CC BY
1
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ МЕТИЛМАЛОНОВОЙ АЦИДЕМИИ
Ткачук Е.А. 12, Барыкова Д.М. 34, Ливадарова Ю.С. 4, Семинский И.Ж.1, Астахова Т.А. 2, Осипова Е.Г. 4, Михелсоне Ю.В. 4, Дорофеева Т.Ю. 4, Сыркин Н.В. 4, Краснова М.И. 4,
Рудакова А.В. 4, Александрова Д.Ю. 5
1 ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, Иркутск, Россия
2 ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия
3 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почёта» областная клиническая больница», Иркутск, Россия
4 ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница», Иркутск, Россия
5 ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», Москва, Россия
резюме
В работе описан клинический случай метилмалоновой ацидемии у новорождённого недоношенного ребёнка с отягощённым генеалогическим и акушерским анамнезом. Рассмотрены проблемы диагностики аминоацидо-патий как большой гетерогенной группы наследственных заболеваний, которые, как правило, манифестируют в раннем детском возрасте и сопровождаются жизнеугрожающими или инвалидизирующими последствиями. В работе приведены клинические и лабораторные данные при метилмалоновой ацидемии, проанализированы механизмы патогенеза. Отмечено, что трудность диагностики метилмалоновой ацидемии, как и других ами-ноацидопатий, связана с полиморфизмом клинической картины, отсутствием специфических клинических проявлений в начале манифестации заболевания, необходимостью использования в диагностике специальных методов исследования. Показано, что наличие факторов отягощённости часто не позволяет правильно интерпретировать клинические и лабораторные данные, затрудняя своевременную диагностику и лечение. Заключение. Диагностика метилмалоновой ацидурии должна учитывать разворачивание метаболических изменений в крови и моче во времени. Необходимо одновременно анализировать изменения уровней метаболитов в крови и моче. Золотым стандартом и самым надёжным методом поставки диагноза является ДНК-диагностика.
Ключевые слова: метилмалоновая ацидемия, наследственные нарушения обмена, новорожденные дети, патогенез нарушений обмена аминокислот
Для цитирования: Ткачук Е.А., Барыкова Д.М., Ливадарова Ю.С., Семинский И.Ж., Астахова Т.А., Осипова Е.Г., Михелсоне Ю.В., Дорофеева Т.Ю., Сыркин Н.В., Краснова М.И., Рудакова А.В., Александрова Д.Ю. Клинический случай метилмалоновой ацидемии. Байкальский медицинский журнал. 2023; 2(1): 40-49. doi: 10.57256/2949-0715-2023-2-1-40-49
CLINICAL CAsE oF METHYLMALoNIC ACIDEMIA
Tkachuk E.A. 1 2, Barykova d.M. 3, 4, livadarova Yu.s. 4, seminsky I.Zh. 1, Astakhova T.A. 2, osipova E.G. 4, Mikhelsone Yu.v. 4, Dorofeeva T.Yu. 4, Syrkin N.v. 4, Krasnova M.I. 4,
Rudakova A.v. 4, Alexandrova D.Yu. 5
1 Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia
2 Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems, Irkutsk, Russia
3 Irkutsk Regional Clinical Hospital, Irkutsk, Russia
4 Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital, Irkutsk, Russia
5 Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia
abstract
The paper describes a clinical case of methylmalonic acidemia in a newborn premature baby with an aggravated genealogical and obstetric history. The article considers the problems of diagnosing aminoacidopathy as a large heterogeneous group of hereditary diseases, which, as a rule, manifest in early childhood and are accompanied by life-threatening or disabling consequences. The paper presents clinical and laboratory data on methylmalonic acidemia, and analyzes the mechanisms of pathogenesis. It is noted that the difficulty in diagnosing methylmalonic acidemia, as well as other aminoacidopathy, is associated with the polymorphism of the clinical picture, the absence of specific clinical manifestations at the onset of the disease manifestation, and the use of special research methods in the diagnosis. It has been shown that the presence of aggravated factors often does not allow correct interpretation of clinical and laboratory data, making timely diagnosis and treatment difficult.
Conclusion. Diagnosis of methylmalonic aciduria should take into account the unfolding of metabolic changes in the blood and urine over time. It is necessary to simultaneously analyze changes in the levels of metabolites in the blood and urine. The gold standard and the most reliable method of delivering a diagnosis is DNA diagnostics.
