CC BY
48
_КЛИНИЧЕСКИИ СЛУЧАИ_
УДК: 616.61-002.27
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ НЕФРОПАТИИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ ПРИЕМОМ РЕПЕШКА ОБЫКНОВЕННОГО (AGRIMONIA EUPATORIA)
1 11 2 Батюшин М.М. , Садовничая Н.А. , Руденко Л.И. , Повилайтите П.Э.
1Кафедра внутренних болезней с основами физиотерапии №2,
Нефрологическое отделение ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону Ростовское областное патологоанатомическое бюро Министерства здравоохранения Ростовской области, г.Ростов-на-Дону Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, тел. (863)2014423 Эл.почта: [email protected], [email protected], [email protected]
В статье представлено описание клинического наблюдения развития токсического хронического тубулоинтерстициального нефрита вследствие длительного применения растительного препарата Репешка обыкновенного (Agrimonia Eupatoria). Токсические эффекты А.Eupatoria в большей степени связаны не со специфическими токсикантами, а с наличием в нем большого количества гликозидов кумарина и его метаболитами. Ранее в литературе описаний нефро-токсического действия А.Eupatoria обыкновенного не приводилось. При проведении морфологического исследования были описаны признаки тубулопатии, характеризующейся резко выраженной гидропической дистрофией эпителия канальцев вплоть до вакуолизации, слабым диффузным и мелкоочаговым фиброзом интерстиция. Особое внимание в клинической картине на себя обращало прогрессирующее нарастание протеинурии, артериальной гипертензии на фоне снижения фильтрационной функции почек и канальцевой дисфункции.
Ключевые слова: токсическая нефропатия, Репешок обыкновенный, Agrimonia Eupatoria, кумарин, фитотоксины
CLINICAL CASE OF NEPHROPATHY CAUSED BY THE RECEPTION OF THE AGRIMONIA EUPATORIA
1 112 Batyushin M.M. , Sadovnichaya N.A. , Rudenko L.I. , Povilaitite P.E.
department of Internal Disease with Physiotherapy №2, Department of Nephrology Rostov State Medical University, Rostov-on-Don Rostov Regional Office for autopsy, Rostov-on-Don
The article describes the clinical observation of toxic chronic tubulointerstitial nephritis due to prolonged use of herbal drug Agrimonia Eupatoria. The toxic effects of A.Eupatoria more associated not with specific toxicants, and the presence of a large number of coumarin glycosides and its metabolites. Earlier in the literature descriptions of nephrotoxicity A.Eupatoria ordinary does not. In conducting the study of the morphological characteristics were described tubulopathy, characterized by a pronounced hydropic dystrophy tubular epithelium up to vacuolization, weak and small focal diffuse interstitial fibrosis. Special attention in the clinical picture itself drawn the progressive increase in proteinuria, hypertension due to lower filtration function of the kidney and renal tubular dysfunction.
Key words: toxic nephropathy, Agrimony ordinary, Agrimonia Eupatoria, coumarin, phytotoxins
За прошедшее десятилетие отмечен значительный рост популярности «нетрадиционной медицины». Это объясняется такими факторами, как неудовлетворенность методами и эффективностью ранее проводимого лечения, бесконтрольным использованием информации о неблагоприятных побочных действиях фармацевтических препаратов, ростом цен на фармакопейные лекарственные средства и низким уровнем общей культуры населения. В отношении использования сбора лекарственных растений в литературе имеются указания на ограничения их применения, так как их прием при определенных заболеваниях может вызывать нежелательные побочные эффекты. В Европе, США и Канаде постоянно увеличивается доля населения, регулярно использующего фитотерапевти-ческие средства и биологически активные добавки, в странах Азии и Африки более 30% всех случаев острого почечного повреждения развивается как осложнение лечения растительными препаратами [1, 2]. По данным исследования импортированных патентованных азиатских аюрведических растительных продуктов в Калифорнии, было установлено, что 32% из них содержали не декларированные фармацевтические средства и тяжелые металлы (свинец, ртуть, кадмий, мышьяк). Среди не декларированных веществ наиболее часто встречаются: эфедрин, хлорфени-ламин, колхицин, метилтестостерон,
глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты [3, 4, 5, 6, 7, 8]. Сегодня в Европе зарегистрировано более 100 препаратов, содержащих растительные флавоноиды. Они обладают антиоксидантной активностью и применяются в основном в лечении нарушений периферического кровообращения.
