Клиническое использование реконвалесцентной плазмы в терапии новой коронавирусной инфекции: московский опыт Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2020, №6, вып. 2, с. 33-39

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006233

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2020, No. 6, issue 2, pp. 33-39 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006233

Клиническое использование реконвалесцентной плазмы в терапии новой коронавирусной инфекции: московский опыт

© А.Ю. БУЛАНОВ1, А.И. КОСТИН2, С.С. ПЕТРИКОВ2, М.А. ЛЫСЕНКО1' 3, К.А. ПОПУГАЕВ2' 4, Д.С. ФОМИНА1, 5, Е.А. ЛАДЫГИНА2, И.Б. СИМАРОВА1 2, А.П. ФИЛАТОВА2, З.Ю. МУТОВИНА1 7, Е.А. КОВАЛЕВСКАЯ1, С.С. УНМУТ6, Н.П. МАЛЬЦЕВА1, Е.А. ВАСИН1

1ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия; 2ГБУЗ города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия;

3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;

4ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации— Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия;

5ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения

Российской Федерации (Сеченовский университет)», Москва, Россия;

6АНО «Центр аналитического развития социального сектора», Москва, Россия;

7ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Россия

Актуальная тема сегодняшнего дня — терапия новой коронавирусной инфекции. Важной особенностью пандемии COVID-19 является отсутствие стандартной терапии, применение всех имеющихся средств носит экспериментальный характер. Опыт предшествующих эпидемий вирусных заболеваний дает основания предположить, что использование плазмы выздоровевших будет эффективным при COVID-19. В данной работе представлены результаты анализа первого опыты клинического применения плазмы выздоровевших для лечения COVID-19 в стационарах Департамента здравоохранения г. Москвы (ДЗМ). Цель исследования. Провести анализ первого опыта клинического применения плазмы реконвалесцентов при COVID-19 в стационарах ДЗМ.

Материал и методы. Свежезамороженную плазму реконвалесцентов, полученную методом афереза и подвергнутую пато-генредукции, вводили 226 пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. Для сравнения ретроспективно сформирована контрольная группа — 226 пациентов со сходными характеристиками.

Результаты. Выявлено статистически значимое снижение смертности на 10-е (5,3 по сравнению с 17,2%) и 28-е (14,2 по сравнению с 22%) сутки в основной группе, более выраженное у тяжелых пациентов, не достигших по степени дыхательной недостаточности перевода на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) — относительный риск смерти 0,369 (95% ДИ 0,159—0,859).

Выводы. Подтверждена эффективность применения плазмы реконвалесцентов в комплексе терапии COVID-19 в целом, а также показана оптимальность ее использования у пациентов с клинически значимой дыхательной недостаточностью, но не достигших перевода на ИВЛ.

Ключевые слова: COVID-19, лечение, плазма реконвалесцентов. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Буланов А.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-6999-8145; e-mail: [email protected] Костин А.И. — https://orcid.org/0000-0001-7542-851X; e-mail: [email protected] Петриков С.С. — https://orcid.org/0000-0003-3292-8789

Лысенко М.А. — https://orcid.org/0000-0001-6010-7975; e-mail: [email protected] Попугаев К.А. — https://orcid.org/0000-0003-1945-323X; https://orcid.org/0000-0002-6240-820X Фомина Д.С. — https://orcid.org/0000-0002-5083-6637; e-mail: [email protected] Ладыгина Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-7343-0667; e-mail: [email protected] Симарова И.Б. — https://orcid.org/0000-0002-9042-3917

Филатова А.П. — https://orcid.org/0000-0002-1874-9103; e-mail: [email protected] Мутовина З.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-5809-6015; e-mail: [email protected] Ковалевская Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-0787-4347; e-mail: [email protected] Унмут С.С. — https://orcid.org/0000-0001-6044-8382; e-mail: [email protected] Мальцева Н.П. — https://orcid.org/0000-0002-4022-3570 Васин Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-1439-9476

Автор, ответственный за переписку: Буланов А.Ю. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Буланов А.Ю., Костин А.И., Петриков С.С., Лысенко М.А., Попугаев К.А., Фомина Д.С., Ладыгина Е.А., Симарова И.Б., Филатова А.П., Мутовина З.Ю., Ковалевская Е.А., Унмут С.С., Мальцева Н.П., Васин Е.А. Клиническое использование реконвалесцентной плазмы в терапии новой коронавирусной инфекции: московский опыт. Анестезиология и реаниматология. 2020; (6 вып. 2):33-39. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006233