Key words: methylmalonic acidemia, hereditary metabolic disorders, newborns, pathogenesis of amino acid metabolism disorders
For citation: Tkachuk E.A., Barykova D.M., Livadarova Yu.S., Seminsky I.Zh., Astakhova T.A., Osipova E.G., Mikhelsone Yu.V., Dorofeeva T.Yu., Syrkin N.V., Krasnova M.I., Rudakova A.V., Alexandrova D.Yu. Clinical case of methylmalonic acidemia. Baikal Medical Journal. 2023; 2(1): 40-49. doi: 10.57256/2949-0715-2023-2-1-40-49
актуальность
Наследственные болезни обмена (НБО) — это большая группа моногенных заболеваний (более 800 заболеваний), обусловленных наследственным дефектом одного из метаболических путей. Большинство из этих болезней встречаются редко, однако их общая частота в популяции составляет около 1:1000—1:5000 новорождённых [1].
Несмотря на накопленные знания о заболеваниях обмена, в частности о болезнях обмена аминокислот и органических ацидопатиях, их диагностика может быть затруднена из-за целого ряда причин [2, 3]. Патогенетические механизмы НБО связаны с накоплением неметаболизированно-го субстрата в результате ферментативного блока, а также с дефицитом жизненно важных продуктов метаболизма. Биохимические нарушения, которые возникают в организме, нередко отягощаются другими патологическими состояниями, что затрудняет раннюю диагностику и лечение.
Метилмалоновая ацидемия встречается довольно редко, часто сопровождается сопутствующей патологией, что затрудняет её диагностику и своевременное лечение. В связи с этим весьма акту-
ально изучение клиники и патогенетической картины метилмалоновой ацидемии.
введение
Метилмалоновая ацидемия (ММА), или ациду-рия, — наследственное заболевание, которое относится к группе нарушений обмена веществ, в частности к органическим ацидуриям [2]. Заболевание связано, с одной стороны, с нарушением обмена пропионатов, т. е. с блокированием перехода метилмалонил-КоА (связанная с коферментом А (КоА) форма метилмалоновой кислоты) в сукци-нил-КоА, а с другой стороны, с нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечётным числом атомов углерода и холестерина [2]. Таким образом, заболевание является гетерогенным, что затрудняет быструю диагностику (рис. 1).
В результате мутации генов и нарушения синтеза ферментов происходит накопление производных метилмалоновой и пропионовой кислот. Это ведёт к тяжёлому метаболическому кетоаци-дозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицине-
мии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови пропионилкарнитина и высокая почечная экскреция вызывают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит [2].
Выделяют несколько форм заболевания, связанных с этиологией и патогенезом заболевания (табл. 1). Тип наследования при всех генетических вариантах — аутосомно-рецессивный [2].
Классическая форма заболевания определяется мутацией в гене MUT, который отвечает за синтез метималонил-КоА мутазы. Ген MUT локализован на 6p21 хромосоме. Мутация гена MUT может определять полное (mut0) или частичное (mut-) отсутствие активности фермента [2, 3].
Кофактором данного фермента является витамин В12, поэтому нарушение метаболизма этого витамина или его недостаток в организме тоже проявится в виде метилмалоновой ацидурии. При этом метилмалоновая ацидурия может быть изолированной или сочетаться с гомоцистинури-ей. Формы метилмалоновой ацидурии, связанные с нарушениями метаболизма витамина В12, обусловлены мутациями генов MMAA, MMAB, кодирующих обмен аденозилкобаламина, или дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы (ген MCEE). Гены локализованы на 4q31.1—q31.2, 12q24, 2р13.3 хромосомах [2, 3].
Крайне редко встречается форма метилмалоно-вой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и мутацией гена CD320, который картирован на 19p13.2 хромосоме [2, 3].
Формы метилмалоновой ацидурии с гомоци-стинурией обусловлены мутациями генов ЬМВКБ1, ММЛБНС и ММАСНС [2, 3].
Описаны формы ММА, обусловленные истощением митохондриальной ДНК и связанные с мутациями генов 8иСЬЛ2, 8иСЬ01. Данные заболевания относятся к группе митохондриальных энцефалопатии, и тактика их лечения отличается от терапии других форм метилмалоновой ацидурии [2].
