CC BY
62
Клиническое наблюдение
глубоконелоношенного
ребенка с синдромом Корнелии ле Ланге
Никитина И.В.1, Ионов О.ВЛ 2, Соколова Е.В.1, Киртбая А.РЛ 2, Балашова Е.Н.1, Ленюшкина А.А.1, Зарецкая Н.В.1, Шубина Е.1, Мукосей И.С.1, Гольцов А.Ю.1, Саделов И.О.1, Трофимов Д.Ю.1, Зубков В.ВЛ 2, Дегтярев Д.Н.1, 2_
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге, амстердамская карликовость; коды 0М1М: 122470, 300590, 300882, 610759, 614701, МКБ-10: Q87.1) представляет собой редкое генетически гетерогенное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному (И1РВ1, БМС3 или ЯА021) или Х-сцепленному (БМС1А и НйАС8) типу, характеризующееся специфическим лицевым дисморфизмом, аномалиями развития конечностей, задержкой пре- и постнатального роста, задержкой психомоторного развития, патологией желудочно-кишечного тракта, а также пороками развития сердца и почек. Нередко с данным синдромом ассоциированы аномалии развития твердого и мягкого нёба, потеря слуха, врожденная диафрагмальная грыжа. Распространенность данного заболевания варьирует в широких пределах - от 1:45 000 до 1:62 500 новорожденных. В основе заболевания в 50-80% случаев, по данным разных авторов, лежит мутация в гене расположенном в локусе хромосомы 5р13.2. Около 5%
случаев синдрома Корнелии де Ланге ассоциировано с миссенс-мутациями в генах БМС1А, БМС3, ЯАй21 и НйАС8, которые играют ключевую роль в функционировании комплекса белков, регулирующих процессы разделения хроматид в ходе деления клеток.
В статье представлено клиническое наблюдение глубоконедоношенного ребенка с синдромом Корнелии де Ланге, диагноз которого был подтвержден молекулярно-генетическими методами, а также проведен обзор актуальных данных литературы о генетических вариациях синдрома, патогенезе и особенностях клинических проявлений, диагностике, в том числе молекулярно-генетических методах, и возможностях симптоматического лечения.
Ключевые слова:
синдром Корнелии де Ланге, неонатальная генетика, недоношенный ребенок, клиническое наблюдение, молекулярно-генетические методы исследования, полноэкзомное высокопроизводительное сек-венирование NGS
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 3. С. 124-133.
сЫ: 10.24411/2308-2402-2018-13007. Статья поступила в редакцию: 06.07.2018. Принята в печать: 07.08.2018.
Clinical case: extreme-preterm baby with the Cornelia de Lange syndrome
Nikitina I.V.1, Ionov O.V.2, Sokolova E.V.1, Kirtbaya A.R12, Balashova E.N.1, Lenyushkina A.A.1, Zaretskaya N.V.1, Shubina E.1, Mukosey I.S.1, GoltsovA.Yu.1, SadelovI.0.1, Trofimov D.Yu.1, Zubkov V. V.12, Degtyarev D.N.1 2
1 V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Cornelia de Lange syndrome (Brahmana de Lange syndrome, Amsterdam dwarfism, OMIM code 122470, 300590, 300882, 610759, 614701, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems: Q87.1) is a rare genetically heterogeneous disease with autosomal dominant (NIPBL, SMC3 or RAD21) or X-linked (SMC1A and HDAC8) types of inheritance, characterized by specific facial dysmorphism, limb development abnormalities, development delay, gastrointestinal pathology, and heart and kidney inborn anomalies. Sometimes this syndrome associated with malformations of palate, loss of hearing, congenital diaphragmatic hernia. The prevalence ranges from 1:45 000 to 1:62 500 newborns. Most common cases (50-80% according to different authors) associated with mutation in NIPBL gene, located in the locus of chromosome 5p13.2. About 5% of Cornelia de Lange cases are associated with missense mutations in the SMC1A, SMC3, RAD21 and HDAC8 genes. All these genes play a key role in the functioning of a complex of proteins that regulate the processes of separation of chromatids in the course of cell division. The article presents a clinical case of extreme preterm baby with Cornelia de Lange syndrome (diagnosis was confirmed after whole-exome sequencing NGS). Also, we present review of literature data on genetics, pathogenesis, clinical manifestations, methods of diagnostic (including molecular genetic methods) and opportunities of symptomatic treatment.
Keywords:
Cornelia de Lange syndrome, neonatal genetic, preterm baby, clinical case, molecular-genetic diagnostics, whole-exome sequencing NGS
Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 124-33.
doi: 10.24411/2308-2402-2018-13007. Received: 06.07.2018. Accepted: 07.08.2018.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2012 г., частота врожденных пороков развития (ВПР) у новорожденных в различных странах составляет около 3% [1]. За последние 5 лет, несмотря на совершенствование технологий акушерской и неонаталь-ной помощи, частота ВПР в популяции не имеет тенденции к снижению.
В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в силу специфики учреждения концентрируются беременные с ВПР у плодов. В 2017 г., по данным формы № 14 федерального статистического наблюдения, у 11,4% среди всех новорожденных, родившихся живыми, были выявлены различные ВПР, что делает особо актуальными проблемы генетического консультирования супружеских пар, своевременной диагностики различных аномалий развития у новорожденных и определение их дальнейшего жизненного прогноза [2].
