CC BY
134
Е.О. Овчинникова1, М.Б. Миронов2, К.Ю. Мухин2, Т.М. Красильщикова3, Д.Н. Смирнов4
1ГБУЗ «Детская городская поликлиника №125» ДЗМ СВАО Москвы; 2Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки; 3кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; 4Перинатальный центр ГКБ №7, Москва, Россия
Клинический случай spina bifida у ребенка, рожденного больной эпилепсией на фоне приема
карбамазепина
В статье представлены обзор литературы, посвященный тератогенному действию карбамазепина (КБЗ), а также клинический случай Spina bifida у ребенка, рожденного больной эпилепсией на фоне приема КБЗ.
Ключевые слова: эпилепсия; карбамазепин; антиэпилептические препараты; тератогенность; карбамазепиновый плод; spina bifida.
Контакты: Михаил Борисович Миронов; [email protected] Для ссылки: Овчинникова ЕО, Миронов МБ, Мухин КЮ и др. Клинический случай spina bifida у ребенка, рожденного больной эпилепсией на фоне приема карбамазепина. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014;(спецвыпуск 1):39—44.
Clinical case of Spina bifida in a Child Born to a Mother with Epilepsy Receiving Carbamazepine E.O. Ovchinnikova', M.B. Mironov2, K.Yu. Mukhin2, T.M. Krasil'shchikova3, D.N. Smirnov4
1Children's City Hospital №125, Moscow Health Department Northeastern administrative district, Moscow; 2St. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 3Division of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Pediatric Department, Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 4Perinatal Center, City Clinical Hospital №7, Moscow, Russia
This article presents a literature review on teratogenic effects of carbamazepine and a clinical case of spina bifida in a child whose mother
had epilepsy and was receiving carbamazepine during pregnancy.
Keywords: epilepsy; carbamazepine; antiepileptic drugs; teratogenicity; fetal carbamazepine syndrome; spina bifida.
Contacts: Michael Mironov; [email protected] Reference: Ovchinnikova EO, Mironov MB, Mukhin KYu, et al. Clinical case of Spina bifida in a Child Born to a Mother with Epilepsy Receiving Carbamazepine. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2014;(1S):39—44. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2014-1S-39-44
Эпилепсия — хроническое заболевание, требующее в большинстве случаев длительного приема антиэпилептических препаратов (АЭП). Распространенность эпилепсии в популяции достигает 0,5—0,75% [1, 2], причем 20—40% больных — женщины репродуктивного возраста [3—5]. Крайне актуален вопрос о тактике применения АЭП у женщин репродуктивного возраста с учетом возможного побочного действия этих препаратов на плод. Известно, что практически все противо-судорожные препараты обладают потенциальным тератогенным эффектом [6]. Тератогенное действие, или тератогенность, — свойство физического, химического или биологического фактора вызывать нарушения процесса эмбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий развития.
Для обозначения потенциального риска тератогенно-сти лекарственных средств для плода в разных странах разрабатываются классификации категорий риска при беременности. Первая из них появилась в Швеции в 1978 г. (FASS), следующей была американская классификация Food and Drug Administration (FDA, 1979), получившая наиболее широкое распространение в мире. На их основе в 1989 г. была разработана австралийская классификация (ADEC) [7].
В FDA все лекарственные средства разделены на категории в зависимости от степени тератогенности.
С целью учета тератогенности АЭП в ряде стран мира (в Великобритании, США, Австралии и странах Евросоюза) созданы национальные регистры беременных, принимавших АЭП. Так, существуют Североамериканский национальный регистр, Австралийский регистр, The UK Epilepsy and Pregnancy Register (Великобритания, 1996), Международный регистр по ламотриджину (1992) [3, 5, 8—10].
Карбамазепин (КБЗ), согласно классификации FDA, относится к препаратам категории D, в отношении которых имеются доказательства риска тератогенности для плода человека, однако польза применения у беременных может превышать риск побочного действия [7].