РЕЗЮМЕ

Convalescent plasma therapy of a new coronavirus infection: an experience of Moscow city hospitals

© A.YU. BULANOV1, A.I. KOSTIN2, S.S. PETRIKOV2, M.A. LYSENKO1- 3, K.A. POPUGAEV2- 4, D.S. FOMINA1-5, E.A. LADYGINA2, I.B. SIMAROVA1- 2, A.P. FILATOVA2, Z.YU. MUTOVINA1- 7, E.A. KOVALEVSKAYA1, S.S. UNMUT6, N.P. MALTSEVA1, E.A. VASIN1

'Moscow City Hospital No. 52, Moscow, Russia; 2Sklifosovsky Research Institute for Emergency Care, Moscow, Russia; 3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 4Burnasyan Federal Medical Biophysical Center, Moscow, Russia;

5Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 6Center of Analytical Development of Social Sector, Moscow, Russia; 7Central State Medical Academy, Moscow, Russia

ABSTRACT

An actual current problem is therapy of a new coronavirus infection. An important feature of COVID-19 pandemic is the absence of standard therapy. All available remedies are experimental. Considering the experience of previous viral pandemics, we can assume the effect of convalescent plasma therapy of COVID-19 infection. In this manuscript, we have analyzed an experience of convalescent plasma therapy of COVID-19 infection plasma in the Moscow city hospitals.

Objective. To analyze the first experience of convalescent plasma therapy of a new coronavirus infection in the Moscow city hospitals.

Material and methods. Fresh frozen plasma (FFP) obtained by apheresis and subjected to pathogen reduction was transfused to 226 patients with moderate-to-severe COVID-19 infection. The control group retrospectively included 226 patients with similar characteristics.

Results. We found significantly reduced mortality after 10 (5.3 vs 17.2%) and 28 days (14.2 vs 50%) in the main group. These differences were more significant for patients who did not require mechanical ventilation (relative risk of death 0.369, 95% CI 0.159-0.859).

Conclusion. Convalescent plasma therapy is effective for COVID-19 infection. In particular, this approach is advisable in patients with significant respiratory failure and no need for mechanical ventilation.

Keywords: COVID-19, treatment, convalescent plasma. INFORMATION ABOUT AUTHORS:

Bulanov A.Yu. — https://orcid.org/0000-0001-6999-8145; e-mail: [email protected] Kostin A.I. — https:/orcid.org/0000-0001-7542-851X; e-mail: [email protected] Petrikov S.S. — https://orcid.org/0000-0003-3292-8789

Lysenko M.A. — https://orcid.org/0000-0001-6010-7975; e-mail: [email protected] Popugaev K.A. — https://orcid.org/0000-0003-1945-323X; https://orcid.org/0000-0002-6240-820X Fomina D.S. — https://orcid.org/0000-0002-5083-6637; e-mail: [email protected] Ladygina E.A. — https://orcid.org/0000-0001-7343-0667; e-mail: [email protected] Simarova I.B. — https:/orcid.org/0000-0002-9042-3917

Filatova A.P. — https://orcid.org/0000-0002-1874-9103; e-mail: [email protected] Mutovina Z.Yu. — https://orcid.org/0000-0001-5809-6015; e-mail: [email protected] Kovalevskaya E.A. — https://orcid.org/0000-0002-0787-4347; e-mail: [email protected] Unmut S.S. — https://orcid.org/0000-0001-6044-8382; e-mail: [email protected] Maltseva N.P. — https://orcid.org/0000-0002-4022-3570 Vasin E.A. — https://orcid.org/0000-0002-1439-9476 Corresponding author: Bulanov A.Yu. — e-mail: [email protected]

TO CITE THIS ARTICLE:

Bulanov AYu, Kostin AI, Petrikov SS, Lysenko MA, Popugaev KA, Fomina DS, Ladygina EA, Simarova IB, Filatova AP, Mutovina ZYu, Kovalevskaya EA, Unmut SS, Maltseva NP, Vasin EA. Convalescent plasma therapy of a new coronavirus infection: an experience of Moscow city hospitals. Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2020; (6 vyp 2):33—39. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006233