В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных под динамическим наблюдением находился ребенок, родившийся
на 28-й неделе гестации в асфиксии средней степени тяжести (4/6 баллов по шкале Апгар), с задержкой внутриутробного развития (масса тела - 710 г, длина - 30 см) у соматически здоровой женщины 28 лет. Настоящая беременность 3-я. Предыдущие 2 беременности завершились своевременными физиологическими родами (ребенок здоров) и медицинским абортом по желанию женщины. Данная беременность протекала осложненно: в 8 нед беременности выявлена ретро-хориальная гематома, проводили амбулаторное лечение, с 25-й недели впервые отмечалось повышение артериального давления до 150/100 мм рт.ст., проводилась терапия в условиях отделения реанимации. На 28-й неделе беременности отмечалось нарастание тяжести преэклампсии, в связи с чем было проведено досрочное оперативное родоразреше-ние путем кесарева сечения. По результатам пренатального скрининга I и II триместров отмечался низкий риск пороков развития и частых хромосомных анеуплоидий, однако по данным ультразвуковой диагностики была выявлена единственная артерия пуповины у плода. С рождения состояние ребенка расценивалось как тяжелое. Проводилась респираторная терапия Constant Positive Airway Pressure (CPAP) через лицевую маску, с заместительной целью был введен сурфактант (куросурф) из расчета 200 мг/кг методом Less
Invasive Surfactant Administration (LISA) в родильном зале, в динамике переведен на искусственную вентиляцию легких. По результатам первичного лабораторного исследования в клиническом анализе крови отмечались лейкопения (3,64х109/л), тромбоцитопения (58х109/л), лактатемия до 6,7 ммоль/л, усиление бронхососудистого рисунка по данным рентгенографии, в связи с чем ребенку был выставлен диагноз «врожденная пневмония», проводилась антибактериальная терапия.
При осмотре новорожденного обращали на себя внимание множественные стигмы дизэмбриогенеза: непропорциональное укорочение длины конечностей, поперечные борозды на ладонях, клинодактилия, гипоплазия больших пальцев рук, брахидактилия пальцев ног, гипоплазия ногтей. Регистрировались признаки лицевого дисморфизма, гипертрихоз, гипертелоризм, длинные ресницы, запавшая переносица, короткий вздернутый нос с антеверсией ноздрей, длинный губной желобок, тонкая аркообразная верхняя губа, микрогнатия и низко посаженные уши. У мальчика отмечалась гипоплазия мошонки с отсутствием в ней тестикул.
По данным эхокардиографии на фоне течения врожденной пневмонии у ребенка отмечались признаки гипертрофии миокарда правого желудочка, был проведен курс терапии ß-адреноблокаторами с положительным эффектом. В дальнейшем у пациента сформировался клапанный стеноз легочной артерии.
Энтеральное питание начато с 6 ч жизни грудным молоком в сочетании с молочной смесью для недоношенных детей. За время наблюдения отмечались упорные срыги-вания, признаки дискинезии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Ребенок неоднократно консультирован неврологом, со стороны центральной нервной системы отмечались признаки синдрома угнетения, грубая задержка темпов психомоторного развития, по нейросонограмме - признаки ретро-церебеллярной арахноидальной кисты.
На 20-е сутки жизни у глубоконедоношенного мальчика выявлена транзиторная гипераммониемия: концентрация аммиака в плазме крови составила 222,3 ммоль/л. Проводили коррекцию инфузионной терапии и парентерального питания с положительным эффектом. По результатам исследования спектра аминокислот и ацилкарнитина в крови и спектра органических и оротовой кислот в моче отклонений от референсных значений не выявлено. В динамике уровень аммиака нормализовался. На 72-е сутки жизни по данным ультразвукового исследования внутренних органов выявлены признаки поликистоза почек, сопровождавшиеся повышением эхогенности паренхимы и нарушением внутри-почечной регионарной гемодинамики.
Ребенок дважды был консультирован генетиком, в связи с наличием множественных стигм дизэмбриогенеза проведено кариологическое исследование. Выявлен нормальный мужской кариотип - 46 XY. На основании фенотипических признаков заподозрен синдром Корнелии де Ланге.
За время наблюдения у ребенка отмечены низкие темпы роста и прибавки массы тела (за 1-й месяц +140 г). На 84-е сутки жизни проведена консультация эндокри-
нолога, выявлена резкая задержка роста (<3-го процен-тиля). Учитывая характерные признаки дизэмбриогенеза и задержки роста, дифференциальную диагностику проводили с синдромом Корнелии де Ланге, вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, вторичной надпочечнико-вой недостаточностью и гипопитуитаризмом. По результатам исследования гормонального профиля показатели лютеи-низирующего, фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов (ТТГ), тестостерона, свободного Т4, соматомедина С, пролактина, кортизола находились в пределах возрастной нормы. Отмечено изолированное повышение уровня пролактина до 2883 мМЕ/л в динамике с нормализацией.
На 104-е сутки жизни у ребенка на основании рентгенологической картины легких («ватные легкие»), а также исследования трахеобронхиального аспирата была диагностирована пневмоцистная пневмония. Проведена специфическая антибактериальная терапия (сульфометоксазол + триметоприм) с положительным эффектом.
