CC BY
125
УДК 616.006.448-036.12-085
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ЮМ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
1 Зуховицкая Е. В. ([email protected]), фиясь А. Т. ([email protected]), 2Пищик Е. Ф. ([email protected].), 2Чайковская О. П. ([email protected]) 1УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь 2УЗ «Гродненская областная клиническая больница», Гродно, Беларусь
В статье представлен случай IgMмножественной миеломыу пациентки 58 лет. Приведены данные литературы, клинические проявления, особенности диагностики и проводимой терапии.
Ключевые слова: множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, моноклональный IgM
Множественная миелома (ММ) - это хроническое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются атипичные плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин (Ig)[6]. Клональ-ные плазматические клетки способны синтезировать разные типы Ig, и в зависимости от типа выделяют варианты ММ с секрецией IgG(52%), IgA(21%), IgD(2%), IgE (<0<01%), IgM (<0<5%)[5, 6, 7]. Крайне низкое наличие IgM отмечает также Kyle R. A. еt al. при исследовании 1027 пациентов с первично выявленной ММ [8]. Повышение уровня IgM в сыворотке крови определяется довольно часто, поэтому важно дифференцировать IgM ММ с другими заболеваниями с повышенной секрецией IgM и в первую очередь - с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ)[1].
Annibali O. еt al. [5] при ретроспективном исследовании данных 3176 пациентов с моноклональной гаммапатией IgM выявили в 9,9% случаев, из них IgM ММ была диагностирована в 1,2% случаев, что подтверждает редкость наличия данной нозологической формы. Treon S. P. et al. нашли мутацию гена MYD 88L265P в 91% случаев МВ и подтвердили ее отсутствие при МГНГ и IgM ММ. Авторы считают, что отсутствие мутации гена MYD 88L265P при IgM ММ может служить потенциальным новым биомаркером для подтверждения МВ [14].
В исследовании S. R. Schuster et al. приведены критерии различения между IgM ММ и МВ. Авторы считают, что, несмотря на наличие моноклонально-го IgM, это две разные гематологические нозологические формы с различающейся клиникой и ответом на терапию [11]. IgM ММ определяется как клональное пролиферативное заболевание плазматических клеток с моноклональным IgM, наличием 10% или более атипичных плазматических клеток в КМ и наличием очагов остеолиза и/или t(11;14). В сочетании с клиническими (CRAB-синдромом) данными это позволяет дифференцировать IgM ММ от МВ, для которой характерно наличие лимфоаде-нопатии, органомегалии, гипервязкости сыворотки.
Однако часть пациентов с IgM ММ имеют орга-номегалию, гипервязкость сыворотки крови в связи с наличием пентамера IgM; хотя наличие t(11;14) специфично для IgM ММ, она бывает не во всех случаях. DonovanK. A., et al. считают для IgM ММ специфичным высокую экспрессию IL-1P, который является потенциальным остеокласт-активирующим фактором [12].
Данные по дифференциальной диагностике основных заболеваний с секрецией IgM приведены в табл. 1[13].
В исследовании S. Feyler, et al.[7] (10 пациентов с IgM ММ) установлена экспрессия плазматическими клетками CD19, CD27, CD38, CD45, CD 138, цикли-
Таблица 1. - Дифференциальная диагностика заболеваний с секрецией IgM
Нозологическая форма Клинико-гематологические данные
^м моноклональная гаммапатия неустановленного генеза (МГНГ) <10% клональных плазматических клеток в КМ и <3 г/л моноклонального ^М без данных макроглобулинемии Вальденстрема
Лимфомы маргинальной зоны Морфология лимфоузла (нодальнаялимфома) или селезенки (селезеночная лимфома)
Лимфомы зоны мантии Вовлечение лимфоузлов и экстранодальных зон; t(11;14)/циклинD1
Фолликулярная лимфома Малые лимфоциты с вогнутым ядром и реаранжировкойВ^-2Л(14;18).
Хронический лимфолейкоз, лимфома из малых лимфоцитов ИммунофенотипCD5+,CD19+,CD20+, CD23+ лимфоцитоз в периферической крови
^М множественная миелома Моноклональные плазматические клетки в КМ>10%; наличие очагов остеолиза; ^11;14)
Макроглобулинемия Вальденстрема Лимфоплазмоцитарная инфильтрация КМ; наличие мутации гена MYD 88L265P;del(6q).
