CC BY
54
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Клинический опыт применения схемы тройной терапии, включающей цепэгинтерферон альфа-2Ь, симепревир и рибавирин, у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1
О.О. Знойко1, Ю.Н. Линькова2, М.А. Морозова2, И.Е. Адамец3, А.В. Бечикова4, Н.В. Быкос5, Е.В. Дуботолкина6, Е.М. Емельянова7, С.В. Ефимов8, А.С. Кабаргина9, Л.И. Козырева10, Е.Г. Корейво11, О.И. Кутуев12, М.В. Маевская13, Е.А. Михайлова14, В.Г. Морозов15, С.А. Морозов16, А.В. Невзоров17, Н.Н. Николаева18, С.Ю. Романова19, Л.Ф. Скляр20, О.Л. Соболевская14, Я.С. Ульянова9, В.Х. Фазылов21, И.А. Федотова22, К.И. Чуйкова23, О.А. Бургасова24
1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург
3 МУЗ «Городская больница № 1 им. Г.И. Дробышева» Минздрава России, Магнитогорск
4 ГБУЗ НСО «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Новосибирская область, Кольцово
5 БУ «Сургутская окружная клиническая больница»
6 КГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Хабаровского края, Хабаровск
7 ГБУ РМЭ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Йошкар-Ола
8 БУ «Больница скорой медицинской помощи» Минздрава Чувашии, Чебоксары
9 ГБУЗ НСО «Городская инфекционная клиническая больница № 1», Новосибирск
10 ООО «Академмедикал», Новосибирск
11 ООО «Клиника современных технологий "Садко"», Нижний Новгород
12 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа
13 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова» Минздрава России
14 ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
15 ООО «Медицинская компания "Гепатолог"», Самара
16 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
17 ГБУЗ «Краевая инфекционная клиническая больница», Владивосток
18 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
19 СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
20 ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток
21 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
22 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая станция переливания крови»
23 ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск
24 ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва
О.О. Знойко, Ю.Н. Линькова, М.А. Морозова, И.Е. Адамец, А.В. Бечикова, Н.В. Быкос, Е.В. Дуботолкина, Е.М. Емельянова, С.В. Ефимов, А.С. Кабаргина, Л.И. Козырева, Е.П Корейво, О.И. Кутуев, М.В. Маевская, Е.А. Михайлова, В.П Морозов, С.А. Морозов, А.В. Невзоров, Н.Н. Николаева, С.Ю. Романова, Л.Ф. Скляр,О.Л. Соболевская, Я.С. Ульянова, В.Х. Фазылов, И.А. Федотова, К.И. Чуйкова, О.А. Бургасова
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СХЕМЫ ТРОЙНОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2В, СИМЕПРЕВИР И РИБАВИРИН, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ГЕНОТИПА 1
Цель работы - изучение эффективности и безопасности применения комбинированной терапии хронического гепатита С препаратами цепэгинтерферон альфа-2Ь, симепревир и рибавирин у пациентов с НСУ генотипа 1 в целях дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности применения тройной терапии для указанных пациентов, включающей пегилированный интерферон альфа, ингибитор протеазы НСУ и рибавирин.
Материал и методы. В программу стимулированного сбора данных включали пациентов, получавших тройную схему противовирусной терапии (ПВТ): в течение 12 нед симепревир 150 мг/сут в комбинации с цепэгинтерфероном альфа-2Ь 1,5 мкг/кг/нед и рибавирином в дозе 800-1400 мг/сут в зависимости от массы тела, далее 12-36 нед цепэгинтерферон альфа-2Ь и рибавирин. Эффективность лечения оценивали по частоте достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) на 12-й или на 24-й неделе после окончания терапии, также оценивали промежуточные результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) на обнаружение РНК НСУ в различные сроки терапии. В течение всего периода наблюдения оценивали безопасность терапии, отслеживали нежелательные явления и лабораторные отклонения.