Учитывая фенотипические признаки (укорочение длины конечностей, черепно-лицевой дисморфизм), низкие темпы прибавки в массе тела, резкую задержку роста, ультразвуковые признаки порока сердца (клапанный стеноз легочной артерии, малый порок сердца) и поликистоза почек, упорные срыгивания и признаки дискинезии ЖКТ, у ребенка с подозрением на синдром Корнелии де Ланге было проведено молекулярно-генетическое исследование методом полно-экзомного высокопроизводительного секвенирования NGS. Выявлена замена в гене МРВЬ NM_015384.4:c.5862+lG>A (^587783985) в гетерозиготном состоянии. Данная замена ранее была описана в базах данных как мутация, которая в гетерозиготном состоянии приводит к развитию синдрома Корнелии де Ланге (0М1М 122470, аутосомно-доминантный тип наследования). Таким образом, диагноз синдрома Корнелии де Ланге был подтвержден молекулярно-генетиче-скими методами.
На 116-е сутки жизни в тяжелом стабильном состоянии на самостоятельном дыхании с дополнительной дотацией О2 ребенок переведен в ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения г. Москвы для дальнейшего лечения и реабилитации с основным диагнозом «синдром Корнелии де Ланге (ВПС: клапанный стеноз легочной артерии. Межпредсердное сообщение. Поликистоз почек. Задержка роста. Множественные стигмы дисэмбриогенеза)».
Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге, амстердамская карликовость; коды 0М1М: 122470, 300590, 300882, 610759, 614701; МКБ-10: Q87.1) представляет собой редкое генетически гетерогенное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному (ШРВ1, БМС3 или ЯА021) или Х-сцепленному (БМС1А и НйАС8) типу, характеризующееся специфическим лицевым дисморфизмом, аномалиями развития конечностей, задержкой пре- и постнатального роста, психомоторного развития, патологией ЖКТ, а также пороками развития сердца и почек. Нередко с данным синдромом ассоциированы аномалии развития твердого и мягкого нёба, потеря слуха, врожденная диафрагмальная грыжа [3-5].
Таблица 1. Основные гены, мутации в которых ассоциированы с развитием синдрома Корнелии де Ланге
Ген Локализация Кодируемый белок Функция белка Частота возникновения мутации, %
NIPBL 5p13.2 Nipped-B-like protein Играет роль в функционировании комплекса белков когезинового комплекса, который регулирует процесс разделения сестринских хроматид в ходе деления клетки, обеспечивающий присоединение веретена деления к хромосомам, облегчающий восстановление ДНК путем рекомбинации 50-80
SMC1A Xp11.22-p11.21 СИготовотюв protein 1A Центральная составляющая белкового когезино- 5
вого комплекса
SMC3 10q25.2 СИготовотев protein 3 Центральная составляющая белкового когезино- 5
вого комплекса
Rad21 8q24.11 Двухосевой разрывной Составляющая белкового когезинового комплекса 5
протеин Rad21
HDAC8 Xq13.1 Гистондеацетилаза-8 Играет роль в регуляции транскрипции, прогрес- 5
сировании клеточного цикла
Эпонимное название заболевания происходит от имени голландского педиатра Корнелии де Ланге, которая в 1933 г. наблюдала его у нескольких пациентов одновременно, однако впервые данный синдром описал немецкий врач Винфрид Брахман в 1916 г. [6, 7].
Распространенность данного заболевания варьирует в широких пределах - от 1:45 000 до 1:62 500 новорожденных [8].
В основе заболевания в 50-80% случаев, по данным разных авторов, лежит мутация в гене NIPBL, расположенном в локусе хромосомы 5p13.2. Около 5% случаев синдрома Корнелии де Ланге ассоциировано с миссенс-мутациями в генах SMC1A, SMC3, RAD21 и HDAC8. Все перечисленные гены играют ключевую роль в функционировании комплекса белков, регулирующих процессы разделения хроматид в ходе деления клеток [4, 9-11].
В табл. 1 представлены основные гены, мутации в которых ассоциированы с синдромом Корнелии де Ланге.
В литературе описана корреляция между пораженным геном и тяжестью фенотипических проявлений. Наиболее тяжелой является мутация в гене NIPBL, по мере уменьшения выраженности: HDAC8, Rad21, SMC1A, SMC3 (рис. 1) [12].
За последние 10 лет при исследованиях гена NIPBL было выявлено более 300 точечных мутаций в разных экзонах: мутация сдвига рамки считывания (32%), миссенс (26%), нонсенс (18%), мутация сайта слайсинга (17%), мутация внутри рамки считывания (7%) [13-15]. Установлена прямая корреляционная зависимость между видом мутации внутри гена и тяжестью фенотипических и клинических проявлений. Наиболее тяжелой является мутация рамки считывания, более благоприятными - нонсенс-мутации, мутация сайта слайсинга и миссенс-мутация (рис. 2) [12].
Для всех новорожденных с синдромом Корнелии де Ланге характерна задержка внутриутробного развития. Согласно исследованию S.A. Schrier и соавт., проведенному в 2011 г., у 63% пациентов в США, страдающих синдромом Корнелии де Ланге, масса тела при рождении была <5-го перцентиля [16].
SMC3
Легкая форма
RAD21
HDAC8 HIPBL
Тяжелая форма
Рис. 1. Взаимосвязь вида мутаций, характерных для синдрома Корнелии де Ланге, со степенью тяжести клинических проявлений
Мутация в гене HIPBL
Легкая форма
Traslocation/gross deletions
Тяжелая форма
Рис. 2. Корреляция между величиной поломки в гене Ы1РБ1 и клиническим состоянием пациентов
Одно из основных фенотипических проявлений синдрома - черепно-лицевой дисморфизм, для которого характерен ряд признаков (рис. 3) [17, 18].