Спектр применения препаратов группы КБЗ достаточно широк: эпилепсия, невралгия тройничного нерва, мигрень, биполярное расстройство, диабетическая полинейро-патия с болевым синдромом [11]. Как АЭП КБЗ показан при фокальной эпилепсии, парциальных и вторично-генерализованных приступах, может назначаться и при первично-генерализованных приступах; препарат противопоказан при
идиопатической эпилепсии с абсансными и миоклониче-скими приступами [12]. КБЗ обладает хорошим тимолепти-ческим эффектом, устраняя поведенческие и психические расстройства, сопутствующие эпилепсии. По данным ряда авторов [3, 4], пролонгированные формы КБЗ в монотерапии являются препаратами выбора при лечении фокальных форм эпилепсии у женщин во время беременности.
Механизм действия карбамазепина
Действие КБЗ преимущественно связано с блокадой потенциал-зависимых №+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптиче-ского проведения импульсов.
КБЗ метаболизируется путем индукции микросомаль-ной ферментной системы печени преимущественно по эпоксидному пути с образованием промежуточных метаболитов: активного (карбамазепин-10,11-эпоксид) и малоактивного (9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан). Препарат стимулирует продукцию и увеличение содержания ферментов ци-тохрома Р450, в том числе CYP3A4. Индукция ферментной системы печени приводит к увеличению скорости метаболизма препаратов при помощи ферментов CYP, что способствует снижению концентрации этих препаратов в плазме [13].
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут приводить к нарушению метаболизма КБЗ. В результате возможны небольшие колебания уровня препарата в крови, в том числе повышение концентрации эпоксидов и соотношения эпоксиды/КБЗ. Согласно данным C.L. Harden и соавт. [14], во время беременности усиливается выведение и снижается общая концентрация КБЗ на 9% во II и на 12% в III триместре.
В литературе указаны следующие возможные механизмы тератогенного действия КБЗ: дефицит фолиевой кислоты (ФК) и повышение уровня гомоцистеина в крови; цито-токсический эффект промежуточных метаболитов КБЗ (эпоксидов) [15, 16]; действие свободных радикалов, образующихся при метаболизме АЭП [15]; нарушение кровообращения плода (теория гипоксии/реоксигенации) [15]; взаимодействие АЭП при политерапии [3, 5, 10, 15, 17, 18].
Накоплены клинические данные о возможном влиянии дефицита ФК на развитие дефекта нейрональной трубки (ДНТ), врожденных пороков сердца, дефектов конечностей [15, 19, 20].
Во время беременности потребность в ФК повышается. При этом прием КБЗ может являться дополнительным фактором снижения концентрации ФК в крови [15, 16, 21, 22], что связано с конкурентным действием КБЗ и ФК на микросомальную систему печени. ФК активно участвует в реметилировании гомоцистеина в метионин, поэтому ее дефицит может приводить к повышению уровня гомоцистеи-на и снижению содержания метионина. Показано, что у пациентов, длительно принимающих КБЗ, в сыворотке крови ниже концентрация ФК и выше уровень гомоцистеина [19, 21]. Имеются данные, что наличие гипергомоцистеинемии у матери является фактором риска задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плода, преждевременной отслойки плаценты, спонтанных абортов [15].
В 1991 г. в Lancet были опубликованы результаты крупного рандомизированного двойного слепого исследования (Medical Research Council Vitamin study) женщин, у которых
предыдущая беременность закончилась рождением ребенка с ДНТ и которые планировали последующую беременность. Были приведены данные о снижении на 71% числа рецидивов ДНТ на фоне приема высоких доз (4,0 мг) ФК [23]. В ходе дальнейших оценок [19, 24, 25] был сделан вывод, что у всех женщин можно уменьшить риск развития этой патологии, если, помимо употребления продуктов с большим содержанием фолатов, они ежедневно будут принимать 0,4 мг (400 мкг) ФК. Так, Американская академия неврологии рекомендует применение ФК до зачатия и во время беременности в дозе 0,4 мг/сут, а при отягощенной наследственности по врожденным дефектам спинного мозга — до 4 мг/сут с целью профилактики макроаномалий развития плода [14].