Результаты и обсуждение. В настоящее время получены данные о лечении 37 пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1: 21 (56,76%) женщины и 16 (43,24%) мужчин (средний возраст - 41,92+ 8,77 года). Абсолютное большинство пациентов ранее не получали ПВТ (75,68%, п=28). На момент анализа данных 34 пациента завершили курс лечения и период наблюдения. У 32 из 34 пациентов доступны результаты определения уровня НСУ РНК через 12 и 24 нед после окончания лечения. УВО достигли 32 (94,12%) пациента. У 2 человек лечение было неэффективно: у 1 пациента на момент окончания лечения уровень НСУ РНК составил 52 000 МЕ/мл, у второго пациента зафиксирован рецидив инфекции через 4 нед после окончания терапии. У 2 пациентов, продолжающих лечение в настоящее время, и у 1 пациента, находящегося на наблюдении, на промежуточных этапах результаты ПЦР исследования на НСУ РНК были отрицательными. Зарегистрированные нежелательные реакции были ожидаемыми, характерными для применения интерферона и рибавирина, в абсолютном большинстве случаев умеренно выраженными, т.е. относились к 1-2-й степени по СТСАЕ.
Заключение. В представленной программе продемонстрирован опыт применения тройной схемы ПВТ с включением цепэгинтерферона альфа-2Ь, симепревира и рибавирина в повседневной клинической практике. Клинический опыт подтверждает эффективность и безопасность применения данной тройной схемы ПВТ у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1.
Ключевые слова:
хронический гепатит С, противовирусная терапия,
цепэгинтерферон
альфа-2^
симепревир
dinical practice of triple therapy with Cepeginterferon alfa-2b, simeprevir and ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection
O.O. Znoyko1, Yu.N. Lin'kova2, M.A. Morozova2, I.E. Adamets3, A.V. Bechikova4, N.V. Bykos5, E.V. Dubotolkina6, E.M. Emel'yanova7, 5.V. Efimov8, A.5. Kabargina9, L.I. Kozyreva10, E.G. Koreyvo11, O.I. Kutuev12, M.V. Maevskaya13, E.A. Mikhaylova14, V.G. Morozov15, 5.A. Morozov16, A.V. Nevzorov17, N.N. Nikolaeva18, 5.Yu. Romanova19, L.F. 5k1yar20, O.L. 5obo1evskaya14, Ya.5. Ul'yanova9, V.Kh. Fazylov21, I.A. Fedotova22, K.I. Chuykova23, O.A. Burgasova24
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov
2 CJSC "BIOCAD", St. Petersburg
3 City hospital N 1 named after G.I. Drobysheva, Magnitogorsk
4 Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Novosibirsk Region , Koltsovo
5 Surgut District Hospital
6 Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Khabarovsk
7 National Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Yoshkar-Ola
8 Emergency Hospital, Cheboksary
9 City Infectious Clinical Hospital N 1, Novosibirsk
10 LLC "Akademmedikal", Novosibirsk
11 LLC Clinic modern technologies "Sadko", Nizhny Novgorod
12 Bashkir State Medical University, Ufa
13 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
14 Nizhny Novgorod State Medical Academy
15 LLC "Medical Company "Hepatolog"", Samara
16 Novosibirsk State Medical University
17 Regional Infectious Clinical Hospital, Vladivostok
18 Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky
19 Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, St. Petersburg
20 Vladivostok State Medical University, Vladivostok
21 Kazan State Medical University
22 Orenburg Regional Clinical Blood Transfusion Station
23 Siberian State Medical University, Tomsk
24 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
The objective. To study the efficacy and safety of triple therapy with simeprevir, cepeginterferon alfa-2b Keywords:
and ribavirin in chronic hepatitis C (CHC) genotype 1 patients in order to additional safety data collection chronic hepatitis C,
of simeprevir based triple therapy. antiviral therapy,
Material and methods. Data was collected from medical reports provided by request. Treatment data were cepeginterferon alfa-
collected of HCV infected patients receiving triple therapy with simeprevir 150 mg once daily in combination 2b, simeprevir
with cepeginterferon alfa-2b 1.5 pg/kg/week and ribavirin 800-1400 mg daily (weight based) for 12 weeks, followed by cepeginterferon alfa-2b/ribavirin therapy for 12-36 weeks. Treatment efficacy was assessed by the rate of sustained virologic response (SVR) on 12/24 week after completion of antiviral therapy. Safety assessment including adverse events and laboratory abnormalities was carried out throughout the treatment period and follow up.