В конце 2019 г. в китайской провинции Ухань выявлен новый штамм коронавируса, изначально получивший название 2019-иСоУ, а в дальнейшем 8АКЗ-СоУ-2. Эпидемия стремительно распространялась вплоть до масштабов пандемии, о чем Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила 11 марта 2020 г. Первые случаи в России зарегистрированы 31 января 2020 г. Помимо поддерживающей терапии в настоящее время нет достоверных данных об этиотропной терапии СОУГО-19. Опыт лечения больных, полученный во время предыдущих, не столь распространенных эпидемий, вызванных коронавируса-

ми (SARS CoV, MERS CoV), позволяет рассматривать как потенциально эффективное средство трансфузию плазмы реконвалесцентов (convalescent plasma). Применение плазмы реконвалесцентов (РП) у 80 больных с диагностированной инфекцией SARS в Гонконге продемонстрировало снижение смертности с 22 до 6% при раннем проведении трансфузии [1].

Предшествующий позитивный опыт использования ПР описан при пандемии гриппа А, а при лихорадке Эбо-ла использовалась цельная кровь реконвалесцентов [2, 3]. История же успешного применения технологии иммунной

плазмы насчитывает более века. Первое ее применение (при лечении дифтерии) датировано 1880 г. [4].

В настоящее время в мире проводится серия клинических исследований по безопасности и эффективности лечения РП COVID-19 в США, Китае, Великобритании [5—7]. Клиническое использование этого продукта рассматривается как экспериментальная терапия в соответствии с этическими и юридическими нормами.

Цель исследования — провести анализ первого опыта клинического применения плазмы реконвалесцентов при COVID-19 в стационарах Департамента здравоохранения г. Москвы (ДЗМ).

Материал и методы

В исследование включено 226 пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV2, госпитализированных в период с 10 апреля по 22 мая 2020 г. в ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» и «ГБУЗ «ГКБ №52 ДЗМ». В рамках терапии коронавирусной инфекции все пациенты получили трансфузию РП. Основанием к включению РП в схему терапии было решение клинического комитета ДЗМ, закрепленное приказом руководителя департамента.

Все трансфузии и результаты наблюдения зафиксированы в едином реестре пациентов (закрытый информационный ресурс PlasmaDonor-19). Для проведения сравнительного анализа ретроспективно сформирована контрольная группа из 226 пациентов COVID-19, проходивших лечение в тех же стационарах в период с 12 апреля по 12 мая 2020 г. Пациентов основной и контрольной групп не включали в другие исследовательские протоколы.

Заготовка РП осуществлялась методом автоматического плазмафереза на аппаратах Autopheresis-C («Fenw-al, Inc.», США) и PCS2 («Haemonetics», США). Объем заготовленной плазмы составлял 600—650 мл.

Патогенредукция осуществлялась непосредственно по окончанию процедуры плазмафереза с использованием одной из технологий фотохимической обработки с применением метиленового синего на аппарате Макотроник (Ma-cotronic) («MACOPHARMA», Франция), амотосоленом на аппарате Интерсепт (Intersept) («Cerus Corporation» США)

Таблица 1. Сопоставление пациентов основной и контрольной групп по полу и возрасту

Table 1. Gender and age of patients in both groups

Показатель Основная Контрольная p

группа группа

Возраст, годы 61,06+13,76 60,79+13,67 0,61

Пол, мужской/женский 112/114 108/118 —

или рибофлавином на аппарате Мирасол «Mirasol PRT System» («Terumo ВСТ, Inc.» США.

Всем донорам-женщинам проводилось дополнительное исследование на наличие анти-HLA антител, при выявлении последних плазму к клиническому использованию не допускали.

Для оценки специфической активности РП и как параметр ее качества использована оценка вируснейтрали-зующей активности (ВНА), которую определяли в тесте с использованием пермиссивной культуры клеток (ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России).

Показания к трансфузии определены следующим образом:

1. Выявление РНК SARS-CoV-2 и/или типичная картина вирусного поражения легких: множественное поражение легочной ткани по типу матового стекла с участками консолидатов.

2. Наличие признаков: SaO2 ниже 95% при дыхании воздухом, потребность в ингаляции кислорода/СРАР/ИВЛ, абсолютное число лимфоцитов менее 1,2-109/л или коэффициент абс. нейтрофилы/абс. лимфоциты 3,13 и более.

3. Отсутствие динамики в течение 48—72 ч или отрицательная динамика через 24—48 ч на стартовой терапии.

Группы были сопоставимы по основным характеристикам (табл. 1).

Пациентов с тяжелым течением было несколько больше в контрольной группе (39,4 по сравнению с 34%), но по проводимой респираторной терапии пациенты не различались (табл. 2). Не различались пациенты и по основным лабораторным показателям, характеризующим активность вирусной инфекции (табл. 3).