В исследовании S. Hernandez-Diaz и соавт. [26] с дизайном случай — контроль показано, что прием антагонистов ФК, таких как КБЗ, фенобарбитал, фенитоин, повышает риск развития преимущественно ДНТ Сравнивали две группы детей: с доказанными ДНТ (n=1242) и с пороками развития, отличными от ДНТ (n=6660, контрольная группа). В 1-й группе прием любых антагонистов ФК был зафиксирован в 2,2% случаев, причем наиболее часто (0,5%) это был КБЗ, а в контрольной группе — в 1 и 0,1% случаев соответственно. Результаты исследования демонстрируют специфичность тератогенного эффекта антагонистов ФК и указывают на избирательное защитное действие ФК в отношении пороков развития нервной трубки.
Исследования в разных странах мира показывают, что у женщин, принимающих ФК в периконцептуальный период (за 3—6 мес до зачатия и в первые 3 мес беременности), риск ДНТ снижается [8, 23—25].
Тератогенное действие карбамазепина: клинические особенности
Отклонения от нормального развития классифицируются как врожденные мальформации и врожденные аномалии (стигмы дизэмбриогенеза). Врожденные мальформа-ции относят к большим анатомическим изменениям, требующим хирургического вмешательства в течение 1-го года жизни (ДНТ, врожденные аномалии сердца, расщелина губы или неба и др.). Стигмы дизэмбриогенеза — небольшие отклонения от нормального развития, при которых нет необходимости в хирургическом лечении (гипертелоризм, низко расположенные ушные раковины, гипоплазия ногтей, высокое небо и др.).
Показано, что малые аномалии развития значительно чаще, чем в общей популяции, встречаются у детей, матери которых страдают эпилепсией и во время беременности получали АЭП.
Прием КБЗ во время беременности сопровождается повышенным порогом стигматизации — 5—7% случаев [3, 27]. В общей популяции число мальформаций достигает 1,8%. Причем количество малых аномалий развития значительно выше у женщин, получающих политерапию [15]. Среди стигм дизэмбриогенеза на фоне приема КБЗ во время беременности встречаются гипоплазия ногтей, кранио-фациальные дефекты. K.L. Jones и соавт. [27] описали фе-тальный «карбамазепиновый синдром» (комплекс малых аномалий), включающий удлинение носогубной складки, овальный разрез глаз, микрокранию, гипоплазию ногтей, уплощенный нос, эпикант, что в ряде случаев сопровождается снижением интеллекта [3].
Кроме того, при применении КБЗ возможны ЗВУР плода, коагулопатия, дефицит витамина К, задержка психического развития и умственная отсталость, что показано в проспективных исследованиях [3, 22, 24, 28, 29].
В литературе описаны также более тяжелые «большие» пороки развития на фоне приема КБЗ во время беременности: ДНТ, врожденные пороки сердца, мочеполовой системы, аномалии легочных вен, скелетные аномалии (врожденные аномалии ребер, врожденный вывих бедра), незара-щение верхней губы, незаращение неба [18, 28, 29].
Наиболее специфичный врожденный порок, ассоциирующийся с монотерапией КБЗ во время беременности, — это spina bifida [3, 17, 22, 28—30]. В эмбриогенезе первичная нервная трубка формируется из дорсального утолщения эктодермы — нервной пластинки — на 3-4-й неделе эмбрионального развития. Среди ДНТ наиболее часто встречается spina bifida (от лат. spina — ость, bifidus — разделенный надвое) — ки-стозное расщепление позвоночника, которое относится к спинальной дизрафии. В зависимости от степени недоразвития позвоночника и спинного мозга спинальная дизрафия имеет следующие варианты: spina bifida occulta, spina bifida complicata, spina bifida anterior, спинномозговые грыжи, ра-хисхиз, а также липомы и дермоидные кисты [31]. Spina bifi-da complicata — незаращение дуг позвонков в сочетании с опухолевидными разрастаниями, представляющими собой жировую или фиброзную ткань, расположенную под кожей и заполняющую костные дефекты дуг позвонков, срастаясь при этом с мозговыми оболочками, корешками и спинным мозгом [12, 31]. Частым проявлением спинальной дизрафии являются спинальные липомы и как вариант — липомиело-целе (спинной мозг лежит внутри канала, но заканчивается в толще подкожной липомы). Дорсальный дермальный синус — это свищевой ход, выстланный эпителием, образующийся в результате порока закрытия нервной трубки (неполного разделения кожной эктодермы и нейроэктодермы), который может доходить до субарахноидального пространства спинного мозга, чаще всего он располагается в пояснично-крест-цовом отделе позвоночника. Характерным признаком дер-мального синуса является наличие маленького кожного отверстия, вокруг которого имеется покраснение или гипертрихоз. Имея прямую связь с кожей, дермальные синусы служат проводником инфекции и источником развития менингитов, эпидуральных и субдуральных абсцессов [32].