Заболевание в различных формах встречается в странах Европы с общей частотой 1:48 000 — 1:61 000 новорождённых. Выделяют В12-резистентную и В12-зависимую формы метилмалоновой ацидурии. В12-резистентная форма протекает более тяжело, манифестирует раньше и характеризуется приступообразным течением. Также принято выделять формы по степени манифестации: неонатальная, младенческая и поздняя [1, 2, 4].
Диагностика метилмалоновой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза [5], клинических проявлениях, результатах анализа содержания аминокислот (повышение изолейцина, валина, метионина, треонина, глицина) в крови, повышении пропионилкарнитина (С3) и снижении свободного карнитина (С0) в крови, повышении почечной экскреции органических кислот (3-гидроксипропионовой, метиллимонной, пропионил- и тиглилглици-на) [2, 3].
таблица 1
формы метилмалоновой ацидемии
Название формы Мутация в гене Локализация гена Причина
cblA форма* *MMAA 4q31.1-q31.2 Нарушен обмен аденозилкобаламина
cblB форма** **MMAB
Классическая форма MUT 6p21 Дефицит метилмалонил-КоА мутазы
Метилмалоновая ацидурия
с нарушением метаболизма MCEE 12q24 Дефицит метилмалонил-КоА эпимеразы
витамина В19
Метилмалоновая ацидурия
с недостаточностью рецептора CD320 19p13.2 Недостаточность рецептора транскобаламина
транскобаламина
Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией:
сЫР форма* *ЬМБНй1 6д13 .. . ... ..
Молекулярная основа неизвестна (по данным ОМ1М)
сЬЮ форма** **ММЛОНО 2д23.2
сЬ1С форма*** ***ММЛОНО 1р34.1
ММА форма - истощение SUCLA2, 13q14.2 Молекулярная основа неизвестна (по данным OMIM)
митохондриальной ДНК SUCLGbil 2p11.2 Истощение запасов L-карнитина???
Клинические случаи
Case reports
клинический случай
Ребёнок (мальчик) поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница» г. Иркутска 09.11.2022 в тяжёлом состоянии с признаками дыхательной недостаточности.
Анамнез. Ребёнок родился 24.10.2022. Ребёнок от 9-й беременности, 5-х родов. Матери на момент родов было 36 лет. В семье есть один здоровый сын 14 лет; 3 рождённых ребёнка обоего пола умерли до 2 месяцев, было 2 медицинских аборта и 2 выкидыша. Генеалогический анализ показал наличие наследственных нарушений по аутосом-но-рецессивному типу наследования.
Течение настоящей беременности осложнено варикозным расширением вен нижних конечностей. В 14 недель диагностирован уреаплазмоз (матери назначен джозамицин). С ранних сроков беременности мать принимала дюфастон 20 мг/сут., затем утрожестан 200 мг/сут. В 13 недель диагностировано предлежание хориона. В 18 недель не исключается врастание плаценты. В 24 недели отмечен 1-й эпизод кровянистых выделений из половых путей (при госпитализации проведены профилактика респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода дексаметазоном и магнезиальная терапия). На 27-й неделе диагностирован 2-й эпизод кровянистых выделений из половых путей. Мать госпитализирована в Областной перинатальный центр (ОПЦ) г. Иркутска: проведена профилактика РДС плода дексаметазоном, магнезиальная терапия. При консультации уролога поставлен диагноз: хроническая мочевая инфекция, микролиты обеих почек, положительный посев мочи на Е. coli. Назначен фосфомицин. В 28 недель 6 дней при проведении ультразвукового исследования плода обнаружен врождённый порок развития (ВПР): дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) мышечного типа. Прогноз перинатального консилиума благоприятный. В 29 недель был 3-й эпизод кровянистых выделений из половых путей. Назначена гемостатическая терапия. До момента родов беременность пролонгировалась в условиях отделения патологии беременности ОПЦ г. Иркутска (проводилась коррекция анемии препаратами железа внутривенно).
