность длительностью до 20 мин - у 42,7% больных. Артриты - преимущественно мелких суставов кистей - на момент поступления в клинику отмечены в 16,7% случаев. В анамнезе артриты имели 36% больных; в 1/3 случаев они возникали одновременно с пурпурой. Болевые сгибательные контрактуры кистей выявлялись у 9,3%, диффузный отек кистей - у 4,6%, ульнарная девиация кистей - у 0,7%, артропатия Жакку - у 0,7% пациенток. При рентгенографическом исследовании единичные поверхностные эрозии в кистях обнаружены всего у 7 больных (4,7%); отмечено раннее развитие остеоартроза. Индекс Ларсена составил от 0 до 29 баллов на момент первого исследования и от 0 до 37 баллов - при повторном (через 4,7 лет).

Заключение. Суставной синдром при БШ характеризуется артралгиями, невыраженной и непродолжительной утренней скованностью, неэрозивным артритом с преимущественным поражением мелких суставов кистей. Реже наблюдаются болевые сгибательные контрактуры суставов и диффузный отек кистей. Ключевые слова: болезнь Шегрена. суставной синдром.

Болезнь Шегрена (БШ), или первичный синдром Шегрена, - системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желёз, главным образом, слюнных и слезных, с постепенным развитием их секреторной недостаточности, а также различными системными проявлениями. С момента публикации монографии шведского офтальмолога Н.Sjogren (1933), описав-щего симптомокомплскс, получивший впоследствии имя автора, прошло не одно десятиле тие, однако интерес к изучению синдрома Шегрена не снижается. Одной из причин повышенного внимания к этому заболеванию является его достаточно высокая распространенность. Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в последние годы, распространенность БШ в обшей популяции составляет 0,1- 0,77% в целом и 2,7-4,8% у людей старше 50 лет [ 12,

Адрес для переписки:

Н С- Шорникова,

115522, Москва, Каширское шоссе. 34-0 Институт ревматологии РА МИ. тел.: (005) 115-93-87.

13]. Хорошо известны разнообразные внежелезистые проявления заболевания, среди которых ведущее по частоте место занимает поражение суставов. Однако подробной характеристики спектра суставных проявлений БШ в отечественных исследованиях до сих пор не было представлено. В зарубежной литературе имеются разрозненные и противоречивые данные, посвященные этой проблеме. Во многих исследованиях в рамках БШ описываются артрал-гни, неэрозивные артриты [2-8, 13, 16, 17, 19, 22]. Ряд авторов отмечают наличие непродолжительной утренней скованности, рецидивирующие артриты мелких и крупных суставов, не ведущие к развитию эрозивного процесса [4, 10, 14, 15, 17], тогда как другие указывают на возможность развития стойких артритов с эрозиями [И, 20, 21]. Между тем отсутствие четкого представления о возможных суставных проявлениях БШ, наряду с наличием повышенной СОЭ, гипергаммаглобулинемни, высоких титров ревматоидного и аитпнуклеарного факторов у большинства больных БШ, нередко приводит к ошибкам в диагнозе. По данным В.И, Васильева [4], больным БШ в первые годы