Первое крупное рандомизированное исследование, продемонстрировавшее достоверную связь между приемом КБЗ и развитием spina bifida, опубликовано в 1991 г. F. Rosa [33]: было выявлено 4 случая spina bifida у детей при обследовании 1490 женщин, принимавших антиконвульсанты во время беременности с 1981 по 1988 г. При этом в группе из 107 женщин, получавших КБЗ, spina bifida отмечена у 3 детей, причем 1 из этих женщин принимала сочетание вальп-роевой кислоты и КБЗ.
В 2010 г. J. Jentink и соавт. [22] представили систематический обзор когортных исследований врожденных аномалий, возникающих на фоне приема КБЗ в I триместре беременности, и популяционное исследование с дизайном случай — контроль для проверки полученных данных. Были сопоставлены данные 8 когортных исследований (2680 беременностей на фоне приема КБЗ) с данными EUROKAT и 19 европейских регистров врожденных аномалий с 1995 по 2005 г. В результате было показано, что КБЗ связан с высоким ри-
ском развития ДНТ, причем при приеме КБЗ этот риск ниже, чем при приеме вальпроатов, но выше, чем при использовании других АЭП [22, 30, 33]. Авторы отмечают также, что недостаточно доказательств связи между приемом КБЗ и возникновением таких пороков развития, как аномальное строение легочных вен и другие пороки сердечно-сосудистой системы, незаращение верхней губы (с/без неба), диа-фрагмальная грыжа, гипоспадия [22].
Частота возникновения spina bifida на фоне приема КБЗ составляет, по разным данным, от 0,5 до 1% [22, 25, 30, 34], что превышает популяционную частоту spina bifida — 0,07% [22].
В литературе указаны следующие факторы риска развития spina bifida на фоне терапии КБЗ: прием препарата в I триместре беременности; высокие дозы; политерапия (наиболее неблагоприятна комбинация препаратов КБЗ и вальпроевой кислоты) [5, 6, 8, 20, 22, 25, 34].
В регистре Соединенного Королевства (the UK Epilepsy and Pregnancy Register) представлен сравнительный тератогенный риск различных доз отдельных АЭП (КБЗ, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин) и их комбинаций. Выявлено, что для всех АЭП тератогенный эффект при монотерапии был в 2—3 раза ниже, чем при политерапии, так при применении КБЗ в монотерапии частота внутриутробных пороков развития составила 2,2%, а при использовании комбинации КБЗ+вальпроевая кислота — 8,8%.
Также было отмечено повышение тератогенного риска при приеме более высоких доз КБЗ [6, 8, 20, 22].
При выявлении у ребенка spina bifida возможны следующие патологические состояния: спинномозговая грыжа, гидроцефалия, аномалия Арнольда—Киари, сирингомиелия, ди-астематомиелия, синдром Клиппеля—Фейля, краниостеноз, атрезия ануса, незаращение верхней губы, кардиопатии [12].
Влияние эпилептических приступов на плод
Несмотря на риск врожденных аномалий при приеме АЭП во время беременности, вредное действие неконтролируемых приступов на мать и плод превышает потенциальный тератогенный эффект АЭП [8, 35]. Так, развитие генерализованных тонико-клонических приступов у беременной женщины может приводить к преэклампсии и эклампсии в родах, эпилептическому статусу, повышая риск материнской и младенческой смертности [3]. При отмене АЭП во время беременности велика вероятность развития генерализованных судорожных приступов и других типов приступов. Если говорить о влиянии генерализованных судорожных приступов у матери на ребенка, то во внутриутробном периоде характерны усиление внутриутробной гипоксии, ЗВУР, уменьшение срока гестации, рождение с низкой и экстремально низкой массой тела, а также ухудшение когнитивных способностей в более старшем возрасте [35].