В 35 недель беременности проведено преждевременное родоразрешение с помощью кесарева сечения. Отмечено полное предлежание плаценты (не осложнённое кровотечением). Патологическое прикрепление плаценты placenta percreta, маточная грыжа. Анемия лёгкой степени. Оли-гогидроамнион. Проведена операция с помощью нижнесрединной лапаротомии путём донного кесарева сечения. Выполнены метропластика, стерилизация маточных труб, дренирование брюшной полости.
Масса ребёнка при рождении составила 2370 г, рост 48 см, окружность головы 33 см, окружность груди 32 см. Оценка по шкале Апгар составила 7 баллов. В роддоме привит не был.
В первый день жизни состояние ребёнка тяжёлое, обусловленное нарастанием клиники дыхательной недостаточности (ДН) до 2—3-й степени, в результате реализации РДС, ВПР (ДМЖП антенатально), на фоне недоношенности при геста-ционном возрасте 35 недель. Тяжесть состояния усугублялась риском реализации внутриутробной инфекции (ВУИ), внутричерепного гипертензив-ного синдрома (ВЧГС), внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК), некротического энтероколита (НЭК), а также высоким риском обменных заболеваний. При рождении была взята кровь на метаболические нарушения аминокислотного обмена с помощью тандемной масс-спектрометрии (MC/MC). Нарастание метаболического ацидоза было дважды купировано внутривенным вливанием бикарбоната натрия. Энтеральное питание было отменено, белок из парентерального питания удалён.
За время наблюдения за состоянием ребёнка после рождения была отмечена положительная динамика респираторного статуса, что позволило отказаться от респираторной поддержки на следующий день после рождения. Начато энтераль-ное питание.
25.10.2022 проконсультирован генетиком. Отмечен высокий риск развития наследственных болезней обмена. Рекомендован анализ крови на наследственные болезни с помощью MC/MC и анализ мочи на органические кислоты.
26.10.2022 отмечено увеличение участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, падение уровня Sp02, выявлен правосторонний напряжённый пневмоторакс. Назначена респираторная поддержка в виде искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), проведено дренирование правой плевральной полости.
Вместе с началом кормления начал развиваться метаболический ацидоз с максимальным смещением буферной ёмкости крови (BE) до 15 ммоль/л, pH до 7,1, увеличением лактата до 7,1 ммоль/л. Острофазовые белки оставались в пределах нормы. Уровень аммиака в крови колеблется от 69 мкмоль/л (при рождении, 24.10.2022) до 133 мкмоль/л (на 3-й день после рождения, 27.10.2022). В анализе крови на MC/MC повышены лейцин, валин, изолейцин.
27.10.2022 вновь произведён забор крови на MC/MC с целью исключения врождённых метаболических изменений. Состояние ребёнка оставалось тяжёлым. Было отмечено, что высокий уровень лактата крови напрямую зависит от энтераль-ного кормления.
28.10.2022 получены результаты первого анализа на аминокислоты. MC/MC-анализ: повышено содержание в крови тирозина до 432,994 мкМ/л
(норма 10—300 мкМ/л). Газовая хроматография образцов мочи: повышены 2-гидроксиизо-валериановая кислота — 14,04 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), 2-гидроксибутират — 55,02 ммоль/л (норма 0—3 ммоль/л), 4-гидрокси-фенилпируват — 71,36 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), адиповая кислота — 23,03 ммоль/л (норма 0—12 ммоль/л), глута-ровая кислота — 53,88 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), метилмалоновая кислота — 3341,21 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), лактат — 2153,49 ммоль/л (норма 0—25 ммоль/л), пируват — 48,74 ммоль/л (норма 0—12 ммоль/л), 4-гидрокси-фениллактат — 848,48 ммоль/л (норма 6—28 ммоль/л).
31.10.2022 ребёнок проконсультирован с помощью телекоммуникационных технологий в ФГБУ «Национальный медицинский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России (ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России). Заключение: наследственные нарушения обмена, не-уточнённые.
31.10.2022 проконсультирован в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.И. Бочкова». Заключение: в моче повышена концентрация ряда метаболитов. Данные изменения наиболее характерны для метилмалоновой ацидурии, однако также наблюдается резкое повышение концентрации других метаболитов. Необходимо исключить митохондриальные нарушения. Рекомендованы диетотерапия и предоставление биологического материала на ДНК-диагностику.
01.11.2022 ребёнок вновь проконсультирован в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Рекомендовано: уточнить результат неонатального скрининга, повторить анализ на спектр аминокислот и ацетилкарнитинов крови.
