CC BY
1
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВРОЖДЁННОГО ГИПОТИРЕОЗА
Ткачук Е.А. 12 3, Барыкова Д.М. 4 5, Ливадарова Ю.С. 5, Михелсоне Ю.В. 5, Дорофеева Т.Ю. 5, Осипова Е.Г. 5, Ефремова В.В. 1, Таничева В.А. 1
1 ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России (664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, Россия)
2 ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия)
3 ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований» (665826, г. Ангарск, микрорайон 12а, 3, Россия)
4 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почёта» областная клиническая больница» (664049, г. Иркутск, Юбилейный, 100, Россия)
5 ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница» (664009, г. Иркутск, ул. Советская, 57, Россия)
РЕЗЮМЕ
В работе представлен клинический случай врождённого гипотиреоза. Ребёнок (девочка) рождён от матери, которой был поставлен диагноз гипотиреоз. Ребёнок из дихориальной диамниотической двойни. В период внутриутробного развития наблюдалась задержка роста второго плода. Ребёнок родился путём Кесарева сечения, с низкой массой тела; состояние после рождения тяжёлое за счёт респираторного дистресс-синдрома и недоношенности. По результату неонатального скрининга уровень тиреотропного гормона составил 305,75 мкМЕ/мл, на ультразвуковом исследовании отмечена агенезия щитовидной железы. Поставлен диагноз гипотиреоз. Отмечен незначительный клапанный стеноз лёгочной артерии, аневризма межпредсердной перегородки с дефектом, незавершённая васкуляризация сетчатки обоих глаз, паховая грыжа. Наличие стигм дизэмбриогенеза (грыжа, аневризма межпредсердной перегородки, низко расположенные уши, макроглоссия, умеренный мраморный цианоз, плоская переносица, умеренная гипотония) указывает на наследственный характер нарушений.
Проведён теоретический анализ возможных генов-кандидатов развития гипотиреоза. Показано, что за врождённый гипотиреоз отвечают гены TSHR, N^2-5, THRA, TSHB, TRHR, TBL1X, IRS4, PAX8, FOXE1, N^2-1. Отмечено, что данные гены являются регуляторами развития и созревания щитовидной железы либо кодируют рецепторы тиреоидных гормонов.
Заключение. Для лучшего понимания этиопатогенетических механизмов формирования врождённого гипотиреоза необходимо рассматривать возможность подтверждающей ДНК-диагностики.
Ключевые слова: врождённый гипотиреоз, щитовидная железа, агенезия щитовидной железы
Для цитирования: Ткачук Е.А., Барыкова Д.М., Ливадарова Ю.С., Михелсоне Ю.В., Дорофеева Т.Ю., Осипова Е.Г., Ефремова В.В., Таничева В.А. Клинический случай врождённого гипотиреоза. Байкальский медицинский журнал. 2024; 3(1): 69-77. Ьо1: 10.57256/2949-0715-2024-3-1-69-77
CLINICAL CASE OF CONGENITAL HYPOTHYROIDISM
Tkachuk E.A.1 2, 3, Barykova D.M. 4, 5, Livadarova Yu.S. 5, Mikhelsone Yu.V. 5, Dorofeeva T.Yu. 5, Osipova E.G. 5, Efremova V.V. 1, Tanicheva V.A. 1
1 Irkutsk State Medical University (664003, Irkutsk, Krasnogo Vosstaniya str., 1, Russian Federation)
2 Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems (664003, Irkutsk, Timiryazeva str., 16, Russian Federation)
3 East Siberian Institute of Medical and Ecological Research (665826, Angarsk, microdistrict 12a, 3, Russian Federation)
4 Irkutsk Regional Clinical Hospital (664049, Irkutsk, Yubileiniy, 100, Russian Federation)
5 City Ivano-Matreninskaya Children's Clinical Hospital (664009, Irkutsk, Sovetskaya str., 57, Russian Federation)
ABSTRACT
The article presents a clinical case of congenital hypothyroidism. A child (girl) was born from a mother who was diagnosed with hypothyroidism. The child is from dichorionic diamniotic twins. During intrauterine development, growth retardation of the second fetus was observed. The child was born by Caesarean section, with low body weight; the condition after birth was severe due to respiratory distress syndrome and prematurity. According to the result of neonatal screening, the level of thyroid-stimulating hormone was 305.75 pIU/ml, and ultrasound examination revealed thyroid gland agenesis. A diagnosis of hypothyroidism was made. A slight valvular stenosis of the pulmonary artery, an aneurysm of the interatrial septum with a defect, an incomplete vascularization of the retina of both eyes, and an inguinal hernia were revealed. The presence of dysembryogenesis stigma (hernia, aneurysm of the interatrial septum, low ears, macroglossia, moderate marbled cyanosis, flat-bridged nose, moderate hypotension) indicates the hereditary nature of the disorders.