Results. Data are available for 37 patients with CHC genotype 1: 21 (56.76%) women, 16 (43.24%) men (mean age - 41.92+8.77 years). The majority of patients (75.68%, n=28) were treatment naive. At the time of analysis 34 patients completed treatment and follow-up. SVR was observed in 94.12% (n=32) of patients. In 2 patients treatment was not effective. 1 patient at the end of treatment had HCV RNA level 52 000 IU/ml, the second patient had the relapse of HCV infection on week 4 of follow up. Now 2 patients continue treatment and 1 patient is in the follow up period. These patients had negative PCR for HCV RNA in intermediate time points. Registered adverse events were expected and common for interferon alfa/ribavirin based therapy. In most cases, adverse reactions were moderate and matched grade 1-2 of CTCAE.
Conclusion. The results of the study confirm the efficacy and safety of triple therapy with simeprevir, cepeginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C genotype 1 in everyday practice.
Хронический гепатит С (ХГС) в течение многих лет остается одной из наиболее острых проблем здравоохранения в Российской Федерации. По опубликованным в 2014 г. данным, заболеваемость ХГС в Российской Федерации составила 39,38 на 100 тыс. населения. В целом в Российской Федерации число выявленных случаев ХГС по сравнению с 2005 г. (31,8 на 100 тыс. населения) выросло на 19%. В структуре хронических вирусных гепатитов на долю ХГС приходится 77,3% случаев (в 2013 г. - 76,3%, в 2012 г. - 75,8%) [1].
Основная цель противовирусной терапии (ПВТ) ХГС -достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). Стойкая элиминация вируса гепатита С из организма приводит к снижению частоты формирования цирроза печени и его осложнений, риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), уменьшению частоты «печеночного» летального исхода в долгосрочной перспективе [2-4]. Также элиминация вируса гепатита С приводит к значительному снижению риска «непеченочной» смерти вследствие крио-глобулинемического васкулита, являющегося закономерным прогностически значимым исходом хронической НСУ-инфекции [5]. Кроме того, при проведении ПВТ ХГС снижается риск таких НСТ-ассоциированных заболеваний, как неходжкинская лимфома, мембранопролиферативный гло-мерулонефрит, поздняя кожная порфирия. Известно также, что ПВТ уменьшает выраженность НСТ-ассоциированной патологии даже в случае, если УВО не достигается [6].
В течение последних 5 лет в лечении ХГС произошла революция. Разработаны новые препараты и схемы терапии, позволяющие приблизить эффективность лечения к 100%, сделать терапию безопасной и комфортной для пациента. Вектор современных исследований направлен на усовершенствование безинтерфероновых режимов и максимальное укорочение курса терапии. Европейская и американская ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL и AASLD) в качестве предпочтительных рекомендуют безинтерфероновые режимы. Их применение в Российской Федерации ограничено, с одной стороны, сроками государственной регистрации (препараты, не прошедшие процедуру государственной регистрации, не могут применяться на территории РФ), с другой - высокой стоимостью указанных схем. Таким образом, в Российской Федерации схемы, содержащие пегилированные интерфероны (ПЭГ-ИФН), сохраняют актуальность [7, 8]. В первую очередь интерес представляют тройные схемы ПВТ для лечения НСУ генотипа 1, включающие препараты прямого противовирусного действия, ПЭГ-ИФН и рибави-рин. Аргументом в пользу целесообразности применения интерферонсодержащих режимов служит тот факт, что при правильном отборе кандидатов для проведения терапии можно добиться высокой эффективности лечения. При этом многолетний опыт применения ИФН позволяет прогнозировать, заранее обсудить с пациентом и вовремя корректировать возникающие нежелательные реакции,
О.О. Знойко, Ю.Н. Линькова, М.А. Морозова, И.Е. Адамец, А.В. Бечикова, Н.В. Быкос, Е.В. Дуботолкина, Е.М. Емельянова, С.В. Ефимов, А.С. Кабаргина, Л.И. Козырева, Е.П Корейво, О.И. Кутуев, М.В. Маевская, Е.А. Михайлова, В.П. Морозов, С.А. Морозов, А.В. Невзоров, Н.Н. Николаева, С.Ю. Романова, Л.Ф. Скляр,О.Л. Соболевская, Я.С. Ульянова, В.Х. Фазылов, И.А. Федотова, К.И. Чуйкова, О.А. Бургасова
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СХЕМЫ ТРОЙНОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2В, СИМЕПРЕВИР И РИБАВИРИН, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ГЕНОТИПА 1
что, как правило, способствует высокой приверженности пациентов лечению и определяет эффективность и безопасность терапии.