Наиболее частые признаки - грубая задержка пре-и постнатального физического развития в сочетании с аномалиями конечностей (рис. 4), а также аномалии развития гениталий в сочетании с мраморным цветом кожи [19].
Рис. 3. Черепно-лицевой дисморфизм у пациентов с синдромом Корнелии де Ланге проявляется гипертрихозом (а), удлинением ресниц (b), аркообразными бровями (с), сино-фризом (d), низкой линией роста волос (e), коротким вздернутым носом с антеверсией ноздрей (f), длинным носогуб-ным желобком (g), тонкой аркообразной верхней губой (h) и микрогнатией (i), готическим нёбом, низко посаженными ушами (j): А - собственное наблюдение, Б - наблюдение K.L. Jones
Рис. 4. Особенности фенотипа у пациента с синдромом Корнелии де Ланге (собственное наблюдение): аномалии конечностей - укорочение конечностей (к), гипофалангизм, брахи-дактилия (I), клинодактилия (т), микросомия, «обезьянья складка» на ладонях (п)
Для пациентов с синдромом Корнелии де Ланге также характерны пороки развития внутренних органов. В частности, один из первых проявляющихся признаков - трудности при вскармливании на фоне гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) [20]. Согласно данным Luzzani и соавт. (2003), ГЭР отмечается в 90% случаев при этом синдроме и нередко требует хирургического вмешательства [21]. Часто на фоне ГЭР развиваются эзофагиты и рецидивирующие пневмонии, возникающие в силу аспирации желудочного содержимого. Описаны случаи диагностики пилоростеноза (4% случаев), врожденной диафрагмальной грыжи (1-2%), в 10% случаев выявляется мальротация кишечника[22, 23].
Аномалии развития мочевыводящей системы описаны у 41% пациентов [24, 25], при этом пузырно-мочеточниковый рефлюкс отмечается у 12% детей. Нередко у мальчиков с синдромом Корнелии де Ланге выявляют крипторхизм. Гипоплазия наружных половых органов отмечается в 57% случаев как у мальчиков, так и у девочек [26].
По данным A.A. Casas и соавт. (2017), у 35% пациентов заболевание ассоциировано с врожденными пороками сердца. Наиболее часто встречаются дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородки (25%), стеноз легочной артерии (27%), тетрада Фалло, гипоплазия левых отделов сердца, коарктация аорты (9,6%) [27-29].
В ряде случаев у пациентов с синдромом Корнелии де Ланге определяется иммунодефицит, ассоциированный с тяжелыми рецидивирующими и вирусными респираторными инфекциями, пневмонией, которые могут стать причиной летального исхода [30]. Schrier и соавт. (2011) в своем наблюдении описали, что основной причиной смерти детей с синдромом Корнелии де Ланге в 31% случаев является респираторная патология вследствие пневмонии, в том числе аспи-рационной, в 15% случаев - врожденные диафрагмальная грыжа и пороки сердца [16]. У большинства выживших пациентов в дальнейшем отмечается задержка психомоторного и интеллектуального развития, встречаются расстройства в психоэмоциональной сфере. В 80% случаев наблюдается изменение поведенческих реакций, есть склонность к ауто-агрессии в подростковом возрасте, отмечаются признаки аутизма и обсессивно-компульсивные расстройства [31].
В основе диагностики данного заболевания лежат фенотипические признаки, которые включают сочетание специфического черепно-лицевого дисморфизма с двумя большими критериями или одним большим и двумя и более малыми критериями. К большим критериям относятся признаки задержки физического и психомоторного развития. В большинстве случаев антропометрические показатели находятся ниже 5-го процентиля для соответствующего срока гестации или постнатального возраста, при этом окружность головы находится ниже 2-3-го процентиля. К большим критериям также относятся аномалии развития конечностей, воронкообразная деформация грудной клетки, врожденный вывих бедра и дисплазия тазобедренного сустава. К малым диагностическим критериям - патологические состояния со стороны крупных систем организма: нарушение зрения, потеря слуха, судороги, генерализованный гипертрихоз, мраморность кожи, пороки развития ЖКТ, желудочно-пищеводный рефлюкс, врожденная диафраг-
мальная грыжа, расщелина твердого нёба, пороки развития мочеполовой системы, крипторхизм, гипоспадия, микропенис, врожденный порок сердца [32, 33]. Окончательный диагноз ставится после обнаружения мутации в одном из генов, ассоциированных с синдромом Корнелии де Ланге [32, 34].
Детальное ультразвуковое исследование определяет возможности пренатальной диагностики. Заподозрить заболевание можно на основании патологии сердца и характерного профиля лица (микрогнатия, длинный носогубный желобок, гипоплазия носовой кости), укорочения конечностей [35]. Наиболее достоверным методом пренатальной диагностики на сегодняшний день является молекулярно-генетическое исследование.
Дифференциальную диагностику синдрома Корнелии де Ланге проводят с Нунан-синдромом, с синдромами Рубен-штейна-Тейби и Прадера-Вилли. Представленные синдромы на первый взгляд имеют ряд схожих черт, однако наиболее значимым отличием от синдрома Корнелии де Ланге являются нормальные антропометрические данные у пациентов при рождении. Синдромы, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику при описанной патологии, представлены в табл. 2 [32, 36-39].