Произведён забор крови на панель НБО (наследственные болезни обмена) с целью уточнения диагноза. Состояние ребёнка оставалось тяжёлым. Уровень лактата крови колебался от 4 до 8 ммоль/л.
02.11.2022 при уровне аммиака крови 70 мкмоль/л и уровне лактата 5—10 ммоль/л кормление молочной смесью было отменено. Проводилась инфузионная терапия (аминовен 1,5 г/кг/сут., липофундин 1 г/кг/сут.) с высокой скоростью утилизации до 15 г/кг/сут.
10.11.2022 пришли результаты исследования крови на аминокислоты от ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.И. Бочкова». Заключение: выявлено повышение тирозина, что может быть связано с нарушением функции печени. Также повышена концентрация пропионилкарнитина и соотношений С3/С0 и С3/С2. Данные изменения могут наблюдаться при метилмалоновой ацидурии, недостаточности витамина В12. Выявлены данные, свидетельствующие о наличии митохондриальной энцефалопатии. Проводится ДНК-диагностика.
16.11.2022 получены данные ДНК-диагностики на мутации мтДНК: изменений не обнаружено.
17.11.2022 получены результаты газовой хроматографии мочи: повышены 2-оксиглутаровая кислота — 466,43 ммоль/л (норма 0—152 ммоль/л), 2-оксиадиповая кислота — 2,75 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), 4-гидрокси-фенилпируват — 319,37 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), лактат — 48,22 ммоль/л (норма 0—25 ммоль/л), метилмалоновая кислота — 1005,68 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), метилцитрат — 12,94 ммоль/л (норма 0—12 ммоль/л), субериновая кислота — 16,88 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), фумаровая кислота — 5,46 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), этилмалоновая кислота — 13,96 ммоль/л (норма 0—7 ммоль/л), 4-гидрокси-фи-ниллактат — 2964,79 ммоль/л (норма 6—28 ммоль/л), фениллактат — 7,18 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л). Ферментный анализ сухого пятна крови не выявил отклонений от референсных значений.
22.11.2022 поступили данные секвениро-вания на наследственные метаболические нарушения. Заключение: в экзоне гена MMUT (RefSeq: NM_000255.4) выявлен вариант c.360dup; p.(Lys121Ter) в гомозиготном состоянии (глубина покрытия точки х47). Выявленный вариант нукле-отидной последовательности не зарегистрирован в контрольных выборках gnomAD (The Genome Aggregation Database, v. 2.1.1). Описан в международной базе мутаций HGMD как патогенный. Патогенные варианты в гене MMUT приводят к развитию метилмалоновой ацидемии (MIM#251000, аутосомно-рецессивный тип наследования).
23.11.2022 поступил результат анализа мочи на органические кислоты: метилмалоновая кислота — 4930,12 ммоль/л (норма 0—2 ммоль/л), метилцитрат — 39,5 ммоль/л (норма 0—12 ммоль/л).
Заключение специалистов Российской детской клинической больницы (РДКБ ФГАОУ ВО РНИ-МУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России): нарушение обмена аминокислот (от 29.11.2022); метил-малоновая ацидурия. Назначены: низкобелковая диета, пиронолактон (4 мг/кг/л/сут. — при инфузи-онной терапии), витамин В12 (1000 мкг 3 раза в неделю), бензоат натрия (250 мг/кг/сут. в 4 приёма), карглумовая кислота (20 мг/кг/сут. в 2 приёма), левокарнитин (100 ед./кг/сут. на 0,5%-й глюкозе).
Состояние ребёнка на момент осмотра, через 2 месяца после рождения, тяжёлое, что обусловлено основным заболеванием, а также совокупностью коморбидных проблем: ВПС-ДМЖП; недоношенность — 35 недель гестации; ДН I степени на фоне врождённой пневмонии, перенесённого пневмоторакса; воронкообразная деформация грудной клетки; дистрофия типа гипотрофии. Ребёнок в сознании, беспокойный. Судорог нет. Большой родничок 2 х 2 см, не выбухает, слабо пульсирует. Температура 36,6 °С. Кожные покровы смуглые, слизистые бледно-розовые. Дышит самостоятельно. ЧД (частота дыхания) — 60/мин,
ретракция грудины на вдохе. Бр02 96—97 % без дополнительной дотации кислорода. Дыхание выслушивается с обеих сторон, хрипы не обильные, влажные, проводные. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 139—140 уд./мин, артериальное давление (АД) 96/58 мм рт. ст. Живот не вздут, мягкий, безболезненный. Печень выходит из-под края рёберной дуги на 1,5—2 см, селезёнка у края рёберной дуги. Кормление через зонд. Стул самостоятельный. Диурез 3,7 мл/кг/ч.