Крайне важно, что в настоящее время появилась возможность оценить долгосрочные эффекты ПВТ с включением ИФН как у пациентов, достигших УВО, так и у тех, кто не ответил на лечение. Принимая во внимание, что одной из конечных целей ПВТ ХГС является снижение смертности пациентов от причин, связанных с заболеванием печени, интерес представляют результаты работ, в которых было показано, что опыт применения ИФН даже при отсутствии вирусологического ответа ассоциирован со снижением частоты осложнений цирроза печени у НСУ-инфицированных пациентов [9]. Известно также, что применение интерферонсодержа-щих режимов ПВТ снижает частоту развития ГЦК у пациентов с циррозом печени НСУ-этиологии [10]. В одном исследовании было показано, что риск развития ГЦК при применении ИФН снижается даже у не ответивших на лечение пациентов. Применение ИФН у пациентов с ГЦК в анамнезе снижает риск рецидива рака печени [9].
Длительное время на российском рынке доминировали ПЭГ-ИФН импортного производства (ПЭГ-ИФН альфа-2а и ПЭГ-ИФН альфа-2Ь). В 2010-2013 гг. был разработан, изучен и зарегистрирован на территории РФ отечественный ПЭГ-ИФН альфа - цепэгинтерферон альфа-2Ь (цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь) с молекулярной массой входящего в его состав по-лиэтиленгликоля 20 кДа. Как и все препараты данного класса, цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь образуется путем присоединения к молекуле интерферона полимерной структуры полиэтиленгли-коля (ПЭГ). Биологические эффекты ПЭГ-ИФН альфа, в том числе и цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь, обусловлены исключительно интерфероном, оказывающим противовирусное, иммуно-модулирующее и антипролиферативное действие. Конъюгация с ПЭГ увеличивает молекулярную массу итоговой молекулы, удлиняя период циркуляции ИФН альфа в кровотоке. Кроме этого, повышаются стабильность и растворимость соединения, снижаются иммуногенность и протеолиз белковой части препарата. Отличительной особенностью оригинального российского препарата является высокая гомогенность состава - цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь представлен одним изомером, в то время как препараты-предшественники -6-13-изомерными вариантами. Данный феномен позволяет предположить, что цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь обладает высокой стабильной противовирусной активностью и лишен гетерогенности биологических свойств множества изомеров. Особенности химической структуры позволяют получать стабильные водные растворы цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь.
В конце 2014 г. в Москве было проведено заседание Экспертного совета, посвященного перспективам применения тройной схемы ПВТ у пациентов с ХГС (генотип 1) в Российской Федерации. В частности, рассматривался вопрос об использовании схемы ПВТ, включающей симепревир, цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирин. По результатам совещания были сформулированы следующие положения.
1. Клинические данные по безопасности и эффективности цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь в терапии пациентов с ХГС, в том числе вызванным ВГС генотипа 1, имеют высокую доказательную силу.
2. Симепревир как представитель класса препаратов прямого противовирусного действия с высоким уровнем эффективности и безопасности в комбинации с ПЭГ-ИФН альфа и рибавирином является стандартом терапии ХГС генотипа 1Ь и генотипа 1а без мутации Q80K независимо от опыта предшествующей терапии и стадии фиброза у пациента.
3. Согласно инструкциям по медицинскому применению препаратов симепревир и цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь, тройная терапия «симепревир + цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь + рибавирин» может быть рекомендована пациентам с ХГС генотипа 1Ь и генотипа 1а без мутации Q80K старше 18 лет с компенсированной функцией печени.
4. В процессе клинического применения тройной терапии «симепревир + цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь + рибавирин» необходимо проводить активный сбор данных о нежелательных явлениях (НЯ).