Примерно у 30% женщин, страдающих эпилепсией, во время беременности наблюдается возникновение или учащение приступов [3, 17, 36]. Этому способствуют гормональные (повышение концентрации эстрогена, АКТГ в крови), метаболические (задержка хлоридов, натрия и воды), психологические, фармакокинетические (изменение связывания АЭП с белками плазмы) факторы, а также низкая приверженность терапии АЭП [36].
На основании этих фактов эпилептологи пришли к общему мнению о необходимости приема АЭП во время
Г/ 4
Пациентка В. Аномалия крестцово-копчиковой области (дермальный синус, доба вочный анус) — свищевой ход в области копчика; анус зияет
беременности, несмотря на их потенциальный тератогенный эффект [35].
Приводим историю болезни ребенка, мать которого страдала эпилепсией и получала во время беременности противосудорожную терапию — тегретол ЦР (КЗП, пролонгированная форма).
Анамнез: ребенок от матери 37 лет, страдающей с 18 лет фармакорезистентной симптоматической эпилепсией с фокальными аутомоторными приступами с автоматизмами (вербальными, ороалиментарными), диалептическими и вторично-генерализованными судорожными приступами. Со слов пациентки, перед приступом или изолированно возникало восходящее эпилептическое ощущение (эпилептическая аура). Принимала бензонал, топамакс, фризиум, кеппру, депакин, КБЗ — без эффекта. В 35 лет при проведении видео-ЭЭГ-мо-ниторинга с включением сна выявлена регионарная эпилепти-формная активность в левой лобной области. Выполнена лобэктомия с частичным положительным эффектом: приступы стали реже, но сохранялись, получала монотерапию КБЗ (тегретол ЦР 1200 мг/сут по 600 мг 2раза).
Настоящую беременность не планировала, не предохранялась, на момент зачатия принимала тегретол ЦР 1200 мг/сут. На 5-й неделе беременности консультирована эпилептологом, было рекомендовано начать прием ФК 4 мг/сут, а также снизить дозу тегретола ЦР; с 9-й недели до момента родов принимала тегретол ЦР в дозе 300 мг 1 раз в сутки на ночь. Во время беременности было отмечено 2 фокальных ау-томоторных приступа. Видео-ЭЭГ-мониторинг в этот период не проводился.
В анамнезе у матери тромбоцитопения, гипотиреоз, нефроптоз.
Акушерско-гинекологический анамнез отягощен: 1-я беременность (в 22 года) — медицинский аборт, 2-я (в 23 года) — неразвивающаяся, 3-я (в 28 лет) — спонтанный выкидыш, 4-я (в 31 год) — преждевременная отслойка плаценты, кесарево сечение, антенатальная гибель плода. Настоящая беременность — 5-я, протекала в I триместре с подозрением на тран-
зиторную ишемическую атаку (принимала фраксипарин), во II и III триместрах с угрозой прерывания (принимала дексаметазон, актовегин). Роды 2-е, в 35—36 нед, девочка, путем кесарева сечения. ЗВУР плода. При рождении масса ребенка — 2180 г, длина — 44 см, окружность головы — 32 см, оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов.
На 6-е сутки ребенок осмотрен неврологом. Состояние удовлетворительное. Гипотрофия, признаки морфо-функциональной незрелости, кожа со слабым иктеричным оттенком, мра-морность кожных покровов. На осмотр реагирует адекватно, кратковременно фиксирует взор, но быстро истощается, беспокоен, тремор подбородка. Большой родничок — 1,0x1,0 см, не напряжен. Черепные нервы: глазные щели симметричны, легкое альтернирующее сходящееся косоглазие, глазное дно без патологии, сосет активно, самостоятельно, крик громкий. Двигательная сфера: спонтанная двигательная активность несколько повышена, мышечный тонус с элементами флексорной дистонии, приведение больших пальцев кистей рук. Сухожильные и безусловные рефлексы новорожденного живые, симметричные. Малые аномалии развития: дизотия, высокий свод твердого неба, относительная арахнодактилия, гипертелоризм, сандалевид-ная щель на стопах. Аномалия крестцово-копчиковой области (добавочный анус) — свищевой ход в области копчика; анус зияет (см. рисунок). Мочеиспускание и дефекация не нарушены.