Потенциальное значение этой проблемы чрезвычайно велико, в частности остается неясной степень взаимодействия фармацевтического препарата с травами и растительными продуктами [9, 10]. Неконтролируемый прием лекарственных трав может превышать потенциальный положительный эффект, особенно среди лиц с заболеваниями почек [11, 12, 13, 14], что связано с непосредственным воздействием растительных препаратов на клетки канальцев и их активной реабсорбцией с достижением высокой концентрации в мозговом слое. Результатом такого воздействия на почки является острое канальцевое повреждение, папиллярный некроз, острый и хронический ин-терстициальный нефрит, синдром Фан-кони, нефролитиаз, артериальная ги-пертензия, рабдомиолиз [15, 16].
К фитотоксинам, обладающим прямым нефротропным действием относят аристохолиевую кислоту, сапонины, метилсалицилат, флавоноиды, орелла-ин, алкалоиды эфедры, охратоксин [17]. На территории России наиболее часто с целью лечения и профилактики забо-
леваний почек применяются такие лекарственные травы как: пижма, барбарис, берёза, бессмертник песчаный, брусника, бузина, календула, кукуруза (рыльца), можжевельник, толокнянка, хвощ, шиповник, репешок обыкновенный (Argimonia Eupatoria), а также марена красильная грузинская (Rubia tinctorum var. ibérica), дикорастущая трава.
Репешок обыкновенный (Argimonia Eupatoria) - многолетнее травянистое растение, широко распространенное в европейской части России, на территории Западной и Восточной Сибири, Дальнего Востока [18]. В народной и традиционной медицине все части растения применяются при широком спектре заболеваний в качестве желчегонного, противовоспалительного, антиаритмического, гипогликемического, антигельминтного, анальгетического, гемостатического, антигипертонического, антитоксического и антиканцерогенного средства. В европейских странах некоторые виды Agrimonia являются официальными лекарственными растениями и используются в практической медицине как вяжущее, противовоспалительное средство [19]. При проведении биохимического анализа структуры растения в надземной части A.Eupatoria обнаружены вещества фе-нольной природы (филавоноиды, дубильные вещества, кумарины, изокума-рины, оксикоричные кислоты), тритер-пеноиды, эфирное масло, полисахариды
и др., а в подземных органах растения обнаружены медь, цинк, железо, ванадий, никель, хром, титан, марганец, стронций, цирконий, серебро [20].
Токсические эффекты А. Eupatoria в большей степени связаны не со специфическими токсикантами, а с наличием в нем большого количества гликозидов кумарина и его метаболитами. В 1994 г. на основании углубленного анализа токсикологических исследований экспертами Европейского Совета сделаны рекомендации о снижении допустимого уровня содержания кумарина в продуктах питания до 0,5 мг/кг вследствие его канцерогенного и мутагенного действия.
КУМАРИН (2-хроменон) имеет молекулярную массу 146,14 и представляет собой бесцветные кристаллы с запахом свежего сена и горьким вкусом (рисунок 1).
Рис. 1. Химическая структура кумарина
Сообщения о гепатотоксических эффектах для человека, развивающихся вследствие приема кумарин-содержа-щих лекарственных препаратов, часто противоречивые, вызвали значительный интерес исследователей к изуче-
нию его метаболизма и механизма токсического действия [20, 21].
Современные представления о метаболизме кумарина предполагают наличие двух основных путей трансформации данного соединения в организме млекопитающих. Первый этап трансформации кумарина реализуется по двум направлениям: в результате 7-гид-роксилирования кумарина образуется малотоксичный 7-гидроксикумарин, элиминирующийся из организма млекопитающих с мочой; в процессе 3-гид-роксилирования образуется 3-гидрокси-кумарин, промежуточным метаболитом в данном процессе является токсичный 3,4-эпоксид, подвергающийся дальнейшей трансформации с образованием о-гидроксифенилальдегида, окисляющегося до о-гидроксиэтанола и о-гид-роксифенилуксусной кислоты. Рядом авторов было показано, что доминирование одного из двух направлений метаболизма кумарина в организме обусловливает межвидовые различия в проявлении гепатотоксических свойств данного соединения [22, 23]. Риск осложнений при приеме кумарина возрастает при сочетанном приеме НПВС, антикоагулянтов прямого и непрямого действия.
В экспериментальных работах [24, 25] установлено, что кумарин при однократном введении в больших дозах крысам вызывает центрилобуллярный некроз гепатоцитов. Это свидетельствует о том, что метаболизм кумарина
[3-14C] в данном случае проходил с образованием более токсичных метаболитов. Исследования in vitro показали, что химически активные [3-/4С]-кумари-новые метаболиты, образующиеся при участии цитохром Р450-зависимых энзимов, способны ковалентно связывать микросомальные протеины [26]. Было сделано предположение, что токсическим метаболитом в данном случае может выступать 3,4-эпоксид.