За время пребывания в стационаре отмечается положительная динамика заболевания, ребёнок прибавляет в массе тела.
обсуждение результатов
Анализ клинического случая показал, что, несмотря на разработанные критерии диагностики
метилалоновой ацидемии, поставить диагноз, особенно в первые дни жизни ребёнка, достаточно сложно. Известно, что предшественниками про-пионатов в организме служат аминокислоты — изолейцин, валин, треонин и метионин (50 % общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечётным числом атомов углерода и холестерин (25 %); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры [2].
Заболевание манифестирует сразу после рождения: чем больше имеется отягощённости при беременности, тем раньше заболевание манифестирует. В приведённом клиническом случае заболевание манифестировало практически сразу после рождения. Осложнения, которые сопровождали беременность, усугубили клинические проявления, одновременно послужили показаниями к назначению инфузионной терапии (внутривенное вливание бикарбоната натрия).
РИС. 2. Содержание некоторых метаболитов в крови при тандемной масс-спектрометрии
100%
<и -5 S >S .0 90%
I О Ц Ц S О 80%
Э Ü s
О о * 70%
Е 1 2
о о m 60%
о о s ° s i 50%
<U I I
0 <U <u 1 I Ü 40%
i- m о £ я 5 30%
9J. Q. (0
о ° s 20%
& <3 s
=c 10%
0%
1-я неделя
2-я неделя
3-я неделя
Подъём на фоне
лечения левокарнитином
i
4-я неделя
•Свободный карнитин в норме
73
73
73
73
Свободный карнитин у пациента
16
16
РИС. 3. Содержание свободного карнитина в сравнении с нижней границей нормы
8
8
Накопление органических кислот (пропио-новой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) происходит постепенно, одновременно с началом кормления ребёнка [6]. Поэтому в первые дни жизни, как и в нашем клиническом случае, на первый план выступает повышение неметаболизиро-ванных аминокислот пропионового ряда (изолей-цин, валин, треонин, метионин). Одновременно в биохимическом анализе крови можно наблюдать метаболический кетоацидоз, вторичную ги-пераммониемию и гипогликемию, что в представленном клиническом случае проявилось тяжёлыми респираторными проявлениями и потребовало ИВЛ и инфузионной терапии [2, 3, 6]. В этот момент легко сделать ошибочные выводы о наличии у пациента лейциноза.
Со временем активируются ферменты обходного пути метаболизма, что приводит к постепенному накоплению конечных патологических метаболитов [7]. Однако через 1—2 недели после рождения и манифестации заболевания в анализе крови с помощью MC/MC ещё присутствуют повышенные уровни аминокислот пропионового ряда, появляется повышенный уровень тирозина и снижается свободный карнитин. В нашем случае это вызвало подозрение на развитие тирози-немии (клиника интоксикации, сопровождаемая увеличением печени на фоне повышения тирозина) и митохондриальной патологии или нарушения ß-окисления жирных кислот (клинические проявления энцефалопатии на фоне понижения свободного карнитина).
Повышение уровня тирозина при метилмало-новой ацидемии свидетельствует о поражении печени у пациента и может быть ложно интерпретировано как тирозинемия. Истощение запасов кар-нитина в организме свидетельствует о его интенсивном использовании в активированном обходном пути метаболизма аминокислот пропионового ряда, что может дать сходную картину с митохон-дриальными болезнями, в частности с проявлениями митохондриальной энцефалопатии. Хотя в нашем случае, на фоне проводимого лечения, свободный карнитин после периода падения стал вновь повышаться (рис. 2, 3).
К концу 1-го месяца от начала манифестации заболевания при MC/MC крови и мочи показано большое содержание метилмалоновой кислоты. В данном случае фактически одновременно диагноз был подтверждён с помощью ДНК-диагностики, что позволило окончательно скорректировать лечение.