A theoretical analysis of possible candidate genes for the development of hypothyroidism was carried out. It was shown that the TSHR, NKX2-5, THRA, TSHB, TRHR, TBL1X, IRS4, PAX8, FOXE1, NKX2-1 genes are responsible for congenital hypothyroidism. It is noted that these genes are the regulators of the development and maturation of the thyroid gland or encode thyroid hormone receptors.
Conclusion. For better understanding the etiopathogenetic mechanisms of the formation of congenital hypothyroidism, it is necessary to consider the possibility of confirmatory DNA diagnostics.
Key words: congenital hypothyroidism, thyroid gland, thyroid agenesis
For citation: Tkachuk E.A., Barykova D.M., Livadarova Yu.S., Mikhelsone Yu.V., Dorofeeva T.Yu., Osipova E.G., Efremova V.V., Tanicheva V.A. Clinical case of congenital hypothyroidism. Baikal Medical Journal. 2024; 3(1): 69-77. doi: 10.57256/2949-0715-2024-3-1-69-77
АКТУАЛЬНОСТЬ
Гипотиреоз — одно из распространённых заболеваний щитовидной железы, которое является актуальной проблемой детской эндокринологии. Однако генетические аспекты развития данной патологии изучены недостаточно [1].
ВВЕДЕНИЕ
Гипотиреоз представляет собой группу наследственных и приобретённых состояний и синдромов, которые обусловлены недостаточной продукцией гормонов щитовидной железы, что сопровождается снижением скорости общего метаболизма. Это приводит к снижению скорости проведения нервных импульсов в центральной и периферической нервной системе. По данным неонатально-го скрининга, гипотиреоз в Российской Федерации встречается с частотой 1 случай на 4000 новорождённых [1].
В подавляющем большинстве случаев (85— 90 %) гипотиреоз у новорождённых является первичным и врождённым. Среди первичного гипотиреоза 85 % случаев являются спорадическими и связаны с дисгенезией щитовидной железы. По данным авторов [1, 2], агенезия щитовидной железы встречается в 22—42 % случаев; в 35—42 % случаев ткань железы эктопирована, гипоплазия имеет место в 24—36 % случаев [1, 2].
Намного реже (в 5—10 % случаев) встречается вторичный или третичный врождённый гипотиреоз, который проявляется изолированным дефицитом тиреотропного гормона или гипопитуи-таризмом [2].
В первом и в начале второго триместра беременности плод обеспечивается тиреоидными гормонами матери, поступающими через фетопла-центарный барьер. Поэтому симптомы гипотиреоза могут остаться незамеченными у новорождённых и детей первых месяцев жизни из-за трансплацентарного переноса гормонов и поступления гормонов щитовидной железы из грудного молока матери [3, 4].
Важно, что в период активного развития центральной нервной системы плода в организме можно обнаружить ядерные рецепторы для тиреоидных гормонов матери, взаимодействующие с клетками мозга плода. Эти гормоны активируют чувствительные к ним гены и стимулируют синтез белков, что способствует развитию нервной системы.
Чаще всего у ребёнка с дефицитом тиреоидных гормонов характерные клинические признаки могут появиться ближе ко второму полугодию жизни: задержка роста и речевого развития; хондропласти-ческие изменения в костной ткани; позднее прорезывание зубов и закрытие родничков, дистрофические изменения кожи, а также её придатков [4].
Со временем появляются специфические внешние признаки — короткая шея, узкие глазные щели, плоская широкая переносица, отёчный язык, склонность к гипотермии, брадикар-дия, приглушение сердечных тонов, артериальная гипотензия, снижение перистальтики кишечника и запоры. При отсутствии терапии происходят необратимое снижение интеллекта и развитие кретинизма, задержка формирования вторичных половых признаков [4].
Снижение интеллекта связано с нарушенной миелинизацией нервных волокон, которая происходит вплоть до завершения полового созревания, но наиболее активно протекает в первый год жизни ребёнка. Показано значительное влияние тиреоидных гормонов на формирование нервной системы не только пренатально, но и постнаталь-но. Поэтому у детей с врождённым гипотиреозом так важна адекватная, вовремя начатая заместительная гормональная терапия [4].
Исследования, проведённые Н.А. Филимоновой и соавт. [5], показали, что у детей с врождённым гипотиреозом, получавших адекватную заместительную гормональную терапию в течение первого года жизни, есть возможность иметь нормальный уровень интеллекта. Дети с врождённым гипотиреозом, которым заместительная гормональная терапия была назначена поздно, имели олигофрению и задержку физического развития [5].
Систематический скрининг позволяет выявить заболевание в первые дни жизни ребёнка до появления явных клинических симптомов, начать терапию, что предотвращает серьёзные последствия для умственного и физического развития ребёнка. Несмотря на высокие затраты, эта программа экономически эффективна [6].