Нами представлен случай нефро-токсического действия алкалоидов кумарина и его метаболитов при употреблении отваров и настоев Репешка обыкновенного.
Пациентка А. 43 лет, поступила в нефрологическое отделение клиники РостГМУ с жалобами на легкую ноющую боль в поясничной области с обеих сторон, усиливающуюся при физической нагрузке, пастозность голеней и стоп, периодически повышающееся артериальное давление до 220/140 мм рт. ст., не связанное с психоэмоциональными и/или физическими нагрузками, сопровождающееся головной болью и головокружением. Из анамнеза известно, что в 1990 году в течение всего периода первой беременности выявлялась протеинурия до 3,3 г/л, не сопровождающаяся отечным синдромом и артериальной гипертензией, в течение 5 лет после родов протеинурия сохранялась на уровне 0,5-1,0 г/л. В 1995 г. впервые зарегистрирован высокий уровень артериального давления (АД) -
150/100 мм рт. ст. Антигипертензивную терапию не получала, однако с 1999 г. артериальная гипертензия приобрела злокачественный характер, с повышением уровня системного АД до 200/120 мм рт. ст., по поводу чего в 2000 году проходила обследование в стационаре, где был поставлен диагноз гипертонической болезни II стадии, 3 степени, риск 3 (высокий), тогда же была подобрана антигипертензивная терапия, позволявшая контролировать АД на уровне 130-150/80-90 мм рт. ст., но пациентка данные рекомендации не соблюдала, а самостоятельно приобрела фитопрепарат (Репешок обыкновенный), отвар и настои которого, принимала более полугода непрерывно по несколько раз в сутки. В 2001 году, во время прохождения планового медицинского осмотра выявлен нефросклероз справа, дальнейшего наблюдения и лечения не проходила. В 2008 году при выполнении ультразвукового исследования почек выявлен конкремент правой сморщенной почки, по данным реносцинтигра-фии функция правой почки отсутствует.
Помимо приема фитопрепаратов постоянно использует дипиридамол в дозе 75 мг/сутки, эналаприл 10 мг/сутки с 2001 года, в 2011 году уровень про-теинурии составил 0,044 г/л, уровень артериального давления до 240/140 мм ртутного столба.
По данным клинико-лабораторного обследования в нефрологическом отделении клиники РостГМУ со стороны
ОАК на себя обращали внимание ускорение СОЭ до 32 мм/час, признаки анемии легкой степени тяжести (эритроци-
19
тов 2,52x10 /л, гемоглобин 100 г/л), снижение количества тромбоцитов
-5
(75x10 /л), со стороны свертывающей системы крови по данным коагуло-граммы выявлены признаки гипокогу-ляции, характеризующиеся снижением АПТВ до 20 сек., протромбиновое время 10 сек., МНО 0,5, тромбиновое время 6 сек., фибриноген 1,98 г/л, со стороны биохимических показателей крови отмечалась гиперхолестеринемия до 10,79 мМ/л, гиперазотемия (креатинин крови 129 мкМ/л, мочевина 14,9 мМ/л), уровень АСТ достигал 68 Ед/л, АЛТ -51 Ед/л. В ОАМ - протеинурия, характерная для нефритического синдрома (до 0,4 г/л). Снижение концентрационной функции почек, проявляющееся снижением СКФ до 45,5 мл/мин (по формуле MDRD), изостенурией (по данным пробы Фольгарда). Суточная протеинурия не превышала 0,495 г/сутки, по данным суточной экскреции солей с мочой отмечается высокая экскреция кальция до 9,73 мМ/сутки, и мочевой кислоты до 9,13 мМ/сутки. За все время наблюдения состояние пациентки оставалось стабильным, уровень АД в пределах 130-140/70-80 мм рт. ст., суточный диурез около 1500-1700 мл. По данным УЗИ почек отмечаются диффузные изменения паренхимы почек, уменьшение размеров, микролит правой почки.
Таким образом, клиническая картина болезни соответствовала аутоиммунному заболеванию почек, на что указывали наличие протеинурии, мочевой синдром, характеризующийся микрогематурией, снижением азотвыдели-тельной функции почек, наличием артериальной гипертензии, тем не менее, нельзя было исключить наличие хронического повреждения канальцевого эпителия, преимущественно в проксимальных отделах, с нарушением реаб-сорбции, без формирования клиники острого канальцевого некроза, что позволило заподозрить наличие специфического патологического процесса, связанного с токсическим влиянием метаболита кумарина на канальцевый эпителий почек. Следует также учесть наличие процесса нефросклероза в правой почке, вероятно, обусловленного мочекаменной болезнью в анамнезе.