На основании заключения Экспертного совета было принято решение о проведении наблюдательной программы, цель которой заключалась в оценке эффективности и безопасности применения комбинированной терапии ХГС препаратами цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь, симепревир и рибавирин у пациентов с НСУ генотипа 1 в целях дополнительного сбора данных об эффективности и безопасности применения тройной терапии у указанных пациентов в реальной клинической практике.
Материал и методы
Данные об эффективности и безопасности схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь, симепревир и рибавирин, были получены посредством стимулированного сбора спонтанных сообщений о получающих лечение пациентах. Предоставление сообщений было усилено дополнительными мерами, такими как рассылка информационных писем медицинским работникам и опрос медицинских работников сотрудниками медицинского отдела компании. Для внесения сводной информации по безопасности была разработана форма, заполнявшаяся врачом на каждого пациента в течение всего периода терапии. Региональные сотрудники медицинского отдела компании осуществляли постоянное информационное взаимодействие с врачами и сбор сведений о нежелательных реакциях.
Важно отметить, что при принятии решения о назначении пациентам тройной схемы ПВТ врачи руководствовались собственным клиническим опытом, стандартными показаниями и противопоказаниями к назначению ПВТ и не были ограничены дополнительными критериями включения и исключения. В течение первых 12 нед пациенты получали симепревир 150 мг/сут в комбинации с цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь 1,5 мкг/кг/нед и рибавирином 800-1400 мг/сут в зависимости от массы тела, далее продолжали лечение цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирином в течение 12-36 нед.
До начала терапии у пациентов определяли генотип, в большинстве случаев субтип ВГС, уровень вирусной нагрузки, а в ряде случаев тип полиморфизма гена ИЛ-28В, также оценивали уровень основных показателей клинического анализа крови, маркеров цитолиза, холестаза и функции печени. Выраженность фиброза определяли при помощи эластометрии и оценивали по шкале МЕТАУ^.
В процессе терапии в соответствии с международными и российскими рекомендациями пациентам проводили контроль клинического анализа крови и биохимических показателей. Уровень вирусной нагрузки оценивали до начала терапии, далее на промежуточных этапах лечения (у большинства пациентов на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й и 24/48-й неделях терапии). Эффективность лечения определялась частотой достижения вирусологического ответа через 12 и/или 24 нед после окончания терапии -УВО 12/24. В течение всего периода наблюдения оценивали безопасность, отслеживали нежелательные реакции и динамику лабораторных показателей на фоне терапии.
Результаты
В настоящее время получена подлежащая предварительному анализу информация о лечении 37 пациентов с ХГС генотипа 1: 21 (56,76%) женщины и 16 (43,24%) мужчин (средний возраст - 41,92+8,77 года). Большинство пациентов, 28 (75,68%) из 37 человек, ранее не получали ПВТ. У 7 (77,78%) из 9 ранее леченых пациентов имел место рецидив после предшествующей противовирусной терапии интерферонсодержащей схемой; у 1 пациента - «нулевой» ответ, у 1 участника - частичный ответ.
К моменту анализа данных 34 пациента завершили курс терапии и прошли период наблюдения; 1 пациент находился в периоде наблюдения и 2 пациента продолжали терапию.
Как известно, в Российской Федерации наиболее распространен 1b субтип вируса, 1а субтип практически не встречается. У большинства пациентов (91,89%, n=34) имелся 1b субтип вируса гепатита С, в 3 случаях данные о субтипе 1 генотипа вируса отсутствовали.
Генотип ИЛ-28В в регионе rs12979860 был исследован у 22 из 37 пациентов. Наиболее благоприятным типом полиморфизма, отвечающим за адекватную индукцию ИЛ-28В и, соответственно, интерферонстимулированных генов, является С/С. Данный тип полиморфизма был выявлен у 7 пациентов. У 15 пациентов определялось носительство аллеля С/Т в регионе rs 12979860. Генотип Т/Т, имеющий отрицательное предсказательное значение в достижении вирусологического ответа, не обнаружен ни у одного участника. Данные о типе полиморфизма гена ИЛ-28В в регионе rs 12979860 отсутствовали у 15 (40,54%) пациентов. Анализ полиморфизмов единичных нуклеотидов rs 8099917 (T>G) гена ИЛ-28В исследован у 16 из 37 человек. Генотип Т/G обнаружен у 10 человек, Т/Т - у 5. Полиморфизм G/G, ассоциирующийся с низкой частотой ответа на терапию ПЭГ-ИФН и рибавирином, обнаружен у 1 человека.