Ребенок находился в отделении патологии новорожденных с диагнозом: гипоксическое поражение ЦНС I степени; транзиторное тахипноэ новорожденных, синдром вегетативной дисфункции, spina bifida complicate, недоношенность.
Результаты нейросонографии в родильном доме — без патологии. Магнитно-резонансная томография крестцово-коп-чиковой области на 19-е сутки: признаки наличия дорсального дермального синуса на уровне Siii. Вероятно, незаращение задней стенки позвоночного канала на уровне Siv с наличием липо-миелоцеле. Операция на 23-и сутки жизни: иссечение дермаль-ного синуса поясничного и крестцового отделов позвоночника, пластика мягкими тканями.
Заключение нейрохирурга: синдром каудальной рецессии. Порок развития позвоночника, спинного мозга: spina bifida complicate, липомиелоцеле, дермальный синус на уровне Siii-iv.
В возрасте 1 мес ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии. В дальнейшем раннее психомоторное развитие соответствовало возрасту. При осмотре в 5 мес: судорог не было, не срыгивает, тремора нет. На осмотр реагирует адекватно (комплекс оживления), спокоен. Психомоторное развитие: держит голову с 3 мес, переворачивается со спины на живот с 4,5 мес, улыбается, гулит, хорошо фиксирует взгляд, следит за игрушкой. Мышечный тонус приближен к физиологическому. Сухожильные рефлексы живые, D=S. Безусловные рефлексы новорожденных: рефлекс Моро — непостоянно, сосательный рефлекс, остальные с тенденцией к редукции.
Представленный клинический случай демонстрирует вероятную связь между приемом КБЗ во время бере-
менности у женщины, длительно страдающей симптоматической фокальной эпилепсией, и возникновением порока развития позвоночника и спинного мозга (spina bifida complicate) у плода. Нельзя исключать также влияние КБЗ на патологическое течение беременности, преждевременные роды, ЗВУР плода и характерные особенности новорожденного (недоношенность, стигмы дизэмбриогенеза, кожные и костные проявления спинального дизра-физма). Кроме того, отягощенный акушерско-гинеколо-гический анамнез у женщины сам по себе является фактором риска возникновения врожденных аномалий развития. Таким образом, наше наблюдение не противоречит последним данным литературы. У женщин, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП во время беременности, чаще отмечаются патологическое течение беременности, преждевременные роды [14, 36].
В заключение следует обратить внимание на более тщательное ведение беременных, страдающих активной эпилепсией, учитывая необходимость продолжения приема АЭП во время беременности во избежание серьезных осложнений как для матери, так и для плода [3, 4, 35, 36].
Современная тактика ведения беременных с эпилепсией заключается в следующем [3, 8, 14, 17, 36]. При планировании беременности желательно заблаговременно перевести больную на монотерапию АЭП в минимально эффективных дозах [6, 8, 17]. При этом предпочтительнее назначать пролонгированные формы АЭП с целью предупреждения колебания концентрации препарата в крови. За 3—6 мес до зачатия и во время беременности целесообразно применять препараты ФК, проводить регулярное ЭЭГ-исследование, контролировать концентрацию КБЗ в крови [14, 36] и показатели функции печени по возможности в каждом триместре беременности.
1. Aicardi J. Epilepsy in children. In: Procopis PG, Rapin I, editors.
The International Review of Child Neurology. New York: Raven Press; 1994.