Пациентке была выполнена пункци-онная нефробиопсия левой почки с последующим морфологическим исследованием биоптата с целью верификации патологического процесса и определения тактики терапии. В результате получены следующие данные.
Светооптически 1 из 9 клубочков склерозирован полностью, остальные гипертрофированы. В одном клубочке выраженная интракапиллярная гиперк-леточность и пролиферация базальных мембран. Остальные клубочки не имеют признаков выраженных пролифера-тивных изменений, за исключением
сегментарного расширения парамезан-гиальных зон. Сегментарного склероза капиллярных пучков не наблюдается. В интерстиции слабый диффузный и мелкоочаговый фиброз. Резко выраженная гидропическая дистрофия эпителия канальцев вплоть до вакуолизации (рисунки 2, 3, 4).
Рис. 2. Х20 массон1 - резко выраженные дистрофические изменения эпителия канальцев, его слущивание
Рис. 3. Х20 ШИК - резко выраженные повреждения эпителия канальцев -слущивание фрагментов цитоплазмы и целых клеток в просвет канальцев
Окраска на амилоид отрицательна. Иммуноморфологически: IgA в клубочках: отрицательно, в канальцах: отрицательно, IgG в клубочках: отрицательно, в канальцах: отрицательно, IgM в клубочках: единичное редкое пунктирное, в канальцах: единичные цилиндры, С3 комплимент: единичные зерна в клубочках и в капсуле, а также зернистое в стенках артериол, С^ комплимент: отрицательно. Каппа: отрицательно в клубочках, единичные очаги в интер-стиции. Лямбда: отрицательно в клубочках, единичные очаги в интерсти-ции. Электронномикроскопически: толщина и структура базальных мембран в пределах нормы, депозитов не обнаружено. Имеются протяженные очаги распластывания малых отростков подоци-тов, пролиферация мезангиальных клеток отсутствует. Результаты были интерпретированы как очаговое распластывание малых отростков подоцитов, а также тубулопатия неясного генеза.
Особое внимание в клинической картине на себя обращало постепенное нарастание протеинурии, артериальной гипертензии на фоне снижения фильтрационной функции почек и канальце-вой дисфункции. Подобная двойственность клинических проявлений препятствовала пониманию сути патологического процесса в почках, и не позволяла в полной мере проводить медикаментозную терапию, отвечающую патогенетическим и этиологическим принципам. Указание в анамнезе на длительный прием фитопрепаратов позволило предположить токсическое воздействие метаболитов кумарина на функциональное состояние почек, однако в доступной литературе нет прямых указаний на прямое нефротоксическое действие кумарина. Исследователи ограничивают область токсических влияний кумарина и его метаболитов на функцию печени и гемостаза. Действительно, в рассматриваемом клиническом примере отмечаются как нарушения гемостаза, характеризующиеся гипо-коагуляцией, так и печеночная дисфункция. Однако по данным нефроби-опсии отмечаются признаки токсического процесса на уровне канальцев почки, характеризующегося резко выраженной гидропической дистрофией эпителия канальцев вплоть до вакуолизации, слабым диффузным и мелкоочаговым фиброзом интерстиция. Эти изменения соотносятся с изменениями клубочков, характеризующимися вы-
раженной интракапиллярной гиперкле-точностью и пролиферацией базальных мембран, сегментарным расширением парамезангиальных зон, наличием очагов распластывания малых отростков подоцитов.
Таким образом, впервые в литературе описан случай прямого нефротоксичес-кого воздействия кумарина и его метаболитов. Повреждение канальцевого эпителия почек метаболитами кумарина обуславливается во многом изначальным повреждением гломерулярной ба-зальной мембраны, а также дисмор-
физмом подоцитов, что обуславливает повышенную готовность канальцевого эпителия к повреждению на фоне усиления процессов реабсорбции в связи с дефектами гломерулярной базальной мембраны и подоцитов. В свою очередь, низкая молекулярная масса кумарина и его метаболитов позволяет свободно проникать через гломерулярный фильтр, что, в условиях повреждения базальной мембраны и подоцитов, приводит к критическому повышению его в первичной моче и обуславливает токсическое действие на уровне канальцев почки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ермоленко, В.М. Острая почечная недостаточность / В.М. Ермоленко, А.Ю. Николаев - М.: Гэотар-Медиа, 2010. - 400 с.
2. Angell, M. Alternative medicine - the risks of untested and unregulated remedies / M. Angell, J.P. Kassirer // N. Engl. J. Med. - 1998. - V.339. - P.839-841.