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Девочка родилась от четвёртой беременности и третьих родов. Матери 34 года, в 2017 г. выставлен диагноз гипертиреоз. В женской консультации наблюдалась с 8 недель беременности. Беременность дихориальной диамниотической двойней. Во время второго ультразвукового (УЗИ) скрининга обнаружена задержка роста одного из двух плодов (мальчик). Принято решение о госпитализации в отделение областного перинатального центра (ОПЦ) г. Иркутска для проведения преждевременного родоразрешения.
Акушерский диагноз. Основной: Преждевременное родоразрешение с помощью операции кесарево сечение на сроке беременности 32—33 недели. Дихориальная диамниотическая двойня. Отклонение состояния одного плода (недостаточный рост плода, недостаточность фетоплацентраного кровотока с изменением центральной плацентарной области), требующее предоставления меди-
цинской помощи матери. Сопутствующий: Плацентарные нарушения. Поперечное положение плодов. Узловой токсический зоб. Анемия 1-й степени. Пособия и операции: Нижнесрединная ла-паротомия. Кесарево сечение по Дерфлеру.
Девочка родилась с массой тела 1640 г, длиной тела 42 см; окружность головы 30 см, окружность грудной клетки 28 см. Оценка по шкале Ап-гар — 7/8 баллов.
Динамика клинических проявлений. Состояние ребёнка после рождения тяжёлое, связано с дыхательной недостаточностью 3-й степени в результате реализации респираторного дистресс-синдрома (РДС), низкой массой тела (НМТ) при рождении, недоношенностью. Переведена в отделение реанимации новорождённых. На 2-е сутки жизни состояние ребёнка характеризуется положительной динамикой по респираторному статусу, девочка экстубирована и в течение суток переведена на респираторную терапию — неинвазивную искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ). С 3-х суток жизни дыхание самостоятельное, с дотацией кислорода в фоновом режиме. На 3-и сутки жизни принято решение о начале лечения препаратом Педеа по схеме в связи с наличием гемодина-мически значимого открытого аортального порока сердца (ОАП). С 9-х суток жизни ребёнок в кислородной поддержке не нуждается.
В ОПЦ проведён неонатальный скрининг. На 7-е сутки жизни получен результат: уровень тиреотропного гормона (ТТГ) — 305,75 мкМЕ/мл. На втором бланке уровень ТТГ — 451,9 мкМЕ/мл. Учитывая высокие значения ТТГ, ребёнок на 10-е сутки жизни был консультирован эндокринологом. Заключение: Врождённый гипотиреоз. Рекомендовано: заместительная терапия лево-тироксином 8—10 мкг/кг/сут. (12,5 мкг утром натощак с небольшим количеством воды за 30 мин до завтрака), контроль ТТГ, тироксина (Т4).
На 10-е сутки жизни девочка переведена в отделение патологии новорождённых и недоношенных детей. Состояние ребёнка ближе к тяжёлому, обусловлено недоношенностью, незрелостью, перенесённым РДС, врождённым гипотиреозом.
Вскармливание через зонд. При объективном осмотре выявлена гипотония; кожа субикте-ричная, дыхание ослабленное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, ясные. Живот мягкий. Стул жёлтый.
Учитывая интенсивный систолический шум по всем лёгочным полям, проведением на спину с акцентом по левому краю, ребёнок на 17-е сутки жизни осмотрен кардиологом. Получено заключение: Незначительный клапанный стеноз лёгочной артерии (ЛА). Аневризма межпредсердной перегородки (МПП) с дефектом. В лечении в настоящее время не нуждается, рекомендован контроль эхокардиографии (ЭхоКГ). Проводилась оценка уровня тиреоидных гормонов (табл. 1).
ТАБЛИЦА 1 УРОВЕНЬ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
Возраст ТТГ(мкМЕ/мл) Т4 (пмоль/л)
10 суток 443,75 0,00
18 суток 439.35 7,45
1 мес. 8 дней 417.84 3, 09
1 мес. 25 дней 284,60 9,53
2 мес. 4 дня 241,87 10,24
В возрасте 1 месяц 8 дней принято решение об увеличении дозы левотироксина до 15 мкг/кг/сут.
Инструментальные исследования
Нейросонография: без эхо-структурной патологии. Нарушение мозгового кровообращения по типу гипоперфузии.
ЭхоКГ: ОАП гемодинамически значимый. Аневризма МПП. Открытое овальное окно (ООО) без признаков гиперволемии малого круга кровообращения.
УЗИ органов брюшной полости (комплексное): без эхо-структурной патологии.
Электрокардиография: ритм синусовый, с частотой 158—162 уд./мин. Электрическая ось сердца отклонена вправо. Имеются признаки гипертрофии (усиление электрических потенциалов миокарда обоих желудочков). Отмечается умеренное нарушение процесса реполяризации миокарда.