В настоящее время не существует эффективных патогенетических методов лечения синдрома Корнелии де Ланге. Симптоматическая терапия зависит от клинических проявлений. Проводятся коррекция нарушений слуха путем использования слуховых аппаратов, задержки речевого и психомоторного развития - занятия с логопедом и психологом, лечение и профилактика рецидивирующих пневмоний и интеркуррентных заболеваний, орхопексия и пластика наружных половых органов [21, 40].
Выявление пороков развития у новорожденных всегда требует проведения ряда дополнительных методов исследования и определения возможных сопутствующих аномалий в рамках синдромальных форм ВПР, кроме того, необходимо проведение дифференциальной диагностики между врожденной и наследственной патологией. Нередко наследственные заболевания могут протекать под маской $ер$1$-Ике-синдромов. В связи с этим возникает ряд трудностей как в процессе диагностики, так и при определении тактики лечения пациентов с ВПР.
На сегодняшний день значительному улучшению понимания этиологии клинических проявлений у новорожден-
Таблица 2. Наследственные синдромы, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику синдрома Корнелии де Ланге
Характеристика Синдром
Корнелии де Ланге Нунан (ген РТРЫ11; Рубенштейна-Тейби Прадера-Вилли
(1Ч!РБЦ вМС1Л, БМС3, локус 12q24.13) (ген СИЕВВР■ локус (гены ЫйЫ,
Ра(^21, ИОЛСв) 1:45 000- 1:1000-1:2500 16р13.3) 1:25 000- локус 15q11-q13)
1:62 500 1:30 000 1:10 000-1:25 000
Схожие черты Дефицит роста, укороче- Дефицит роста, Дефицит роста, укоро- Дефицит роста,
ние длины конечностей, низкая линия роста чение конечностей , укорочение конеч-
низкая линия роста волос, волос, готическое брахидактилия, низкая ностей, микрогнатия,
готическое нёбо, гипер- нёбо, низко поса- линия роста волос, при- низкое расположе-
трихоз, низко посаженные женные уши поднятые дугообраз- ние ушей , арахно -
уши, длинные ресницы, ные брови, широкая дактилия, криптор-
аркообразные брови, переносица, длинные хизм
синофриз, аркообразная ресницы, широкая
верхняя губа, широкая спинка носа, готиче-
спинка носа, приподнятый ское нёбо, аномалии
кончик носа с антевер- развития мочеполовой
сией ноздрей, пороки системы
Различные черты сердца, пороки развития Крыловидные Антимонголоидный Миндалевидный раз-
мочеполовой системы, же- складки на шее, разрез глаз, эпикант, рез глаз, косоглазие,
лудочно-пищеводный реф- вальгусная дефор- загнутый книзу кончик противопоставление
люкс, нарушение слуха, мация локтевых су- носа (клювовидный V пальца, мышечная
гипоспадия, гипоплазия ставов, лимфатиче- нос), гипоплазия кры- гипотония, избыточ-
мошонки, крипторхизм, ские отеки кистей и льев носа, гримаса, на- ная масса тела в
судорожный синдром, ги- стоп, врожденный поминающая улыбку более старшем воз-
пертрихоз порок сердца (+++) расте
Задержка психомоторного (+) (+) (+) (+)
и физического развития
Задержка развития интел- (+) (+-) (+) (+)
лекта
Пренатальный дефицит (+) (-) (-) (+-)
роста и массы
Примечание. + - встречается; - - не встречается; ++++ - часто встречается.
ных с ВПР может способствовать применение современных молекулярно-генетических методов исследования, таких как микроматричный анализ и полногеномное секвенирование, благодаря которым можно поставить точный диагноз, определить прогноз как для ребенка, так и для будущего потомства с точки зрения медико-генетического консультирования семей и супружеских пар.
Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России на 2018-2020 гг.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Никитина Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова отдела неонатологии и педиатрии, доцент кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: [email protected]
Ионов Олег Вадимович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) Е-таН: [email protected]
Соколова Екатерина Владимировна - клинический ординатор кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-maiL: [email protected]
Киртбая Анна Ревазиевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-maiL: [email protected] https://orciC.org/0000-0002-7628-8157
Балашова Екатерина Николаевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова отдела неонатологии и педиатрии, доцент кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-maiL: [email protected] https://orciC.org/0000-0002-3741-0770
Ленюшкина Анна Алексеевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
E-maiL: [email protected]
Зарецкая Надежда Васильевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-maiL: [email protected]
Шубина Екатерина - младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов исследований ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-maiL: [email protected]
Гольцов Андрей Юрьевич - научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-maiL: [email protected]
Мукосей Ирина Сергеевна - младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-maiL: [email protected]
Саделов Игорь Олегович - врач-генетик лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Е-таН: [email protected]
Трофимов Дмитрий Юрьевич - доктор биологических наук, профессор, руководитель отдела клинической и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Е-таН: [email protected]
Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом неонатологии и педиатрии, заведующий кафедрой неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-maiL: [email protected]
Дегтярев Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Информационный бюллетень № 370 Всемирной организации здравоохранения. Центр СМИ, октябрь 2012.