заключение
Анализ клинических проявлений в представленном случае показал, что диагностика наследственных болезней обмена, в частности метилма-
лоновой адидурии, должна учитывать разворачивание метаболических изменений в крови и моче во времени. По единовременной картине метаболических изменений трудно поставить точный диагноз. Необходимо одновременно анализировать изменения уровней метаболитов в крови и моче. Существенно затрудняет интерпретацию результатов MC/MC при НБО проводимое лечение. Золотым стандартом и самым надёжным методом поставки диагноза является ДНК-диагностика.
литература / references
1. Новиков П.В. Основные направления ранней диагностики и терапевтической коррекции наследственных заболеваний у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006; 51(6): 66-72. [Novikov PV. Main lines of early diagnosis and therapeutic correction of hereditary diseases in children. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2006; 51(6): 66-72. (In Russ.)].
2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л. С., Боровик Т.Э., Бушуева Т.В., Вишнёва Е.А., Глоба О.В. и др. Метилмалоновая ацидурия у детей: клинические рекомендации. Педиатрическая фармакология. 2017; 14(4): 258-271. [Baranov AA, Namasova-Baranova LS, Borovik TE, Bushueva TV, Vishneva EA, Globa OV, et al. Methylmalonic aciduria in children: Clinical recommendations. Pediatric Pharmacology. 2017; 14(4): 258-271. (In Russ.)]. doi: 10.15690/pf.v14i4.1757
3. Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью (пропионовая ацидемия/ацидурия): клинические рекомендации. 2021. [Other types of metabolic disorders of branched-chain amino acids (propionic acidemia/ aciduria): Clinical guidelines. 2021. (In Russ.)]. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/402776839
4. Доган Е. Комбинированная метилмалоновая ацидурия — гомоцистинурия, сопряженная с лейкоди-строфией мозга и гидроцефалией. Биомедицина (Баку). 2003; (1): 34-35. [Dogan E. Combined methylmalonic aciduria — homocystinuria coexisting with cerebral leukod-ystrophy and hydrocephaly. Biomedicine (Baku). 2003; (1): 34-35. (In Russ.)].
5. Raval DB, Merideth M, Sloan JL, Braverman NE, Conway RL, Manoli I, et al. Methylmalonic acidemia (MMA) in pregnancy: A case series and literature review. J Inherit Metab Dis. 2015; 38(5): 839-846. doi: 10.1007/ s10545-014-9802-8
6. Горошко Л.В., Бакулина Е.Г. Особенности клинических проявлений и лечения отдельных нозологических форм наследственных болезней обмена веществ. Лечащий врач. 2020; (6): 12-17. [Goroshko LV, Bakulina EG. Features of clinical manifestations and treatment of individual nosological forms of hereditary metabolic diseases. Lechaschi vrach. 2020; (6): 12-17. (In Russ.)]. doi: 10.26295/ OS.2020.35.78.006
7. Байдакова Г.В., Иванова Т.А., Захарова Е.Ю., Кокорина О. С. Роль тандемной масс-спектрометрии в диагностике наследственных болезней обмена веществ.
Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018; 5(3): 96-105. [Baydakova GV, Ivanova TA, Zakharo-va EYu, Kokorina OS. The role of tandem mass spectrometry
in the diagnosis of inherited metabolic diseases. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2018; 5(3): 96105. (In Russ.)]. doi: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-96-105
Информированное согласие на публикацию
Авторы получили письменное согласие законного представителя пациента на анализ и публикацию медицинских данных.
Соответствие принципам этики
Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования
Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Благодарности
Авторы выражают благодарность ОГАУЗ «Городская Ивано-Ма-тренинская детская клиническая больница» за возможность набора клинического материала.