2. Guberman AH, Brum, J. Essentials of Clinical Epilepsy. 2nd ed. Boston: Butterworth Heinemann; 1999. P. 3-10.
3. Власов ПН, Карлов ВА, Петрухин АС, Болотнов МА. Медикаментозная терапия эпилепсии у беременных. Фарматека. Международный медицинский журнал. 2005;(9):38-43. [Vlasov PN, Karlov VA, Petrukhin AS, Bolotnov MA. Medikamentoznaya terapiya epilepsii u bere-mennykh. Farmateka.IMM International Medical Magazine. 2005;(9):38-43.]
4. Карлов ВА. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. Москва: Медицина; 2010.
[Karlov VA. Epilepsiya u detei i vzroslykh zhen-shchin i muzhchin: Rukovodstvo dlya vrachei. Moscow: Meditsina; 2010.]
5. Стуров НВ. Эпилепсия и беременность: контроль тератогенности противоэпилепти-ческих препаратов. Трудный пациент. 2007;5(1):50-4. [Sturov NV. Epilepsiya i bere-mennost': kontrol' teratogennosti protivoepilep-ticheskikh preparatov. Trudnyi patsient. 2007;5(1):50-4.]
6. Жидкова ИА. Гендерные аспекты эпилепсии. Вестник эпилептологии. 2013;(1):8—12. [Zhidkova IA. Gendernye aspekty epilepsii. Vestnik epileptologii. 2013;(1):8-12.]
7. Ушкалова ЕА. Проблемы безопасности лекарственных средств во время беременности. Трудный пациент. 2005;3(2):4-6. [Ushkalova EA. Problemy bezopasnosti lekarstvennykh sredstv vo vremya beremennosti. Trudnyi patsient. 2005;3(2):4-6.]
8. Власов ПН. Беременность при эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2009;1(1):8-13. [Vlasov PN. Pregnancy in epilepsy. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoy-aniya. 2009;1(1):8-13.]
9. Holmes LB, Wyszynski DF. North American antiepileptic drug pregnancy registry. Epilepsia.
ЛИТЕРАТУРА
2004;45(11):1465. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.0013-
9580.2004.451102.x.
10. Vajda F, Lander C, O'Brien T, et al. Australian pregnancy registry of women taking antiepileptic drugs. Epilepsia. 2004;45(11):1466. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.0013-
9580.2004.451103.x.
11. Шток ВН. Фармакотерапия в неврологии. Практическое руководство. Москва: Медицинское информационное агентство (МИА); 2010. 536 с. [Shtok VN. Farmakoterapiya v nevrologii. Prakticheskoe rukovodstvo. Moscow: Meditsinskoe informat-sionnoe agentstvo (MIA); 2010. 536 p.]
12. Петрухин АС. Клиническая детская неврология. Руководство. Москва: Медицина; 2008. 1088 с. [Petrukhin AS. Klinicheskaya det-skaya nevrologiya. Rukovodstvo. Moscow: Meditsina; 2008. 1088 p.]
13. Воронкова КВ, Пылаева ОА, Косякова ЕС и др. Современные принципы терапии эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(6):24-36. [Voronkova KV, Pylaeva OA, Kosiakova ES, et al. Modern principles of epilepsy therapy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2010;110(6):24-36.]
14. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy-focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology. 2009;73(2):142-9. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181a6b325. Epub 2009 Apr 27.
15. Кожокару АБ, Карлов ВА, Жидкова ИА, Серкина АВ. Стигмы дизэмбриогенеза и физическое развитие у детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Кор-
сакова. 2011;111(S5):52—7. [Kozhokaru AB, Karlov VA, Zhidkova IA, Serkina AV. Stigmy dizembriogeneza i fizicheskoe razvitie u detei, rozhdennykh ot materei, stradayushchikh epilepsiei. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(S5):52-7.]
16. Eroglu E, Gökcil Z, Bek S, et al. Pregnancy and teratogenicity of antiepileptic drugs. Acta Neurol Belg. 2008;108(2):53-7.
17. Школьник ВМ, Бараненко АН, Кальбус АИ. Беременность и эпилепсия. Международный неврологический журнал. 2010;6(36):135-7. [Shkolnik VM, Baranenko AN, Kalbus AI. Pregnancy and Epilepsy. Mezhdunarodnyi nevrologicheskii zhurnal. 2010;6(36):135-7.]