Консультации специалистов
Детский невролог: неврологический статус соответствует постконцептуальному возрасту 34 недели. Перинатальное поражение центральной нервной системы гипоксически-ишемического ге-неза средней степени тяжести. Синдром мышечной гипотонии.
Детский хирург: на момент осмотра данных, свидетельствующих об острой хирургической патологии, не выявлено.
Детский офтальмолог: незавершённая васку-ляризация сетчатки обоих глаз.
Детский кардиолог: врождённый порок сердца, клапанный стеноз ЛА. Открытый артериальный проток небольших размеров, ООО. Сердечная недостаточность 0-й степени. Недоношенность 32 недели. РДС в анамнезе. Дыхательная недостаточность 0-й степени. Врождённый гипотиреоз. НМТ при рождении. Второй ребёнок из двойни.
Эндокринолог: врождённый гипотиреоз. Рекомендован Ь-тироксин 15 мкг/кг/с, продолжить 1 раз в сутки за 30 минут до завтрака.
За время наблюдения ребёнок получил лечение.
Лечебно-охранительный режим.
Среда выхаживания — сервоконтроль (система автоматического слежения за заданными параметрами и параметрами окружающей среды) температуры и влажности 10 дней, затем обычная кроватка.
1. Сурфактант 200 мг/кг.
2. ИВЛ 2 суток, Назальная вентиляция с перемежающимся положительным давлением 1 сутки, дотация кислорода фоново 5 суток.
3. Антибактериальная терапия: сультасин 75 мг/кг/сут. 2 р/сут. внутривенно (в/в) в течение 4 суток; амикацин 10—7,5 мг/кг/сут. 1 р/сут. в/в в течение 4 суток.
4. Антимикотическая терапия: флуконазол 6—3 мг/кг каждые 72 часа в/в в течение 4 суток.
5. Кофеин 20—10 мг/кг/сут. подкожно с 10-х суток.
6. Педеа № 3 (по схеме) в течение 3 суток.
7. L-тироксин 10 мкг/кг/сут. в течение 5 суток, затем L-тироксин 15 мкг/кг/сут. 1 раз/сут. в 08:30 per os, за 30 мин до кормления.
8. Энтеральное кормление: первые сутки жизни — молочная смесь ПреНан; с 10-х суток жизни — сцеженное грудное молоко + молочная смесь ПреНан; с 20-х суток жизни — грудь по требованию + молочная смесь Нестожен с расширением до 30 мл х 8 раз/сут. через соску.
9. Бифидумбактерин 5 доз 2 раза/сут. внутрь в течение 18 суток.
10. Витамин Д3 2 капли (1000 МЕ) 1 раз/сут. внутрь с 7-х суток жизни.
11. Эспумизан 8 капель 3 раза в течение 28 суток.
Переведена в отделение патологии новорождённых Ивано-Матрёнинской детской клинической больницы 19.10.2023. Возраст при поступлении 2 месяца 12 дней. Вес 3374 г, окружность головы 35 см, окружность груди 37 см, рост 50 см. Температура тела 36,9 °C. SpO2 — 98 % без дотации кислорода. Состояние средней степени тяжести, обусловлено врождённым гипотиреозом, самочувствие не страдает. Реакция на осмотр спокойная. Двигательная активность достаточная, умеренная гипотония. Лицо симметричное, че-люстно-мозговые нервы без особенностей. Большой родничок 2,5 х 2,5 см, швы черепа закрыты. Судорог, тремора не отмечено. Безусловные рефлексы: Бабкина (+), хватательный (+), Моро (+), опоры (±), автоматической походки (—), ползания (—).
Ребёнок удовлетворительного питания. Отмечается макроглоссия. Подкожно-жировая клетчатка развита достаточно, распределена равномерно. Кожа бледно-розовая, чистая, умеренный мраморный цианоз. Слизистые чистые. Пупочная ранка эпителизирована. Грудная клетка правильной формы, обе половины грудной клетки симметрично участвуют в акте дыхания. Перкуторно лёгочный звук ясный. Аускультативно дыхание физиологи-
ческое, без дополнительных шумов. Одышки нет. Частота дыхания 45/мин. Область сердца внешне не изменена. Границы сердца не расширены. Верхушечный толчок в типичном месте, локализован. Тоны ритмичные, частота сердечных сокращений 150/мин. Аускультативно выслушивается систолический шум во 2-м межреберье. Пульс на периферии удовлетворительного наполнения и напряжения. Живот мягкий, безболезненный. Печень +1,5 см. Селезёнка не пальпируется. Поясничная область не изменена. Почки не пальпируются. Половые органы развиты по женскому типу, без особенностей. В паховой области слева пальпируется грыжа без признаков ущемления.