Информация об авторах Ткачук Елена Анатольевна - д.м.н., доцент, профессор кафедры патологической физиологии и клинической лабораторной диагностики, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России. ORCID: 0000-0001-75252657
Барыкова Дарья Михайловна - врач-генетик, ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почёта» областная клиническая больница»; врач-генетик, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ORCID: 0000-0003-4258-1475 Ливадарова Юлия Сергеевна - врач-неонатолог, заведующая отделением патологии новорожденных и недоношенных детей, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ORCID: 0000-0003-3115-6684
Семинский Игорь Жанович - д.м.н., профессор, проректор по научной работе, заведующий кафедрой патологической физиологии и клинической лабораторной диагностики, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России. ORCID: 0000-0002-7530-0716 Астахова татьяна Александровна - врач-генетик, научный сотрудник, ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека». ORCID: 0000-0003-1427-4734 Осипова Елена Геннадьевна - врач-неонатолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ORCID: 0000-0003-2406-5995
Михелсоне Юлия Викторовна - врач-неонатолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ORCID: 0000-0001-8570-8320
Дорофеева Татьяна Юрьевна - врач-неонатолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ORCID: 0000-0002-8079-4319
Сыркин Николай Васильевич - врач-неонатолог, анестезиолог-реаниматолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница». ORCID: 0000-0002-2386-0260 Краснова Мария Игоревна - врач-неонатолог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница»; Anesthesiologist and Reanimatologists, Irkutsk Regional Clinical Hospital. ORCID: 0000-0002-0560-006X
informed consent for publication
Written consent was obtained from the legally authorized representative of the patient for publication of relevant medical information within the manuscript.
Ethics approval
The study was approved by the local ethics committee. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
Conflict of interest
The authors declare no apparent or potential conflict of interest related to the publication of this article.
Funding source
The authors declare no external funding for the study and publication of the article.
Acknowledgements
The authors express their gratitude to the Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital for the opportunity to collect clinical mateinformation about the authors Elena A. Tkachuk - Dr. Sci. (Med.), Docent, Professor at the Department of Pathological Physiology and Clinical Laboratory Diagnostics, Irkutsk State Medical University. ORCID: 0000-0001-75252657
Darya M. Barykova - Geneticist, Irkutsk Regional Clinical Hospital; Geneticist, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital. ORCID: 0000-0003-4258-1475
Yuliya S. Livadarova - Neonatologist, Head of the Department of the Pathology of Newborns and Preterm Newborns, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital. ORCID: 0000-00033115-6684
igor Z. Seminsky - Dr. Sci. (Med.), Professor, Vice-Rector for Research, Head of the Department of Pathological Physiology and Clinical Laboratory Diagnostics, Irkutsk State Medical University. ORCID: 0000-0002-7530-0716
Tatyana A. Astakhova - Geneticist, Research Officer, Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems. ORCID: 0000-0003-1427-4734
Elena G. Osipova - Neonatologist, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital. ORCID: 0000-0003-2406-5995
Yuliya V. Mikhelsone - Neonatologist, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital. ORCID: 0000-0001-8570-8320
Tatyana Yu. Dorofeeva - Neonatologist, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital. ORCID: 0000-0002-8079-4319
Nikolay V. Syrkin - Neonatologist, Anesthesiologist and Reani-matologist, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital. ORCID: 0000-0002-2386-0260
Maria i. Krasnova - Neonatologist, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital; Anesthesiologist and Reanimatologist, Irkutsk Regional Clinical Hospital. ORCID: 0000-0002-0560-006X
рудакова Анна викторовна - врач-невролог, ОГАУЗ «Городская Ивано-Матрёнинская детская клиническая больница»; невролог Центра орфанных заболеваний, ОГБУЗ «Иркутская областная детская клиническая больница». ОЯСЮ: 0000-0002-5119-3338
александрова дарья юрьевна - лаборант-исследователь лаборатории наследственных болезней обмена веществ, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова». ОЯСЮ: 0009-0005-2687-2610
для переписки
Ткачук Елена Анатольевна, [email protected]
Anna v. Rudakova - Neurologist, Ivano-Matreninskaya City Children Clinical Hospital; Neurologist at the Center of Orphan Diseases, Irkutsk Regional Children's Clinical Hospital. ORCID: 0000-00025119-3338
Daria Yu. alexandrova - Clinical Research Assistant at the Laboratory of Hereditary Metabolic Diseases, Research Centre for Medical Genetics. ORCID: 0009-0005-2687-2610
Corresponding author
Elena A. Tkachuk, [email protected]
Получена 16.02.2023 Принята 26.02.2023 Опубликована 27.03.2023
Received 16.02.2023 Accepted 26.02.2023 Published 27.03.2023