Стартовую терапию пациентам обеих групп проводили Гидроксихлорохином, Азитромицином, Лопинави-ром+Ритонавиром. Биологическую терапию, в том числе Тоцилизумабом, проводили 53 (23,4%) пациентам основной и 46 (20,4%) пациентам контрольной групп. Дозы Тоцилизумаба варьировали от 400 до 800 мг на пациента за одно-два введения.

Объем трансфузии в среднем составил 287,5 мл (от 200 до 800 мл). Титры ВНА использованной РП представлены в табл. 4.

Клиническую эффективность и исходы оценивали на 10-е и 28-е сутки после трансфузии в основной группе и, как эквивалентный срок, на 15-е и 32-е сутки от поступления в контрольной группе (средний срок трансфузии РП в основной группе — 5-е сутки от поступления). Переносимость оценивали согласно требованиям Приказа Министерства здравоохранения РФ №82 от 10.02.04 «О совершенствовании работы по профилактике посттрансфузионных осложнений» в течение суток от начала трансфузии.

Таблица 2. Использование методов респираторной поддержки Table 2. Respiratory support techniques

Количество пациентов

Метод -

Основная группа, n (%) Контрольная группа, n (%)

Не использовалась (самостоятельное дыхание воздухом) 85(37,6) 85 (37,6)

Ингаляция кислорода 31 (13,7) 27 (11,9)

Высокопоточная оксигенация 57 (25,2) 54 (23,9)

Неинвазивная вентиляция легких 22 (9,7) 25 (11)

Искусственная вентиляция легких 29 (12,8) 32 (14,2)

Экстракорпоральная мембранная оксигенация 2 (0,9) 3 (1,3)

Таблица 3. Основные лабораторные показатели у обследованных пациентов Table 3. Laboratory data in study patients

Показатель

Основная группа

Контрольная группа

Число лейкоцитов, -109/п Число лимфоцитов, -109/п Число тромбоцитов, -109/л С-реактивный белок, мг/дл Фибриноген, г/л

6,32+4,47 0,76+0,57 198+97,3 91,68+87,19 5,45+1,84

6,94+4,21 0,81+0,64 228+108,4 77,81+72,08 5,83+1,95

0,44 0,47 0,27 0,57 0,24

Таблица 4. Используемые титры вируснейтрализующей активности плазмы

Table 4. Titers of plasma virus neutralizing activity

Титр вируснейтрализующей активности плазмы Количество пациентов, n

40 108

80 74

160 27

320 12

640 5

Статистическая обработка выполнена с применением программного комплекса М^Са1с. Данные описательной статистики представлены в виде среднего и стандартного отклонения или медианы (минимальное значение, максимальное значение). Оценивали относительный риск исходов. Использовали метод Каплана—Мейера для построения кривых выживаемости.

Результаты

Реакции отмечены у 2 пациентов в виде повышения температуры до 39 °С с ознобом. У первого реципиента данная реакция развилась на 40-й минуте трансфузии (перелито 220 мл из 325 мл), трансфузия остановлена, реакция купирована введением Дексаметазона 4 мг. У второго реципиента развилась аналогичная реакция спустя

45 мин после окончания трансфузии и купирована введением Парацетамола. Обе реакции классифицированы как фебрильные негемолитические реакции средней степени тяжести.

На 10-е сутки умерли 12 (5,3%) пациентов основной группы и 39 (17,2%) — контрольной. Относительный риск смерти составил 0,308 (95% ДИ 0,165—0,572), _р<0,05. На 28-е сутки летальный исход наступил у 32 (14,2%) пациентов основной и у 50 (22,1%) — контрольной группы. Относительный риск смерти составил 0,640 (95% ДИ 0,427— 0,958), p<0,05. Кривые выживаемости представлены на рис. 1.

При сравнении выживаемости на 28-е сутки в подгруппах основной группы (с и без использования Тоцилизума-ба) статистически значимых различий не получено — относительный риск смерти составил 0,736 (95% ДИ 0,205— 2,648), p>0,05.

Относительный риск смертности пациентов, состояние которых оценено как тяжелое, на 10-е сутки составил 0,196 (95% ДИ 0,062—0,617), p<0,05, на 28-е сутки — 0,613 (95% ДИ 0,352—0,969), p<0,05.