Отмечены следующие стигмы дизэмриогенеза: грыжа, аневризма межпредсердной перегородки, низко расположенные уши, макроглоссия, умеренный мраморный цианоз, плоская переносица, умеренная гипотония.
Ребёнка проконсультировал генетик. Учитывая уровень ТТГ при неонатальном скрининге больше 100, есть вероятность полной агенезии щитовидной железы. На УЗИ признаков наличия железы нет.
В возрасте 2 месяцев 20 дней проведена операция по поводу наличия у девочки левосторонней паховой грыжи.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
В настоящий момент известно, что агенезия щитовидной железы связана с влиянием мутаций в следующих генах: TSHR, NKX2-5, THRA, TSHB, TRHR, TBL1X, IRS4, PAX8, FOXE1, NKX2-1.
Ген TSHR кодирует рецептор тиреоидстимули-рующего гормона или тиреотропина, картирован на длинном плече 14-й хромосомы (14q31.1) [7]. Мутации в гене TSHR вызывает врождённый гипотиреоз без зоба (неготрозный) [8], передающийся по аутосомно-рецессивному типу [9].
Ген NKX2-5, расположенный на хромосоме 5q35, больше изучен у дрозофилы, однако есть сведения, что у человека его мутация вызывает врождённый гипотиреоз, дефект межпредсердной перегородки (с дефектами AV-проводимости или без них), тетраду Фалло, дефект межжелудочковой перегородки [10].
Мутация гена THRA на хромосоме 17q21 вызывает нарушение а-рецептора тиреотропина, который представляет собой ядерный рецептор, опосредованно регулирующий гены тиреоидным гормоном. Тиреоидные рецепторы образуют мономеры, гомодимеры или гетеродимеры с ретиноидны-ми X-рецепторами в сайтах связывания целевой ДНК, называемых тиреоид-чувствительными элементами. Нарушение функции рецептора вызывает врождённый гипотиреоз [11].
Мутация гена TSHB, расположенного на хромосоме 1p13.2, вызывает изолированный дефицит
тиреотропина, наследуется аутосомно-рецессив-но, отвечает за синтез р-цепи тиреотропина [12]. Два разных гена, THRA и THRB, кодируют тире-оидный рецептор, и оба гена продуцируют множество его изоформ посредством альтернативного сплайсинга [12].
Ген TRHR на хромосоме 8q24 кодирует ти-реотропин-рилизинг-гормон (TRH, thyrotropin-releasing hormone). Это небольшой нейропептид, широко распространённый в центральной и периферической нервной системе, а также в экстра-невральных тканях. Пептид синтезируется в гипоталамусе и транспортируется портальной сосудистой системой в переднюю долю гипофиза, где он действует на тиреотропные и лактотроп-ные клетки, способствуя секреции ТТГ и пролак-тина соответственно. Рецептор TRH представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который активирует путь трансдукции инозитол — фосфо-липид — кальций — протеинкиназа C при связывании TRH. Ген TRHR экспрессируется в тирео-тропных клетках передней доли гипофиза. Его отсутствие или снижение активности вызывает врождённый гипотиреоз [13].
Ген TBL1X на хромосоме Xp22 является внутренним компонентом комплекса ядерного коре-прессора. TBL1X также действует как специфический адаптер, который рекрутирует комплекс, конъюгирующий убиквитин/19Б протеасому, который опосредует обмен корепрессоров. Мутация в гене TBL1X приводит к врождённому гипотиреозу [14].
Ген IRS4 на хромосоме Xq22 — рецептор инсулина — представляет собой тирозинкиназу, которая фосфорилирует клеточные субстраты, когда она активируется связыванием инсулина. В исследованиях [15] у пациентов мужского пола из 5 неродственных семей с центральным гипотиреозом выявили гемизиготность по мутациям гена IRS4. Женщины-носители не пострадали, хотя объём щитовидной железы и уровень свободного Т4 у них были в нижней половине референсного интервала.
Гены из группы PAX кодируют семейство транскрипционных факторов, которые необходимы для формирования нескольких тканей из всех зародышевых листков эмбриона млекопитающих. В органогенезе они участвуют в запуске ранних событий клеточной дифференцировки. В щитовидной железе работа гена PAX8 необходима для образования фолликулярных клеток, продуцирующих тироксин, которые имеют энтодермальное происхождение. Ген PAX8 вызывает врождённый гипотиреоз, обусловленный дисгенезией/агенези-ей или гипоплазией щитовидной железы, картирован на хромосоме 2q14.1 [16]. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно [17]. Некоторые авторы предполагают связь влияния данного гена с материнской аутоиммунизацией щитовидной железы [8].