18. Matalon S, Schechtman S, Goldzweig G, Ornoy A. The teratogenic effect of carba-mazepine: a meta-analysis of 1255 exposures. Reprod Toxicol. 2002;16(1):9-17. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0890-6238(01)00199-X.
19. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, et al. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med. 1993;86(11):703-8.
20. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(2):193-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jnnp.2005.074203.
21. Assaad F., Hasan K., Saleh Y. Effects of car-bamazepine on serum levels of folic acid and homocystein. Pan Arab J Neurosurgery. 2010;14(1):108-11.
22. Jentink J, Dolk H, Loane MA, et al. Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ. 2010;341:6581. DOI: 10.1136/bmj.c6581.
23. Wald N. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin study. Lancet.1991;338(8760):131-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0140-6736(91)90133-A.
24. Berry RJ, Li Z, Erickson JD, et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med. 1999;341(20):1485-90. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJM1999111134 12001.
25. Mosley BS, Hobbs CA, Flowers BS, et al. Folic acid and the decline in neural tube defects in Arkansas. J Ark Med Soc. 2007 Apr;103(10):247-50.
26. Hernandez-Diaz S, Werler MM,
Walker AM, Mitchell AA. Neural Tube Defects in Relation to Use of Folic Acid Antagonists during Pregnancy. Am J Epidemiol. 2001;153(10):961-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/aje/153.10.961.
27. Jones KL, Lacro RV, Johnson KA, Adams J. Pattern of Malformations in the Children of Women Treated with Carbamazepine during Pregnancy.
N Engl J Med. 1989;320(25):1661-6. DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM198906223202
505.
28. Afshar M. Preventive effect of vitamin B6 on developmental toxicity of carbamazepine in mice. Iranian J Basic Med Scien.
2011;14(2):99-106.
29. Dodd S, Berk M. The safety of medications for the treatment of bipolar disorder during pregnancy and the puerperium. Curr Drug Saf. 2006;1(1):25-33. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/157488606775252 692.
30. Werler MM, Ahrens KA, Bosco JL, et al. Use of antiepileptic medications in pregnancy in relation to risks of birth defects. Ann Epidemiol. 2011;21(11):842-50. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.annepi-dem.2011.08.002.
31. Никифоров АС, Коновалов АН, Гусев ЕИ. Клиническая неврология. Т. 1. Москва: Медицина; 2002. С. 531-4. [Nikiforov AS, Konovalov AN, Gusev EI. Klinicheskaya nevrologiya. T. 1. Moscow: Meditsina; 2002. P. 531-4.]
32. Еликбаев ГМ, Хачатрян ВА, Карабеков АК. Врожденные спинальные патологии у детей. Шымкент: ЮКГМА; 2008; 80 с. [Elikbaev GM, Khachatryan VA, Karabekov AK. Vrozhdennye spinal'nye patologii u detei. Shymkent: YuKGMA; 2008; 80 p.]
33. Rosa F. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy.
N Engl J Med. 1991;324(10):674-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJM19910307324 1006.
34. Carrie L, Ernst MD, Joseph F. Goldberg MD. The reproductive safety profile of mood stabilizers, atypical antipsychotics, and broad-spectrum psychotropics. J Clin Psychiatry. 2002;63 Suppl 4:42-55.
35. Battino D, Tomson T. Management of epilepsy during pregnancy. Drugs. 2007;67(18):27-46. DOI: http://dx.doi.org/10.2165/00003495-200767180-00007.
36. Бочкарева ЕВ, Холодова ИН, Коваль ГС и др. Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивную функцию женщин и состояние здоровья детей, родившихся у женщин с эпилепсией: основные факторы риска (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии. 2011;6(4):27-46. [Bochkareva EV, Kholodova IN, Koval GS, et al. Influence of epilepsy and antiepileptic therapy on reproductive health and the health of children, who were born from women with epilepsy: main rist factors (a review). Russkii zhurnal detskoi nevrologii. 2011;6(4):27-46.]