3. Fugh-Berman, A. Herb-drug interactions / A. Fugh-Berman // Lancet. - 2000. - V.355. - P.134-138.
4. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Spone survey / D.W. Kaufman, J.P. Kelly, L. Rosenberg et al. // JAMA. - 2002. -V.287. - P.337-344.
5. Screening methods for drugs and heavy metals in Chinese patent medicines / A. Au, R. Ko, F. Boo et al. // Bull. Environ. Contam. Toxicol. - 2000. - V.5. - P.112-119.
6. Chopra, A. Ayurvedic medicine: core concept, therapeutic principles, and current relevance/ A. Chopra, V. Doiphode. // Med. Clin. North. Am. - 2002. - V.86. -P.75-89.
7. Ernst, E. Heavy metals in traditional Indian remedies / E. Ernst // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - V.57. - P.891-896.
8. The use and safety of non-allopathic Indian medicines / N. Gogtay, H. Bhatt, S. Dalvi, N. Kshirsagar // Drug Saf. -2002. - V.25. - P.1005-1019.
9. Indian herbal remedies for diabetes as a cause of lead poisoning / R.W. Keen, A.C. Deacon, H.T. Delves et al. // Postgraduate Medical Journal. - 1994. - V.70. -P. 113-114.
10. Ko, R.J. Adulterants in Asian patent medicines / R.J. Ko // N. Engl. J. Med. -1998. - V.339. - P.847.
11. Arlt, V. Aristolochic acid as a probable human cancer hazard in herbal remedies: a review / V. Arlt, M. Stiborova, H. Schmeiser // Mutagenesis. - 2002. -V.17. - P.265-277.
12. Trends in alternative medicine use in the United States, 1990-1997: results of a follow-up national survey / D.M. Eisenberg, R.B. Davis, S.L. Ettner et al. // JAMA. - 1998. - V.280. - P.1569-1575.
13. Ernst, E. Adulteration of Chinese herbal medicines with synthetic drugs: a systematic review / E. Ernst // J. Intern. Med. - 2002. - V.252. - P.107-113.
14. Foote, J. Medicinal herb use and the renal patient / J. Foote, B. Cohen // J. of Renal Nutrition. - 1998. - V.8. - P.40-42.
15. International Agency for Research on Cancer (IARC). Some traditional herbal medicines, some mycotoxins, nafhta-lene and styrene. In IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks of Chemicals to Humans. Lyon. France: IARC, 2002. - P.82.
16. Herbs and the kidney/ C. Isnard Bagnis, G. Deray, A. Baumelou et al. // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - V.44. - №1. - P.1-11.
17. Morris L. Side-effects of coumarin / L. Morris, P.D. Welsby // Postgrad. Med. J. - 1995. - №71. - P.701-702.
18. British Herbal Pharmacopoeia. -1996. - 212 p.
19. Advances in research on chemical constituents and pharmacological activities of Agrimonia pilosa / G. Hong, Y.H. Dai, P.X. Liu et al.// Pharm. Care
and Research. - 2008. - V.8. - № 5. -P.362-366.
20. Карташова, Г.С. Содержание дубильных веществ в Agrimonia pilosa Le-deb. / Г.С. Карташова, И.В. Гравель, Е.Г. Таран // Растительные ресурсы. -1991. - Т.27. - №1. - С.139-143.
21. Wei, Y. Isolation of hyperoside and luteolin-glucoside from agrimonia pilosa ledeb using stepwise elution by high-speed countercurrent chromatography / Y. Wei, Y. Ito // J. of Liquid Chromatography and Related Technologies. - 2007. - V.30. -№9-10. - P.1465-1473.
22. Separation and determination of fla-vonoids in Agrimonia pilosa Ledeb. by capillary electrophoresis with electrochemical detection / X. Xu, X. Qi, W. Wang, G. Chen // J. of Separation Science. -2005. - V.28. - №7. - P.647-652.
23. Analysis of the volatile components of Agrimonla Pilosa Ledeb by gas chroma-tography-mass spectrometry / Y.W. Li, L.F. Huang, C. Liang et al. // J. of Central South University (Science and Technology). - 2007. - V.38. - №3. - P. 502-506.
24. Фотохимическое исследование растений флоры Сибири / Д.Л. Макарова, В.В. Величко, Н.Е. Ким и др.// Фармация. - 2008. - №3. - С.19-22.
25. 500 важнейших лекарственных растений / В.К. Лавренов, Г.В. Лавре-нова. - М., 2003. - 510 с.
26. Comparative metabolism and kinetics of coumarin in mice and rats / S.L. Born, A.M. Api, R.A. Ford et al. // Food Chem. Toxicol. - 2003. - №41. - P.247-258.