Ген FOXE1 кодирует фактор транскрипции щитовидной железы 1. Ген картирован на хромосоме 9q22.33, его мутация вызывает синдром Бэм-форта — Лазара и немедуллярный рак щитовидной железы. FOXE1 принадлежит к большому семейству транскрипционных факторов, участвует в органогенезе щитовидной железы. В ходе органогенеза происходит дорсо-каудальная миграция срединного энтодермального зачатка, который образуется из задней области дна глотки. Функциональная дифференциация при экспрессии тирео-глобулина происходит в клетках щитовидной железы (TFC, thyroid follicular cells) после миграции. Это указывает на то, что миграция и функциональная дифференцировка могут исключать друг друга. Три фактора транскрипции — TTF1 (NKX2-1), TTF2 и PAX8 — присутствуют с самого начала морфогенеза щитовидной железы. TTF2 (также экспрессируется в большей части энтодермы передней кишки в краниофарингеальной эктодерме) временно экспрессируется в этих участках с 8—13-го эмбрионального дня. Исследователями M. De Felice и соавт. [18] показано, что мРНК, кодирующая TTF2, подавляется в предшественниках TFC после их миграции и непосредственно перед их дифференцировкой. Авторы предположили, что TTF2 участвует либо в стимулировании процесса миграции, либо в подавлении дифференциации TFC до тех пор, пока не произойдёт миграция [18]. Таким образом, было предсказано, что отсутствие TTF2 приведёт к изменению миграции зачатков щитовидной железы и/или преждевременной функциональной дифференцировке [18].
Ген NKX2-1 кодирует фактор транскрипции, который экспрессируется во время раннего развития областей щитовидной железы, лёгких и переднего мозга, особенно базального отдела мозга, ганглиев и гипоталамуса [19].
Таким образом, развитие щитовидной железы контролирует сложная совместная работа нескольких генов. Понимание процессов взаимодействия этих генов позволит разрабатывать более эффективные патогенетически обоснованные методы лечения врождённого гипотиреоза.
Однако в настоящий момент в клинической практике не проводится ДНК-диагностика генетических дефектов при врождённом гипотиреозе, и диагноз ставится лишь на основании уровня содержания тиреоидных гормонов в крови. Благодаря внедрению неонатального скрининга удаётся своевременно диагностировать врождённый гипотиреоз. При этом этиологические причины развития врождённого гипотиреоза и агенезии щитовидной железы остаются в каждом клиническом случае неизвестными. Анализ функциональной активности генов, участвующих в развитии и работе щитовидной железы, может помочь в разработке более эффективных методов лечения врождённого гипотиреоза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данный случай демонстрирует клиническую картину врождённого гипотиреоза и подтверждает необходимость неонатального скрининга. Учитывая стёртую клиническую картину, только раннее определение уровня тиреоидных гормонов позволило вовремя начать заместительную терапию, что, безусловно, имеет важное значение для дальнейшего умственного и физического развития ребёнка. Несмотря на отсутствие в настоящий момент обязательной подтверждающей ДНК-диагностики следует всё же рассматривать такую возможность для лучшего понимания этиопатоге-нетических механизмов формирования врождённого гипотиреоза и разработки эффективных методов лечения врождённого гипотиреоза.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Бельмер С.В., Ильенко Л.И. Госпитальная педиатрия. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2022. [Belmer SV, Ilyenko LI. Hospital pediatrics. Moscow: GEOTAR-Media; 2022. (In Russian)].
2. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Ширяева Т.Ю., Вадина Т.А., Нагаева Е.В., Чикулаева О.А., и др. Клинические рекомендации «Врожденный гипотиреоз». Проблемы эндокринологии. 2022; 68(2): 90-103. [Peterkova VA, Bezlepkina OB, Shiryaeva TU, Vadina TA, Nagaeva EV, Chikulaeva OA, et al. Clinical guideline of «congenital hypothyroidism». Problems of Endocrinology. 2022; 68(2): 90-103. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl12880
3. Пименова Н.Р., Каширская Е.И. Практическое значение неонатального скрининга врожденного гипотиреоза. Астраханский медицинский журнал. 2021; 16(2): 71-75. [Pimenova NR, Kashirskaya EI. Practical significance of neonatal screening for congenital hypothyroidism. Astrakhan Medical Journal. 2021; 16(2): 71-75. (In Russ.)]. doi: 10.17021/2021.16.2.71.75
4. Филимонова Н.А., Шилин Д.Е., Печора О.Л., Андрейченко А.П., Касаткина Э.П. Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом. Проблемы эндокринологии. 2003; 49(4): 26-32. [Filimonova NA, Shi-lin DYe, Pechora OL, Andreichenko AP, Kasatkina EP. Intellectual development of children with congenital hypo-thyroidism. Problems of Endocrinology. 2003; 49(4): 26-32. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl11674
5. Воронин С.В., Куцев С.И. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня, завтра. Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. 2022; 10(4): 34-39. [Voronin SV, Kutsev SI. Neonatal screening for hereditary diseases in Russia: Yesterday, today, and tomorrow. Neonatology: News. Opinions. Training. 2022; 10(4): 34-39. (In Russ.)]. doi: 10.33029/2308-2402-202210-4-34-39
6. Biebermann H, Sch^eberg T, Krude H, Schultz G, Gudermann T, Grbters A. Mutations of the human thyrotro-pin receptor gene causing thyroid hypoplasia and persistent
congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(10): 3471-3480. doi: 10.1210/jcem.82.10.4286
7. Jordan N, Williams N, Gregory JW, Evans C, Owen M, Ludgate M. The W546X mutation of the thyrotropin receptor gene: Potential major contributor to thyroid dysfunction in a Caucasian population. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(3): 1002-1005. doi: 10.1210/jc.2002-021301
8. Blizzard RM, Chandler RW, Landing BH, Pettit MD, West CD. Maternal autoimmunization to thyroid as a probable cause of athyrotic cretinism. N Engl J Med. 1960; 263: 327-336. doi: 10.1056/NEJM196008182630702
9. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim [date of access: 12.12.2023].