Относительный риск смерти пациентов, не переведенных до момента трансфузии (5-е сутки в контрольной группе) на ИВЛ, составил 0,369 (95% ДИ 0,159—0,859), p<0,05 на 10-е сутки и 0,646 (95% ДИ 0,364—0,905), p<0,05 на 28-е (кривые выживаемости представлены на рис. 2). Статистически значимых изменений выживаемости у пациентов, выраженность дыхательной недостаточности у которых явилась показанием к проведению ИВЛ, не получено.

Рис. 1. Кривые общей выживаемости пациентов основной и контрольной групп. Fig. 1. Overall survival in both groups.

Рис. 2. Кривые выживаемости пациентов, не достигших по выраженности дыхательной недостаточности необходимости перевода на искусственную вентиляцию легких на момент трансфузии плазмы реконвалесцентов (основная группа) и на 5-е сутки после госпитализации (контрольная группа).

Fig. 2. Survival of patients without mechanical ventilation at the time of convalescent plasma therapy (main group) and in 5 days after admission (control group).

1,0 . W

s X

го со

I 0,6

.о m

-û Б

? 0,4

I— К

о о. а>

m 02

0,0

-*—x-

- Контроль - Плазма

10

20

30

40

Дни

Рис. 3. Кривые выживаемости пациентов, достигших по выраженности дыхательной недостаточности необходимости перевода на искусственную вентиляцию легких на момент трансфузии плазмы реконвалесцентов (основная группа) и на 5-е сутки после госпитализации (контрольная группа).

Fig. 3. Survival of patients requiring mechanical ventilation at the time of convalescent plasma therapy (main group) and in 5 days after admission (control group).

Относительный риск смерти у них составил на 10-е сутки 0,409 (95% ДИ 0,096—1,746) и 0,936 (95% ДИ 0,565—1,546) на 28-е сутки (рис. 3).

Вероятность перевода на ИВЛ в период госпитализации была статистически значимо ниже у пациентов основной группы: относительный риск 0,411 (95% ДИ 0,223— 0,758), р<0,05.

Обсуждение

Важной особенностью пандемии новой короновирус-ной инфекции является отсутствие эффективных методов

лечения с высоким уровнем доказательности, которые могли быть названы стандартной терапией и стать основой для проведения сравнительного анализа эффективности. Все используемые средства относятся к разряду экспериментальной терапии и активно обсуждаются в литературе. Не является исключением и применение РП.

Большинство публикаций представляет собой описание клинических случаев и их серий. Анализируя проблему, Уа1к и соавт. по состоянию на 14 мая 2020 г. нашли описание 7 таких серий и одного проспективного исследования с общим количеством 32 пациента (от 1 до 10) [8]. Аналогичные работы представлены и в более поздний

период. Основной источник — Китайская Народная Республика, что вполне объяснимо. Риторика публикаций в основном сдержанно-позитивная. Число реакций и осложнений минимальное. У существенного количества пациентов наблюдалось клиническое улучшение. В качестве типичного примера приведем работу C. Shen и со-авт. [9]. В исследование включено 5 больных COVID-19 в тяжелом или критическом состоянии. После переливания плазмы температура тела нормализовалась в течение 3 суток у 4 из 5 пациентов, показатель SOFA снизился, а PaO2/FiO2 увеличился в течение 12 суток (диапазон 172—276 до и 284—366 после). Вирусная нагрузка также уменьшилась и стала отрицательной в течение 12 суток после переливания, а титры SARS-CoV-2-специфического ИФА и нейтрализующих антител увеличились после переливания (диапазон от 40—60 до и 80—320 на 7-е сутки). Острый респираторный дистресс-синдром разрешился у 4 пациентов через 12 суток после переливания, а 3 пациентов отлучили от аппарата ИВЛ в течение 2 недель лечения. Обсуждая первый опыт США, E. Salazar и соавт. представили результаты лечения 25 пациентов в тяжелом и критическом состоянии, проследив состояние больных на 7-е или 14-е сутки после трансфузии РП [10]. Отмечено клиническое улучшение у 9 пациентов в первой точке и у 19 — к концу 2-й недели.