на D1, MUM1/IRF 4при отсутствии экспрессии CD56 иCD117; наличие t(11;14) выявлено в 5 случаях. Найдена высокая частота реаранжировки гена IGH. Наличие иммунофенотипа плазматических клеток CD38+, CD138+, CD56-,циклин D1+ подтверждено в исследовании R. Machowiczetal [6]. Сходные данные приводят R. L. King et al.: иммунофенотип плазматических клеток CD38+, CD138+, MUM1/IRF4+, CD79 выявлен в большинстве случаев; CD117+ в 20% случаев; высокая частота наличия t(11; 14), вовлекающая циклина D1(CCND1) и ген IGHa с аберрантной экспрессией циклина D1. При этом выражена экспрессия CD19, CD20, CD45 [8]. Отсутствие t(11;14) в 2 случаях IgM ММ выявлено E.Willenbacheretal при наличии в 25% плазматических клеток реаранжировки гена IGH [9]. В то же время Cabrera Q. et al. основными критериями IgM ММ (3 пациента) считают наличие IgM, независимо от его уровня, более 10% плазматических клеток в КМ, наличие очагов остеолиза; при этом t(11;14) выявлена лишь в 38% случаев. Плазматические клетки имели иммунофенотип CD19-, CD45-, CD27-, CD56+ (75%), CD117+ (30%), CD20+ (30%)[10].
S. Atrash et al. предоставили данные 22 пациентов с IgM ММ. Моложе 65 лет - 17 пациентов; IgM к выявлен в 16 случаях [3]. Наличие моноклонального IgM к у пациента с IgM ММ выявлено также в исследовании I. M. Ghrobrialetal [3]. Данные о преоблада-
нии IgMк при IgM ММ приводят R. Machowicz, et al. [4].
M. S. Grasiani, U. Lippi приводят наблюдение случая ММ с наличием в плазме IgM к и белка Бенс-Джонса X (биклональная гаммапатия)[6].
Клинический случай
У пациентки Т., 58 лет, при лечении по поводу хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) были выявлены изменения в анализе крови: при нормальном уровне эритроцитов и гемоглобина лейкоциты 1,3*109/л, с 19, л 74, м 7, тромбоциты (тр.) 138,0*109/л, СОЭ 2 мм/час. В анализе мочи - белок 0,62 г/л, других изменений не выявлено. С подозрением на агранулоцитоз пациентка переведена в отд. гематологии.
При поступлении жалобы на общую слабость. ^жные покровы чистые, подмышечные лимфоузлы до 1,0 см. Легкие без особенностей. Сердце - выявлено комбинированное поражение митрального, аортального и трехстворчатого клапанов с преобладанием недостаточности; желудочковая экстрасистолия.
Анализ крови при поступлении. Эр 3,46*1012/л, Нв 103 г/л, 176*109тр/л, лейкоциты 1,71*109/л, п 1, с 3, э 1, л 90, м 4, СОЭ 5 мм/час. Общий белок 78 г/л, мочевина 2,3 ммоль/л, креатинин 64 мкмоль/л, билирубин 12 мкмоль/л, АСТ 19 ед/л, АЛТ 16 ед/л, глюкоза 4,2 мкмоль/л, ЩФ 186 ед/л.
Электрофорез белков сыворотки: альбумины 33,3, глобулины a1 4,25, a2 9,6, ß2 5,93, у 4,92 г/л; М-гра-диент в области ß-глобулинов. Электрофорез белков мочи (0,62 г/л): М-градиент в области ß-глобулинов. Иммуноэлектрофорез белков сыворотки: IgA0,35 г/л, IgG5,47 г/л, IgM19,88 г/л, легкие цепи к 338,52, X 96,99 мг/л. ß2-микроглобулин 1,56 мг/л.
Иммунофенотипическое исследование методом проточной цитометрии 23.03.16. В образце костного мозга определяется 15% клональных плазматических клеток с фенотипом CD45-, CD138+,CD19-, CD56-, ^к+ (79%), cyIgM+ (87%).
Миелограмма 14.03.16. ^arabm мозг умеренно богат клеточными элементами, умеренный левый сдвиг. Сумма клеток эритропоэза 21,5%, индекс лей-ко/эритро 2,6:1. Плазматические клетки разной степени зрелости 23%, встречаются 2-ядерные; лимфоциты 16%. Мегакариоциты в умеренном количестве, слабо функционируют 31%.
УЗИ органов брюшной полости 15.03.16. Данные за ЖГО; селезенка 115*37 мм, контуры ровные, структура однородная. Лимфоузлы брюшной полости и парааортальные не визуализируются. Лимфоузлы подмышечные слева 12*7 мм, справа 10*7 мм единичные; паховые справа 18*6 мм, слева 12*5 мм.
Kлиничeский диагноз: IgMк множественная мие-лома, I стадия по ISS. Агранулоцитоз. ХРБС: комбинированное поражение митрального, аортального и трехстворчатого клапанов с преобладанием недостаточности; желудочковая экстрасистолия, Н1.