10. Shiojima I, Komuro I, Inazawa J, Nakahori Y, Matsushita I, Abe T, et al. Assignment of cardiac homeobox gene CSX to human chromosome 5q34. Genomics. 1995; 27(1): 204-206. doi: 10.1006/geno.1995.1027
11. Nagaya T, Nomura Y, Fujieda M, Seo H. Het-erodimerization preferences of thyroid hormone receptor alpha isoforms. Biochem Biophys Res Commun. 1996; 226(2): 426-430. doi: 10.1006/bbrc.1996.1372
12. Shaki D, Eskin-Schwartz M, Hadar N, Bosin E, Carmon L, Refetoff S, et al. TSHB R75G is a founder variant and prevalent cause of low or undetectable TSH in Indian Jews. Eur Thyroid J. 2022; 11(1): e210072. doi: 10.1530/ETJ-21-0072
13. Matre V, Karlsen HE, Wright MS, Lundell I, Fjeldheim AK, Gabrielsen OS, et al. Molecular cloning of a functional human thyrotropin-releasing hormone receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1993; 195(1): 179-185. doi: 10.1006/bbrc.1993.2027
14. Perissi V, Scafoglio C, Zhang J, Ohgi KA, Rose DW, Glass CK, et al. TBL1 and TBLR1 phosphorylation on regulated gene promoters overcomes dual CtBP and NCoR/ SMRT transcriptional repression checkpoints. Mol Cell. 2008; 29(6): 755-766. doi: 10.1016/j.molcel.2008.01.020
15. Boelen A, Zwaveling-Soonawala N, Heijboer AC, van Trotsenburg ASP. Neonatal screening for primary and central congenital hypothyroidism: Is it time to go Dutch? Eur Thyroid J. 2023; 12(4): e230041. doi: 10.1530/ETJ-23-0041
16. Mansouri A, St-Onge L, Gruss P. Role of genes in endoderm-derived organs. Trends Endocrinol Metab. 1999; 10(4): 164-167. doi: 10.1016/s1043-2760(98)00133-7
17. Congdon T, Nguyen LQ, Nogueira CR, Ha-biby RL, Medeiros-Neto G, Kopp P. A novel mutation (Q40P) in PAX8 associated with congenital hypothyroidism and thyroid hypoplasia: Evidence for phenotypic variability in mother and child. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(8): 3962-3967. doi: 10.1210/jcem.86.8.7765
18. De Felice M, Ovitt C, Biffali E, Rodriguez-Mallon A, Arra C, Anastassiadis K, et al. A mouse model for hereditary thyroid dysgenesis and cleft palate. Nat Genet. 1998; 19(4): 395-398. doi: 10.1038/1289
19. Thorwarth A, Schnittert-Hbbener S, Schrumpf P, Mbller I, Jyrch S, Dame C, et al. Comprehensive genotyping and clinical characterisation reveal 27 novel NKX2-1 mutations and expand the phenotypic spectrum. J Med Genet. 2014; 51(6): 375-387. doi: 10.1136/jmedgenet-2013-102248
Информированное согласие на публикацию
Авторы получили письменное согласие законного представителя пациента на анализ и публикацию медицинских данных.
Соответствие принципам этики
Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Конфликт интересов
Ткачук Е.А. является заместителем главного редактора «Байкальского медицинского журнала» с 2022 г., но не имеет никакого отношения к решению опубликовать данную статью. Статья прошла принятую в журнале процедуру рецензирования. Об иных конфликтах интересов авторы не заявляли.
Источник финансирования
Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Благодарности
Авторы выражают благодарность ОГАУЗ «Городская Ивано-Ма-тренинская детская клиническая больница» за возможность набора клинического материала.