Результаты открытого рандомизированного многоцентрового клинического исследования представили L. Li и соавт. [11]. В исследование включены 103 пациента (исследование закончено досрочно после набора половины запланированных случаев в связи с прекращением поступления больных) в тяжелом (респираторный дистресс-синдром) или угрожающем жизни состоянии (шок, полиорганная недостаточность). Лечение с применением РП привело к более выраженному снижению экспрессии вируса: через 72 часа отрицательные результаты РНК SARS-CoV-2 выявлены у 87,2% пациентов по сравнению с 37,5% контрольной группы (OR 11,39, 95% CI, 3,91—33,18; ^<0,001). Однако статистически значимого увеличения благоприятных клинических исходов и выживаемости на 28-е сутки не было.

Представленные примеры применения РП при инфекции SARS-CoV-2 дают почву сомнениям, а есть ли основания полагать, что эффект РП при коронавирусной инфекции не более чем впечатление? Между тем более ранний международный опыт представляет однозначные данные по возникшему вопросу. Исследования Y. Cheng и соавт., Y. Soo и соавт., а также S. Lai показали статистически значимое снижение смертности и длительности госпитализации при лечении плазмой выздоровевших пациентов с SARS [1, 12, 13]. Проспективное когортное исследование I. Hung и соавт. продемонстрировало статистически значимое снижение риска смерти (OR 0,20, 95% CI 0,06—0,69; ^=0,01) при применении РП в комплексе лечения пациентов с гриппом H1N1 [2]. На основании результатов метаанализа J. Mair-Jenkins и соавт. обосновали вывод о снижении смертности при включении РП в комплекс терапии пациентов с тяжелыми респираторными заболеваниями различной вирусной этиологии [14]. Эффективность применения РП уже при инфекции SARS-CoV-2 показало представленное исследование. В отличие от работы коллег из Китая в нем продемонстрированы важность селекции больных и неравнозначность эффекта РП в разных категориях пациентов. Оптимальным оказалось использование РП у среднетяжелых больных с прогрессированием заболевания и у тяжелых па-

циентов, не достигших дыхательной недостаточности, при которой потребовался бы перевод на ИВЛ.

Представленные в данной работе результаты, а также ранжирование пациентов по степени тяжести указывают на актуальность адаптации лечебных алгоритмов COVID-19 с включением схем применения плазмы реконвалесцентов с позиции упреждающего воздействия. Стратегия своевременного терапевтического воздействия, направленная на снижение риска перевода пациентов на ИВЛ, позволит снизить частоту смертельных исходов.

Косвенно подтверждают наши данные о важности выбора больных для эффективной трансфузии РП результаты многоцентрового исследования, выполненного американскими коллегами под патронажем Food and Drug Administration (FDA). По мере накопления опыта работы с РП смертность у пациентов с COVID-19, получавших трансфузии, снизилась с 14,9% (данные, полученные на основании анализа первых 5000 пациентов) до 8,6% (данные анализа плюс 15000 пациентов, пролеченных с использованием РП) [15]. Закономерным является предположение, что эффективность трансфузии РП зависит от объема, кратности трансфузий и иммунных характеристик данного компонента. В качестве основного количественного критерия эффективности конкретной дозы РП большинством специалистов используется ВНА. Обсуждаются и эквивалентные значения других показателей. Так, L. Li и соавт. показали высокую корреляцию между ВНА и титром S-RBD-специ-фичных IgG [10]. По рекомендациям FDA, минимальный титр ВНА определен как 1/160 с указанием возможности применения РП с титром 1/80 в отсутствие плазмы с рекомендуемым титром. C. Shen с соавт. в качестве минимального рубежа определили 1/40 [9]. При этом публикаций, достоверно обосновывающих оптимальные иммунологические характеристики РП, на сегодняшний момент нет.

В литературе нет единого мнения о дозах и кратности введения РП. В работе L. Li с соавт. объем трансфузии составил 4—13 мл на 1 кг массы тела (IQR, 200—300 мл), 96% пациентов получали однократную инфузию плазмы [11]. Пациентам, включенным в исследование C. Shen и соавт., проводилось 2 последовательных переливания РП в объеме от 200 до 250 мл в день получения плазмы от донора рекон-валесцента [9]. По результатам большого аналитического обзора, включившего информацию о 2000 трансфузий РП в Китае, B. Chen и R. Xia пришли к выводу об оптимальности трансфузии плазмы в объеме 4—5 мл на 1 кг массы тела, причем авторы рекомендуют использовать свежую плазму в течение суток после заготовки [16]. В описании серии случаев B. Zhang и соавт. указано, что пациенты получили РП в объеме от 200 до 2400 мл. При этом суммарное количество трансфузий составило до восьми одному пациенту [17].