2. Сведения о деятельности подразделений медицинской организации, оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях, форма № 14 федерального статистического наблюдения.
3. Tonkin E.T., Smith M., Eichhorn P. et al. A giant novel gene undergoing extensive alternative splicing is severed by a Cornelia de Lange-associated translocation breakpoint at 3q26.3 // Hum. Genet. 2004. Vol. 115. P. 139-148.
4. Krantz I.D., McCallum J., DeScipio C. et al. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B // Nat. Genet. 2004. Vol. 36. P. 631-635.
5. Russell K.L., Ming J.E., Patel K., Jukofsky L. et al. Dominant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: a new case and review of 25 previously reported familial recurrences // Am. J. Med. Genet. 2001. Vol. 104. P. 267-276.
6. Brachmann W. Ein fall von symmetrischer monodaktylie durch Ul-nadefekt, mit symmetrischer flughautbildung in den ellenbeugen, sowie anderen abnoanderen (zwerghaftogkeit, halsrippen, behaarung) // Jarb. Kinder Phys. Erzie. 1916. Vol. 84. P. 225-235.
7. de Lange C. Sur un type nouveau de degeneration (typus Amstelo-damensis) // Arch. Med. Enfants. 1933. Vol. 36. P. 713-719.
8. Barisic I., Tokic V., Loane M., Bianchi F. et al. Descriptive epidemiology of Cornelia de Lange syndrome in Europe // Am. J. Genet. A. 2008. Vol. 146A. P. 51-59.
9. Neuwald A.F., Hirano T. HEAT repeats associated with conden-sins, cohesins, and other complexes involved in chromosome-related functions // Genome Res. 2000. Vol. 10. P. 1445-1452.
10. Ciosk R., Shirayama M., Shevchenko A., Tanaka T. et al. Cohesin's binding to chromosomes depends on a separate complex consisting of Scc2 and Scc4 proteins // Mol. Cell. 2000. Vol. 5. P. 243-254.
11. Rollins R.A., Korom M., Aulner N., Martens A. et al. Drosophila nipped-B protein supports sister chromatid cohesion and opposes the stro-malin/Scc3 cohesion factor to facilitate long-range activation of the cut gene // Mol. Cell. Biol. 2004. Vol. 24. P. 3100-3111.
12. Manini L. et al. Mutation spectrum and genotipe-phenotipe correlation in Cornelia de Lange syndrome // Hum. Mutat. 2013. Vol.34. P. 1589-1596.
13. Musio A., Selicorni A., Focarelli M.L. et al. X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1 mutations // Nat. Genet. 2006. Vol. 38. P. 528-530.
14. Revenkova E., Focarelli M.L., Susani L. et al. Cornelia de Lange syndrome mutations in SMC1A or SMC3 affect binding to DNA // Hum. Mol. Genet. 2009. Vol. 18. P. 418-427.
15. Deardorff M.A., Kaur M., Yaeger D. et al. Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of Cornelia de Lange syndrome with predominant mental retardation // Am. J. Hum. Genet. 2007. Vol. 80. P. 485-494.
16. Schrier S.A., Sherer I., Deardorff M.A., Clark D. et al. Causes of death and autopsy findings in a large study cohort of individuals with Cornelia de Lange syndrome and review of the literature // Am. J. Med. Genet A. 2011. Vol. 155A. P. 3007-3024.
17. Jones K.L. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th ed. Philadelphia : Elsevier; Saunders, 2006.
18. Allanson J.E., Hennekam R.C., Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes // J. Med. Genet. 1997. Vol. 34. P. 645-650.
19. Mingyan H., Xiangyu G., Lingqian W. Clinical and genetic study of 20 patients from China with Cornelia de Lange syndrome // BMC Pediatr. 2018. Vol. 18. P. 64. doi: 10.1186/s12887-018-1004-3.
20. Kline A.D., Krantz I.D., Sommer A., Kliewer M. et al. Cornelia de Lange syndrome: clinical review, diagnostic and scoring systems, and anticipatory guidance // Am. J. Med. Genet. A. 2007. Vol. 143A. P. 1287-1296.
21. Luzzani S., Macchini F., Valade A., Milani D. et al. Gastroesophageal reflux and Cornelia de Lange syndrome: typical and atypical symptoms // Am. J. Med. Genet. A. 2003. Vol. 119A. P. 283-287.
22. Masumoto K., Izaki T., Arima T. Cornelia de Lange syndrome associated with cecal volvulus: report of a case // Acta Paediatr. 2001. Vol. 90. P. 701-703.
23. Marino T., Wheeler P.G., Simpson L.L., Craigo S.D. et al. Fetal diaphragmatic hernia and upper limb anomalies suggest Brachmann-de Lange syndrome // Prenat. Diagn. 2002. Vol. 22. P. 144-147.
24. Selicorni A., Russo S., Gervasini C., Castronovo P. et al. Clinical score of 62 Italian patients with Cornelia de Lange syndrome and correlations with the presence and type of NIPBL mutation // Clin. Genet. 2007. Vol. 72. P. 98-108.
25. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике). М. : Триада-Х, 2004. 560 с.
26. Jackson L., Kline A.D., Barr M.A., Koch S. de Lange syndrome: a clinical review of 310 individuals // Am. J. Med. Genet. 1993. Vol. 47. P. 940-946.