Литература
1. Bhatt, V. R. IgM Myeloma or Waldenstrom Macroglobulinemia. Is the Big Question? / V. R. Bhatt, S. Murukutla, M. Naqietal / Medica - a J. Clin. Med. - 2014. -№9(1). - P.72-75.
2. Characteristic and Prognosis of IgM Multiple Myeloma / S.Atrash[et al.] / ASH 2013 Annual Meeting, Abstract 1881.
3. Ghrobrial, I.M.Lymphoplasmacytic Lymphoma versus
Обсуждение
IgM ММ и МВ являются основными нозологическими формами с повышенной секрецией IgM, сходными по своим клинико-лабораторным показателям. В исследовании P. Lin et al., (2005)[13] приведены данные 382 пациентов с секрецией моноклонального IgM (табл. 2).
Таблица 2. - Данные 382 пациентов с лимфоидными новообразованиями, ассоциированными с монокло-нальной IgM парапротеинемией
Нозологическая форма Kc^nOTe^EC пациентов (%) Диапазон IgM^) IgM ередний уровень (г/л)
Лимфоплаз моцитарная лимфома/МВ 225 (58,9) 2-109 22
Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов 77 (20,2) 1-21 9
Фолликулярная лимфома 18 (4,7) 1-16 4
Лимфома маргинальной зоны нодальная и экстранодальная 16 (4,2) 2-21 5
Лимфома маргинальной зоны селезенки 11 (2,9) 1-24 4
CD5+CD23-В-клеточная лимфома 8 (2,1) 3-29 5
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) 7(1,8) 2-10 5
Лимфома зоны мантии 11 (2,9) 2-13 4
ДВККЛ+В-клеточные лимфомы низкой степени интенсивности 5 (1,3) 4-30 9
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома 4 (1,0) 8 8
Дифференциальная диагностика IgM ММ и МВ затруднена при наличии «перекреста» симптоматики и отсутствии надежных диагностических критериев. При обоих заболеваниях возможно наличие лимфо-аденопатии, органомегалии. Повышение вязкости сыворотки бывает при уровне IgM >30 г/л. При МВ имеет место выраженная экспрессия CD19, CD20, CD79a; del(6q) определяется в 21-55% и мутация гена MYD 88L265P в 91-93% случаев. Специфическая для IgM МШ(11;14) вовлекает в процесс онкоген BCL-1 и выявляется не всегда; ее выявление наиболее важно на этапе ранней диагностики ММ [16]. Наиболее важным маркером опухолевых плазматических клеток являются экспрессия CD138 (синдекан-1) в комбинации с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. Надежными критериями для установления диагноза IgM ММ является также наличие в миеломных клетках циклина D1, MUM1/IRF4. В большинстве случаев миеломные клетки имеют высокую экспрессию CD56, однако экспрессия этого антигена не отмечена при отсутствии очагов остеоли-за. Потеря CD56 ассоциируется с более агрессивным течением и тенденцией к диссеминации плазматических клеток в периферической крови. Сочетание этих критериев позволяет достоверно дифференцировать IgM ММ от МВ и других лимфопролифератив-ных заболеваний с секрецией моноклонального IgM.
Literatura
1. Bhatt, V. R. IgM Myeloma or Waldenstrom Macroglobulinemia. Is the Big Question? / V. R. Bhatt, S. Murukutla, M. Naqietal / Medica - a J. Clin. Med. - 2014. -№9(1). - R.72-75.
2. Characteristic and Prognosis of IgM Multiple Myeloma / S.Atrash[et al.] / ASH 2013 Annual Meeting, Abstract 1881.
3. Ghrobrial, I.M.Lymphoplasmacytic Lymphoma versus
Журнал Гродненского государственного медицинского университета № 3, 2016 171
IgM Multiple Myeloma / LM.Ghrobrial/ Hematology fellow's conference. - 4.12.2013.
4. Grasiani, M.S.Multiple myeloma with serum IgM kappa and Bence Jones lambda biclonalgammapathy / M. S.Grasiani, U.Lippi /Clin. Chemistry. - 1986. -№32(12). - P.2220-2221.
5. IgM multiple myeloma: Report of four cases and review of the literature / O.Annibali[et al.] / Leukemia & Lymphoma.
- 2006. -№47(8). - P.1565-1569
6. IgM multiple myeloma: diagnostic difficulties and results of bortezomib treatment - case report / R.Machowicz[etal.] / OncoReview. - 2014. - №4(4). - P.160-164.