Информация об авторах Ткачук Елена Анатольевна - д.м.н., доцент, профессор кафедры патологической физиологии и клинической лабораторной диагностики, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России; старший научный сотрудник, ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека»; ведущий научный сотрудник, ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований». ОЯСЮ: 0000-0001-7525-2657
Барыкова Дарья Михайловна - врач-генетик, ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почёта» областная клиническая больница»; врач-генетик, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ОЯСЮ: 0000-0003-4258-1475 Ливадарова Юлия Сергеевна - врач-неонатолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ОЯСЮ: 0000-0003-3115-6684
Михелсоне Юлия Викторовна - врач-неонатолог ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница», Россия, 664009, г. Иркутск, Советская, 57. ОЯСЮ: 0000-0001-8570-8320 Дорофеева Татьяна Юрьевна - врач-неонатолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ОЯСЮ: 0000-0002-8079-4319
Осипова Елена Геннадьевна - врач-неонатолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ОЯСЮ: 0000-0003-2406-5995
Ефремова Виктория Викторовна - студентка 6-го курса педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России. ОЯСЮ: 0009-0001-7033-9531
Таничева Вероника Андреевна - студентка 6-го курса педиатрического факультета, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России. ОЯСЮ: 00090001-3658-3143
Вклад авторов
Ткачук Е.А. - разработка дизайна исследования, обзор публикаций, написание текста рукописи. Барыкова Д.М. - сбор фактического материала. Ливадарова Ю.С. - сбор фактического материала. Михелсоне Ю.В. - сбор фактического материала. Дорофеева Т.Ю. - сбор фактического материала. Осипова Е.Г. - сбор фактического материала.
Ефремова В.В. - обзор публикаций, сбор фактического материала.
Таничева В.А. - обзор публикаций, сбор фактического материала.
Informed consent for publication
Written consent was obtained from the patient's legal representative for publication of relevant medical information within the manuscript.
Ethics approval
The study was approved by the local ethics committee. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
Conflict of interest
Elena A. Tkachuk has been deputy editor-in-chief of the Baikal Medical Journal since 2022, but had nothing to do with the decision to publish this article. The article passed the journal's peer review procedure. The authors declared no other conflicts of interest.
Funding source
The authors declare no external funding for the study and publication of the article.
Acknowledgements
The authors express their gratitude to the «Ivano-Matreninsk City Children's Clinical Hospital» for the opportunity to collect clinical material.
Information about the authors Elena A. Tkachuk- Dr. Sci. (Med.), Docent, Professor at the Department of Pathological Physiology and Clinical Laboratory Diagnostics, Irkutsk State Medical University; Senior Research Officer, Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems; Leading Research Officer, East Siberian Institute of Medical and Ecological Research. ORCID: 0000-0001-7525-2657
Daria M. Barykova - Geneticist, Irkutsk Regional Clinical Hospital; Geneticist, City Ivano-Matreninskaya Children's Clinical Hospital. ORCID: 0000-0003-4258-1475
Yulia S. Livadarova - Neonatologist, « City Ivano-Matreninskaya Children's Clinical Hospital. ORCID: 0000-0003-3115-6684
Yulia V. Mikhelsone - Neonatologist, City Ivano-Matreninskaya Children's Clinical Hospital. ORCID: 0000-0001-8570-8320
Tatyana Yu. Dorofeeva - Neonatologist, City Ivano-Matreninskaya Children's Clinical Hospital. ORCID: 0000-0002-8079-4319
Elena G. Osipova - Neonatologist, City Ivano-Matreninskaya Children's Clinical Hospital. ORCID: 0000-0003-2406-5995
Victoria V. Efremova - Sixth-Year Student at the Pediatric Faculty, Irkutsk State Medical University. ORCID: 0009-0001-7033-9531
Veronika A. Tanicheva - Sixth-Year Student at the Pediatric Faculty, Irkutsk State Medical University. ORCID: 0009-0001-3658-3143
Authors' contribution Tkachuk E.A. - study design development, review of publications, writing the text of the article. Barykova D.M. - collecting factual material. Livadarova Yu.S. - collecting factual material. Mikhelsone Yu.V. - collecting factual material. Dorofeeva T.Yu. - collecting factual material. Osipova E.G. - collecting factual material. Efremova V.V. - review of publications, collecting factual material.
Tanicheva V.A. - review of publications, collecting factual material.
Для переписки
Ткачук Елена Анатольевна, [email protected]
Corresponding author
Elena A. Tkachuk, [email protected]
Получена G9.G2.2G24 Received G9.G2.2G24
Принята 14.G2.2G24 Accepted 14.G2.2G24
Опубликована 1G.G3.2G24 Published 1G.G3.2G24