27. Casa A.A., Uriol B.P., Rodrigo M.E.T., Marcos M.H. et al. Sindrome de Cornelia de Lange: incidencia de cardiopatia congenita en 149 pacientes. Med. Clin. (Barc). 2017. URL: http://dx.doi.org/10.1016/ j.medcli.2017.03.051.
28. Белозеров Ю. М. Детская кардиология (наследственные синдромы). Элиста : Джангар, 2008. 400 с.
29. Tsukahara M., Okamoto N., Ohashi H., Kuwajima K. et al. Brach-mann-de Lange syndrome and congenital heart disease // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 75. P. 441-442.
30. Jyonouchi S., Orange J., Sullivan K.E., Krantz I. et al. Immunologic features of cornelia de lange syndrome // Pediatrics. 2013. Vol. 132. P. e484-e489.
31. Blagowidow N., Kline A.D., Audette L. Puberty and adolescence in Cornelia de Lange syndrome // Proc. Greenwood Genet. Center. 2005. Vol. 24. P. 175-176.
32. Hei M., Gao X., Lingqian W. Clinical and genetic study of 20 patients from China with Cornelia de Lange syndrome // BMC Pediatr. 2018. Vol. 18, N 1. P. 64. doi: 10.1186/s12887-018-1004-3.
REFERENCES
1. Bulletin of the World Health Organization. 2012; 90 (9).
2. Information on the activities of the units of the medical organization providing medical care in stationary conditions, Form No. 14 of the Federal statistical observation. (in Russian)
3. Tonkin E.T., Smith M., Eichhorn P., et al. A giant novel gene undergoing extensive alternative splicing is severed by a Cornelia de Lange-associated translocation breakpoint at 3q26.3. Hum Genet. 2004; 115: 139-48.
4. Krantz I.D., McCallum J., DeScipio C., et al. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nat Genet. 2004; 36: 631-5.
5. Russell K.L., Ming J.E., Patel K., Jukofsky L., et al. Dominant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: a new case and review of 25 previously reported familial recurrences. Am J Med Genet. 2001; 104: 267-76.
6. Brachmann W. Ein fall von symmetrischer monodaktylie durch Ul-nadefekt, mit symmetrischer flughautbildung in den ellenbeugen, sowie anderen abnoanderen (zwerghaftogkeit, halsrippen, behaarung). Jarb Kinder Phys Erzie. 1916; 84: 225-35.
7. de Lange C. Sur un type nouveau de degeneration (typus Amstelo-damensis). Arch Med Enfants. 1933; 36: 713-9.
8. Barisic I., Tokic V., Loane M., Bianchi F., et al. Descriptive epidemiology of Cornelia de Lange syndrome in Europe. Am J Genet A. 2008; 146A: 51-9.
9. Neuwald A.F., Hirano T. HEAT repeats associated with condensins, cohesins, and other complexes involved in chromosome-related functions. Genome Res. 2000; 10: 1445-52.
10. Ciosk R., Shirayama M., Shevchenko A., Tanaka T., et al. Cohesin's binding to chromosomes depends on a separate complex consisting of Scc2 and Scc4 proteins. Mol Cell. 2000; 5: 243-54.
33. AUanson J.E., Hennekam R.C., Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes // J. Med. Genet. 1997. Vol. 34. P. 645-650.
34. Boog G., Sagot F., Winer N., David A. et al. Brachmann-de Lange syndrome: a cause of early symmetric fetal growth delay // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. Vol. 85. P. 173-177.
35. Croonen E.A., Essink M., van der Burgt I., Draaisma J.M. et al. Motor performance in children with Noonan syndrome // Am. J. Med. Genet. 2017. Vol. 173A. P. 2335-2345.
36. Bertola D.R., Kim C.A., Pereira A.C., Mota G.F.A. et al. Are Noonan syndrome and Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome distinct entities? // Am. J. Med. Genet. 2001. Vol. 98. P. 230-234.
37. Rusconi D., Negri G., Colapietro P., Picinelli C. et al. Characterization of 14 novel deletions underlying Rubinstein-Taybi syndrome: an update of the CREBBP deletion repertoire // Hum. Genet. 2015. Vol. 134. P. 613-626.
38. Bartsch O., Kress W., Kempf O., Lechno S. et al. Inheritance and variable expression in Rubinstein-Taybi syndrome // Am. J. Med. Genet. 2010. Vol. 152A. P. 2254-2261.
39. Fan Z., Greenwood R., Fisher A., Pendyal S. et al. Characteristics and frequency of seizure disorder in 56 patients with Prader-Willi syndrome (Letter) // Am. J. Med. Genet. 2009. Vol. 149A. P. 1581-1584.
40. Yuan B., Pehlivan D., Karaca E., Patel N. et al. Global transcrip-tional disturbances underlie Cornelia de Lange syndrome and related phe-notypes // J. Clin. Invest. 2015. Vol. 125. P. 636-651.
11. Rollins R.A., Korom M., Aulner N., Martens A., et al. Drosophila nipped-B protein supports sister chromatid cohesion and opposes the stro-malin/Scc3 cohesion factor to facilitate long-range activation of the cut gene. Mol Cell Biol. 2004; 24: 3100-11.
12. Manini L., et al. Mutation spectrum and genotipe-phenotipe correlation in Cornelia de Lange syndrome. Hum Mutat. 2013; 34: 1589-96.
13. Musio A., Selicorni A., Focarelli M.L., et al. X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1 mutations. Nat Genet. 2006; 38: 528-30.