Таблица 1. Распределение пациентов по степени фиброза (METAVIR)
| Степень фиброза (METAVIR) | Количество пациентов, n (%) |
F0 14 (37,8)
F1-F2 15 (40,5)
F3 4 (10,8)
F4 2 (5,4)
Данные отсутствуют 2
По данным эластометрии у большинства пациентов фиброз отсутствовал или был слабо выражен. Цирроз печени (стадия F4 по METAVIR) был диагностирован у 2 пациентов (табл. 1).
Перед началом лечения медиана уровня HCV РНК составила 5,7х105 МЕ/мл. В соответствии с рекомендациями по применению тройной схемы ПВТ с включением симепревира, ПЭГ-ИФН и рибавирина, уровень HCV РНК должен быть исследован до начала терапии, на 4-й, 12-й, 24-й неделях терапии и через 12/24 нед после окончания лечения. При этом известно, что при сохранении определяемого уровня HCV РНК после 4 нед терапии достижение УВО маловероятно. В связи с этим при отсутствии вирусологического ответа на 4-й неделе терапии рекомендуется прекратить прием симепревира, ПЭГ-ИФН и рибавирина. В случае определяемого уровня HCV РНК на 12-й или 24-й неделе терапии следует прекратить прием ПЭГ-ИФН и рибавирина.
Данные об исследовании уровня HCV РНК на 4-й неделе терапии имелись у 30 из 37 участников программы. У абсолютного большинства пациентов (96,67%, n=29) на данном этапе лечения HCV РНК не определялась. У 1 пациента уровень HCV РНК на 4-й неделе терапии составлял 103 МЕ/мл. Несмотря на это, лечение пациента было продолжено. Интересно, что впоследствии был достигнут УВО.
На 12-й неделе терапии уровень HCV РНК был определен у 33 пациентов, при этом у всех пациентов (100%) зафиксирован отрицательный результат.
На момент окончания терапии уровень HCV РНК был исследован у 33 пациентов, у 32 (96,97%) из них уровень HCV РНК не определялся, у 1 (3,03%) пациента уровень вирусной нагрузки составил 52 000 МЕ/мл.
Уровень HCV РНК через 12/24 нед после окончания лечения определяли у 32 из 34 пациентов. УВО достигли 32 (94,12%) пациента. Таким образом, по имеющимся на момент анализа данным, УВО не достигли 2 (5,88%) пациента: у первого пациента имелся определяемый уровень HCV РНК на момент окончания терапии, у второго отмечен рецидив заболевания через 4 нед после окончания лечения (табл. 2). У 2 пациентов, продолжающих в настоящее время лечение, промежуточные тесты на HCV РНК были отрицательные, у пациента, находящегося в периоде наблюдения, HCV РНК на момент окончания лечения не обнаружена.
