Клинический полиморфизм митохондриального заболевания, обусловленного дефицитом ДНК-полимеразы гамма, на примере двух больных с одинаковой мутацией Р. L304r в гене POLG1 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития

ных нарушений составляет от 7,2% до 26%.Следует отметить, что основные причины для геномных расстройств, обнаруживаются при помощи высокоразрешающего полногеномного сканирования CNV Кроме того, такие исследования позволяют определить фенотипическую гетерогенность при геномных нарушениях и редких вариациях числа копий, что предполагает существенную значимость изучения геномных нарушений при идиопатических ней-роповеденческих заболеваниях. В заключение, необходимо сказать о значимости продолжения изучения вклада геномных нарушений в нейроповеденческие фенотипы. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-15-00060).

МОЗАИЧНАЯ АНЕУПЛОИДИЯ В КЛЕТКАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ, АУТИЗМЕ И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ФОРМЕ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ

Юров Ю.Б.1'2'3, Ворсанова С.Г.1-2-3, Демидова И.АР-3, Кравец В.С.1-2-3, СоловьёвИ.В.1, ЮровИ.Ю.124

'ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

2Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва

Цель исследования. Определение частоты мозаичных форм вариаций генома (мозаичной анеуплои-дии) в клетках аутопсийных тканей головного мозга при психических болезнях — шизофрении, аутизме и идиопатической форме умственной отсталости.

Материал и методы. Постмортальные клетки головного мозга в норме (15 образцов), при шизофрении (15 образцов) и аутизме (6 образцов), ассоциированном с идиопатической формой умственной отсталости. Для интерфазного анализа хромосом в клетках мозга использована оригинальная коллекции ДНК зондов на аутосомы 1, 9, 15, 16, 18 и половые хромосомы (гоносомы) Х и У.

Результаты и обсуждение. Частота анеуплоидии в расчёте на индивидуальную хромосому составила 0,54% (медиана — 0,53%; 95% доверительный интервал — 0,41—1,13%) в контроле и 1,66% (медиана — 1,55%; 95% доверительный интервал — 1,32—2,12%) при шизофрении. При аутизме и идиопатической умственной отсталости частота анеуплоидии составила 2,08% (медиана — 1,75%; 95% доверительный интервал — 1,29—2,86%). Таким образом, выявлено 3-4-х

кратное увеличение уровня мозаичной анеуплоидии в мозге при шизофрении и аутизме, ассоциированном с идиопатической формой умственной отсталости.

Заключение. Высказано предположение о том, что мозаичная анеуплоидия, являясь значимым биологическим маркером нестабильности генома, может приводить к выраженному генному дисбалансу и нарушению функциональной активности аномальных нервных клеток и нейронных сетей при психической патологии широкого спектра, включая шизофрению, аутизм и умственную отсталость.

Исследование генетической нестабильности в постмортальных клетках головного мозга при психических заболеваниях (шизофрении и заболеваний аутистического спектра) осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-35-00060). Исследование вариаций хромосом в контрольной группе и при идиопатической умственной отсталости частично выполнено за счет гранта Российского Научного Фонда (проект № 1415-00411).

КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ МИТО-ХОНДРИАЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННОГО ДЕФИЦИТОМ ДНК-ПОЛИМЕРАЗЫ ГАММА, НА ПРИМЕРЕ ДВУХ БОЛЬНЫХ С ОДИНАКОВОЙ МУТАЦИЕЙ Р. L304R В ГЕНЕ РО!£1

Яблонская М.И., Николаева Е.А., Шаталов П.А., Харабадзе М.Н.

Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

Распространенной причиной митохондриаль-ных болезней являются мутации в ядерном гене РОШ1, кодирующем каталитическую субъединицу ДНК-полимеразы гамма, — единственной ДНК-полимеразы, отвечающей за репликацию и репарацию митохондриальной ДНК. Заболевания, ассоциированные с дефектами гена РОШ1, так называемые РОХС1-синдромы, характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, что создает трудности их диагностики. Другой характерной особенностью является разнообразие фенотипических проявлений у разных больных, имеющих одну и ту же мутацию в гене Р01£1.

Под нашим наблюдением находились двое детей мужского и женского пола с клиническим сим-птомокомплексом митохондриальной патологии, из двух разных семей, у которых при молекуляр-но-генетическом исследовании с помощью клинического экзомного секвенирования была выявлена ранее описанная патогенная мутация p.L304R в гене РОШ1, в гомозиготном состоянии. У девочки за-

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016

ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

болевание манифестировало в возрасте 5 лет, имело прогрессирующий характер и включало в себя тяжелую резистентную к антиконвульсантам мио-клонус-эпилепсию в сочетании с лактат-ацидозом, инсультоподобными эпизодами, двусторонней наружной офтальмоплегией и дисфункцией печени. Совокупность клинических проявлений напоминала сочетание синдрома MELAS (митохондриальной энцефаломиопатии, лактат-ацидоза и инсультопо-добных эпизодов) и синдрома Альперса (прогрессирующей энцефалогепатопатии и резистентной эпилепсии). На магнитно-резонансной томограмме головного мозга у этого ребенка определялись признаки перенесенных мультифокальных ишемических инсультов в лобных и затылочных долях больших полушарий. У мальчика дебют заболевания отмечался в возрасте 7 лет, темп прогрессирования был более

медленным, клинический симптомокомплекс включал в себя птоз и офтальмоплегию, атаксию, тяжелую миопатию с кахексией, полинейропатию, что напоминало синдром Кернса—Сейра, который был исключен молекулярным анализом митохондриальной ДНК. Патологические изменения вещества головного мозга на магнитно-резонансной томограмме у него отсутствовали.

Механизм выраженного полиморфизма клинических вариантов ядерно-наследуемых ^>OLG1-синдромов даже при наличии одинаковых мутаций у больных до сих пор неясен. Трудности диагностики этих заболеваний, вероятно, связаны с тем, что фермент ДНК-полимераза гамма участвует во взаимодействии двух геномов — ядерного и мито-хондриального.

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGIII PEDIATRII, 4, 2016