7. IgM myeloma: a rare entity characterized by a CD20-, CD56-, CD117- immunophenotype and the t(11;14) /S.Feyler[et al.] / Br. J. Haematol. - 2008. -№140(5). - P.547-551.
8. IgM Multiple myeloma: Pathologic Evolution of a Rare Entity / R. L.King[et al.]/ Am. J. Clin. Pathol. - 2013. -P.519-524.
9. IgM myeloma: more on a rare entity / E.Willenbacher[et al.] / Br. J. Haemat., 2008. -№143(1). - P.146-148.
10. IgM multiple myeloma: more on a rare and heterogenous disease / Q.Cabrera [et al.] / Am. J. Hematol. - 2011. -№86. -P.717-718.
11. IgM multiple myeloma: Disease definition, prognosis, and differentiation from Waldenstrom'smacroglobulinemia/ S.R.Schuster[et al.] /Am. J. Hematol. - 2010. -№85(11). -P.853-855.
12. IL-1P expression in IgM monoclonal gammapathy and its relationship to multiple myeloma / K. A.Donovan[et al.]/ Leukemia. - 2002. -№16. - P.382-385.
13. Lymphoid Neoplasms Associated With IgM Paraprotein / P.Lin[et al.] / Am. J. Clin. Pathol. -2005. -№123. - P.200-205.
14. MYD 88L265P Somatic Mutation in Waldenstrom Macroglobulinemia / S. P.Treon[et al.]/ N.Engl. J. Med. - 2012.
- №367(9). - P.826-833.14.
15. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma / R. A. Kyle [et al.]/ Mayo Clin. Proc. - 2003.-№78.-P.21-33.
IgM Multiple Myeloma / I.M.Ghrobrial/ Hematology fellow's conference. - 4.12.2013.
4. Grasiani, M.S.Multiple myeloma with serum IgM kappa and Bence Jones lambda biclonalgammapathy / M. S.Grasiani, U.Lippi /Clin. Chemistry. - 1986. -№32(12). - R.2220-2221.
5. IgM multiple myeloma: Report of four cases and review of the literature / O.Annibali[et al.] / Leukemia & Lymphoma.
- 2006. -№47(8). - R.1565-1569
6. IgM multiple myeloma: diagnostic difficulties and results of bortezomib treatment - case report / R.Machowicz[etal.] / OncoReview. - 2014. - №4(4). - R.160-164.
7. IgM myeloma: a rare entity characterized by a CD20-, CD56-, CD117- immunophenotype and the t(11;14) /S.Feyler[et al.] / Br. J. Haematol. - 2008. -№140(5). - R.547-551.
8. IgM Multiple myeloma: Pathologic Evolution of a Rare Entity / R. L.King[et al.]/ Am. J. Clin. Pathol. - 2013. -R.519-524.
9. IgM myeloma: more on a rare entity / E.Willenbacher[et al.] / Br. J. Haemat., 2008. -№143(1). - R.146-148.
10. IgM multiple myeloma: more on a rare and heterogenous disease / Q.Cabrera [et al.] / Am. J. Hematol. - 2011. -№86. -R.717-718.
11. IgM multiple myeloma: Disease definition, prognosis, and differentiation from Waldenstrom'smacroglobulinemia/ S.R.Schuster[et al.] /Am. J. Hematol. - 2010. -№85(11). -R.853-855.
12. IL-1P expression in IgM monoclonal gammapathy and its relationship to multiple myeloma / K. A.Donovan[et al.]/ Leukemia. - 2002. -№16. - R.382-385.
13. Lymphoid Neoplasms Associated With IgM Paraprotein / P.Lin[et al.] / Am. J. Clin. Pathol. -2005. -№123. - R.200-205.
14. MYD 88L265P Somatic Mutation in Waldenstrom Macroglobulinemia / S. P.Treon[et al.]/ N.Engl. J. Med. - 2012.
- №367(9). - R.826-833.14.
15. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma / R. A. Kyle [et al.]/ Mayo Clin. Proc. - 2003.-№78.-R.21-33.
CLINICAL CASE OF IGM MULTIPLE MYELOMA
1Zukhovitskaya E. V., Fiyas A. T., 2Pishchyk Е. F., 2 Chaykovskaya O. P. Educational Establishment "Grodno State Medical University", Grodno, Belarus 2Healthcare Establishment "Grodno Regional Clinical Hospital", Grodno, Belarus
The article presents a case of IgM multiple myeloma in a patient aged 58 years. The literature data, clinical manifestations, peculiarities of the diagnosis and therapy are presented.
Keywords: multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia, monoclonal IgM.
Поступила: 05.05.2016 Отрецензирована: 24.05.2016