Выводы

1. Плазма реконвалесцентов является эффективным инструментом в комплексе терапии COVID-19.

2. Оптимальные результаты применения плазмы ре-конвалесцентов достигнуты в группе тяжелых пациентов, не достигших по выраженности дыхательной недостаточности необходимости перевода на искусственную вентиляцию легких.

3. Требуется дальнейшее изучение зависимости эффективности от иммунологических характеристик плазмы ре-конвалесцентов, отработка режимов дозирования.

Авторы выражают благодарность

Раковой Анастасии Владимировне — заместителю Мэра Москвы в Правительстве Москвы по вопросам социального развития;

Урожаевой Юлии Валерьевне — первому заместителю начальника Управления заместителя Мэра Москвы в Правительстве Москвы по вопросам социального развития;

Боровкой Наталье Валерьевне — заведующей отделом биотехнологий и трансфузиологии ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Скли-фосовского ДЗМ» за методическую помощь и консультации по теме исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. Cheng Y, Wong R, Soo YO, Wong WS, Lee CK, Ng MH, Chan P, Wong KC, Leung CB, Cheng G. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2005;24(1):44-46. https://doi.org/10.1007/s10096-004-1271-9

2. Hung IF, To KK, Lee CK, Lee KL, Chan K, Yan WW, Liu R, Watt CL, Chan WM, Lai KY, Koo CK, Buckley T, Chow FL, Wong KK, Chan HS, Ching CK, Tang BS, Lau CC, Li IW, Liu SH, Chan KH, Lin CK, Yuen KY. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection. Clinical Infectious Diseases. 2011;52(4):447-456. https://doi.org/10.1093/cid/ciq106

3. Sahr F, Ansumana R, Massaquoi TA, Idriss BR, Sesay FR, Lamin JM, Baker S, Nicol S, Conton B, Johnson W, Abiri OT, Kargbo O, Kamara P, Goba A, Russell JB, Gevao SM. Evaluation of convalescent whole blood for treating Ebola Virus Disease in Freetown, Sierra Leone. The Journal of Infection. 2017;74(3):302-309. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2016.11.009

4. Rojas M, Rodríguez Y, Monsalve DM, Acosta-Ampudia Y, Camacho B, Gallo JE, Rojas-Villarraga A, Ramírez-Santana C, Díaz-Coronado JC, Manrique R, Mantilla RD, Shoenfeld Y, Anaya JM. Convalescent plasma in Co-vid-19: Possible mechanisms of action. Autoimmunity Reviews. 2020;19(7):102554.

https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102554

5. Joyner MJ, Wright RS, Fairweather D, Senefeld JW, Bruno KA, Klassen SA, Carter RE, Klompas AM, Wiggins CC, Shepherd JR, Rea RF, Whelan ER, Clayburn AJ, Spiegel MR, Johnson PW, Lesser ER, Baker SE, Larson KF, Ripoll JG, Andersen KJ, Hodge DO, Kunze KL, Buras MR, Vogt MN, Her-asevich V, Dennis JJ, Regimbal RJ, Bauer PR, Blair JE, Van Buskirk CM, Winters JL, Stubbs JR, Paneth NS, Verdun NC, Marks P, Casadevall A. Early Safety Indicators of COVID-19 Convalescent Plasma in 5,000 Patients. The Journal of Clinical Investigation. 2020;130(9):4791-4797. https://doi.org/10.1172/JCI140200

6. Peng F, Tu L, Yang Y, Hu P, Wang R, Hu Q, Cao F, Jiang T, Sun J, Xu G, Chang C. Management and Treatment of COVID-19: The Chinese Experience. The Canadian Journal of Cardiology. 2020;36(6):915-930. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2020.04.010

7. Thompson C, Grayson N, Paton R, Lourenco J, Penman BS, Lee L, Odon V, Mongkolsapaya J, Chinnakannan S, Dejnirattisai W, Edmans M, Fyfe A, Imlach C, Kooblall K, Lim N, Liu C, Lopez-Camacho C, McInally C, Ra-mamurthy N, Ratcliff J, Supasa P, Wang B, Mentzer A, Turner M, Sem-ple MG, Baillie JK, ISARIC4C Investigators, Harvala H, Screaton GR, Temperton N, Klenerman P, Jarvis LM, Gupta S, Simmonds P. Neutralising antibodies to SARS coronavirus 2 in Scottish blood donors — a pilot study of the value of serology to determine population exposure. Med Rxiv: the Preprint Server for Health Sciences. Preprint 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.13.20060467