14. Revenkova E., Focarelli M.L., Susani L., et al. Cornelia de Lange syndrome mutations in SMC1A or SMC3 affect binding to DNA. Hum Mol Genet. 2009; 18: 418-27.
15. Deardorff M.A., Kaur M., Yaeger D., et al. Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of Cornelia de Lange syndrome with predominant mental retardation. Am J Hum Genet. 2007; 80: 485-94.
16. Schrier S.A., Sherer I., Deardorff M.A., Clark D., et al. Causes of death and autopsy findings in a large study cohort of individuals with Cornelia de Lange syndrome and review of the literature. Am J Med Genet A. 2011; 155A: 3007-24.
17. Jones K.L. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; Saunders, 2006.
18. Allanson J.E., Hennekam R.C., Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes. J Med Genet. 1997, 34: 645-50.
19. Mingyan H., Xiangyu G., Lingqian W. Clinical and genetic study of 20 patients from China with Cornelia de Lange syndrome. BMC Pediatr. 2018; 18: 64. doi: 10.1186/s12887-018-1004-3.
20. Kline A.D., Krantz I.D., Sommer A., Kliewer M., et al. Cornelia de Lange syndrome: clinical review, diagnostic and scoring systems, and anticipatory guidance. Am J Med Genet A. 2007; 143A: 1287-96.
21. Luzzani S., Macchini F., Valade A., MiLani D., et al. Gastroesophageal reflux and Cornelia de Lange syndrome: typical and atypical symptoms. Am J Med Genet A. 2003; 119A: 283-87.
22. Masumoto K., Izaki T., Arima T. Cornelia de Lange syndrome associated with cecal volvulus: report of a case. Acta Paediatr. 2001; 90: 701-3.
23. Marino T., Wheeler P.G., Simpson L.L., Craigo S.D., et al. Fetal diaphragmatic hernia and upper limb anomalies suggest Brachmann-de Lange syndrome. Prenat Diagn. 2002; 22: 144-7.
24. Selicorni A., Russo S., Gervasini C., Castronovo P., et al. Clinical score of 62 Italian patients with Cornelia de Lange syndrome and correlations with the presence and type of NIPBL mutation. Clin Genet. 2007; 72: 98-108.
25. Barashnev Yu.I., Bakharev V.A., Novikov P.V. Diagnosis and treatment of congenital and hereditary diseases in children (a guide to clinical genetics). Moscow: Triada-X; 2004. 560 p. (in Russian)
26. Jackson L., Kline A.D., Barr M.A., Koch S. de Lange syndrome: a clinical review of 310 individuals. Am J Med Genet. 1993; 47: 940-6.
27. Casa A.A., Uriol B.P., Rodrigo M.E.T., Marcos M.H., et al. Sindrome de Cornelia de Lange: incidencia de cardiopatia congenita en 149 pacientes. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli. 2017.03.051.
28. Belozerov Yu.M. ediatric cardiology (hereditary syndromes). Elista: Dzhangar; 2008. 400 p. (in Russian)
29. Tsukahara M., Okamoto N., Ohashi H., Kuwajima K., et al. Brach-mann-de Lange syndrome and congenital heart disease. Am J Med Genet. 1998; 75: 441-2.
30. Jyonouchi S., Orange J., Sullivan K.E., Krantz I., et al. Immunologic features of cornelia de lange syndrome. Pediatrics. 2013; 132: e484-9.
31. Blagowidow N., Kline A.D., Audette L. Puberty and adolescence in Cornelia de Lange syndrome. Proc Greenwood Genet Center. 2005; 24: 175-6.
32. Hei M., Gao X., Lingqian W. Clinical and genetic study of 20 patients from China with Cornelia de Lange syndrome. BMC Pediatr. 2018; 18 (1): 64. doi: 10.1186/s12887-018-1004-3.
33. Allanson J.E., Hennekam R.C., Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes. J Med Genet. 1997, 34: 645-50.
34. Boog G., Sagot F., Winer N., David A., et al. Brachmann-de Lange syndrome: a cause of early symmetric fetal growth delay. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999; 85: 173-7.
35. Croonen E.A., Essink M., van der Burgt I., Draaisma J.M., et al. Motor performance in children with Noonan syndrome. Am J Med Genet. 2017; 173A: 2335-45.
36. Bertola D.R., Kim C.A., Pereira A.C., Mota G.F.A., et al. Are Noonan syndrome and Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome distinct entities? Am J Med Genet. 2001; 98: 230-4.
37. Rusconi D., Negri G., Colapietro P., Picinelli C., et al. Characterization of 14 novel deletions underlying Rubinstein-Taybi syndrome: an update of the CREBBP deletion repertoire. Hum Genet. 2015; 134: 613-26.
38. Bartsch O., Kress W., Kempf O., Lechno S., et al. Inheritance and variable expression in Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet. 2010; 152A: 2254-61.
39. Fan Z., Greenwood R., Fisher A., Pendyal S., et al. Characteristics and frequency of seizure disorder in 56 patients with Prader-Willi syndrome (Letter). Am J Med Genet. 2009; 149A: 1581-4.
40. Yuan B., Pehlivan D., Karaca E., Patel N., et al. Global transcriptional disturbances underlie Cornelia de Lange syndrome and related phenotypes. J Clin Invest. 2015; 125: 636-51.