8. Joyner MJ, Valk SJ, Piechotta V, Chai KL, Doree C, Monsef I, Wood EM, Lamikanra A, Kimber C, McQuilten Z, So-Osman C, Estcourt LJ, Skoetz N. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with CO-VID-19: a rapid review. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020;5(5):CD013600.

https://doi.org/10.1002/14651858:CD013600

9. Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, Wang F, Li D, Yang M, Xing L, Wei J, Xiao H, Yang Y, Qu J, Qing L, Chen L, Xu Z, Peng L, Li Y,

Zheng H, Chen F, Huang K, Jiang Y, Liu D, Zhang Z, Liu Y, Liu L. Treatment of 5 Critically 111 Patients With COVID-19 with Convalescent Plasma. JAMA. 2020;323(16):1582-1589. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

10. Salazar E, Perez KK, Ashraf M, Chen J, Castillo B, Christensen PA, Eubank T, Bernard DW, Eagar TN, Long SW, Subedi S, Olsen RJ, Leveque C, Schwartz MR, Dey M, Chavez-East C, Rogers J, Shehabeldin A, Joseph D, Williams G, Thomas K, Masud F, Talley C, Dlouhy KG, Lopez BV, Hampton C, Lavinder J, Gollihar JD, Maranhao AC, Ippolito GC, Saavedra MO, Cantu CC, Yerramilli P, Pruitt L, Musser JM. Treatment of COVID-19 Patients with Convalescent Plasma in Houston, Texas. MedRxiv: the Preprint Server for Health Sciences. Preprint 2020.05.08.200 9 5471. https://doi.org/10.1101/2020.05.08.200 95471

11. Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, Kong Y, Ren L, Wei Q, Mei H, Hu C, Tao C, Yang R, Wang J, Yu Y, Guo Y, Wu X, Xu Z, Zeng L, Xiong N, Chen L, Wang J, Man N, Liu Y, Xu H, Deng E, Zhang X, Li C, Wang C, Su S, Zhang L, Wang J, Wu Y, Liu Z. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients with Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA: Journal of the American Medical Association. 2020;324(5):460-470. https://doi.org/10.1001/jama.2020.10044

12. Soo YO, Cheng Y, Wong R, Hui DS, Lee CK, Tsang KK, Ng MH, Chan P, Cheng G, Sung JJ. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clinical Microbiology and Infection. 2004;10(7):676-678. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x

13. Lai ST. Treatment of severe acute respiratory syndrome. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2005;24(9):583-591. https://doi.org/10.1007/s10096-005-0004-z

14. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P, Khaw FM, Lim WS, Makki S, Rooney KD, Nguyen-Van-Tam JS, Beck CR; Convalescent Plasma Study Group. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. The Journal of Infectious Diseases. 2015;211(1):80-90. https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

15. Joyner MJ, Bruno KA, Klassen SA, Kunze KL, Johnson PW, Lesser ER, Wiggins CC, Senefeld JW, Klompas AM, Hodge DO, Shepherd JRA, Rea RF, Whelan ER, Clayburn AJ, Spiegel MR, Baker SE, Larson KF, Ripoll JG, Andersen KJ, Buras MR, Vogt MNP, Herasevich V, Dennis JJ, Regimbal RJ, Bauer PR, Blair JE, van Buskirk CM, Winters JL, Stubbs JR, van Helmond N, Butterfield BP, Sexton MA, Diaz Soto JC, Paneth NS, Verdun NC, Marks P, Casadevall A, Fairweather D, Carter RE, Wright RS. Safety update: COV-ID-19 convalescent plasma in 20 000 hospitalized patients. Mayo Clinic Proceedings. 2020;95(9):1888-1897. https://doi.org/10.1016Zj.mayocp.2020.06.028

16. Chen B, Xia R. Early experience with convalescent plasma as immunother-apy for COVID-19 in China: Knowns and unknowns. Vox Sanguinis. 2020;10.1111/vox.12968. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/vox.12968

17. Zhang B, Liu S, Tan T, Huang W, Dong Y, Chen L, Chen Q, Zhang L, Zhong Q, Zhang X, Zou Y, Zhang S Treatment with Convalescent Plasma for Critically Ill Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome Corona-virus 2 Infection. Chest. 2020;158(1):9-13. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.03.039

Поступила 04.07.2020 Received 04.07.2020 Принята к печати 24.08.2020 Accepted 24.08.2020