Сбор данных о безопасности проводили с помощью специально разработанной формы. В анализ безопасности включены все пациенты (n=37). Зарегистрированные нежелательные реакции были ожидаемыми, характерными для применения интерферона и рибавирина, и в большинстве случаев умеренно выраженными - относились к 1-2-й степени по критериям CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). За время исследования не зарегистрировано ни одного летального исхода или другого серьезного НЯ. Случаев досрочного прекращения курса терапии по причине развития нежелательных реакций не зарегистрировано. Наиболее частыми НЯ были гриппоподобный синдром и лихорадка (табл. 3). Также были зарегистрированы случаи нарушения психики: депрессия - 7 (18,9%) случаев в первый период терапии, из них 4 завершились к моменту пере-
О.О. Знойко, Ю.Н. Линькова, М.А. Морозова, И.Е. Адамец, А.В. Бечикова, Н.В. Быкос, Е.В. Дуботолкина, Е.М. Емельянова, С.В. Ефимов, А.С. Кабаргина, Л.И. Козырева, Е.П Корейво, О.И. Кутуев, М.В. Маевская, Е.А. Михайлова, В.П Морозов, С.А. Морозов, А.В. Невзоров, Н.Н. Николаева, С.Ю. Романова, Л.Ф. Скляр,О.Л. Соболевская, Я.С. Ульянова, В.Х. Фазылов, И.А. Федотова, КИ. Чуйкова, О.А. Бургасова
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СХЕМЫ ТРОЙНОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2В, СИМЕПРЕВИР И РИБАВИРИН, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ГЕНОТИПА 1
Таблица 2. Динамика уровня HCV РНК на фоне лечения
Показатель Недели терапии Окончание УВО 12/24
2-я 4-я 8-я 12-я терапии
Количество пациентов с известным уровнем НОУ РНК n=20 n=30 n=19 n=33 n=33 n=34
НОУ РНК отрицательный, % 85 (n=17) 96,7 (n=29) 100 (n=19) 100 (n=33) 96,97 (n=32) 94,1 (n=32)
хода во второй период, 3 случая продолжились; проявления кожного зуда - 6 (16,22%) случаев в течение первых 12 нед и 2 (5,41%) случая во втором периоде; по 2 случая миалгии, артралгии и возникновения боли в области эпигастрия. Такие НЯ, как сыпь, повышение АД и гипотиреоз, были зарегистрированы в единичных случаях. Обострение простатита в 1 случае, по мнению исследователей, не было связано с применяемой терапией (см. табл. 3).
Анализ безопасности применяемой схемы ПВТ включал динамику лабораторных показателей. При оценке показателей клинического анализа крови до начала лечения у 6 (16,2 %) пациентов выявлена лейкопения, у 1 (2,7%) пациента наблюдалась анемия. Данные гематологические нарушения находились в пределах 1-й степени по СТСАЕ. На фоне терапии у ряда пациентов наблюдалась тенденция к некоторому снижению уровней гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. У 10 (27%) пациентов на фоне проводимой терапии наблюдалась анемия. У 9 из 10 пациентов данные отклонения находились в пределах 1-й степени, у 1 пациента была зафиксирована анемия 3-й степени по СТСАЕ. Снижение уровня лейкоцитов отмечено у 28 (75,68%) пациентов. Важно отметить, что у большинства пациентов (n=26) лейкопения находилась в пределах 1-2-й степени по СТСАЕ, у 2 больных лабораторные отклонения были классифицированы как лейкопения 3-й степени. Тромбоцитопения 1-й степени по СТСАЕ была отмечена у 9 (24,3%) пациентов. Через 12/24 нед после окончания лечения средние значения гематологических показателей находились в пределах нормы (рис. 1, 2).
У большинства пациентов до начала лечения определялось умеренное повышение активности АЛТ и АСТ; средние значения данных показателей находились в пределах отклонения 1-й степени по СТСАЕ. На фоне лечения была отмечена нормализация активности сывороточных трансаминаз (рис. 3).
Таблица 3. Частота нежелательных явлений и лабораторных
отклонений на фоне лечения (n=37)
Нежелательное явление Частота, n (%)
Гриппоподобный синдром 27 (72,97)
Астения 14 (37,8)
Депрессия 7 (18,9)
Алопеция 5 (13,5)
Кожный зуд 8 (21,6)
Сыпь 1 (2,7)
Артралгия 2 (5,4)
Миалгия 2 (5,4)
Боли в эпигастрии 2 (5,4)
Простатит, обострение 1 (2,7)
Повышение артериального давления 1 (2,7)
Гипотиреоз 1-й степени 1 (2,7)
Гипербилирубинемия 13 (35,14)
1-й степени 8 (21,62)
2-й степени 5 (13,51)
Анемия 10 (27,03)
1-й степени 9 (24,32)
3-й степени 1 (2,7)
Лейкопения 28 (75,68)
1-й степени 12 (32,43)
2-й степени 14 (37,84)
3-й степени 2 (5,41)
Тромбоцитопения 1-й степени 9 (24,32)
Исходно до начала терапии у 8 (21,6%) пациентов отмечено умеренное повышение уровня общего билирубина. На фоне ПВТ гипербилирубинемия была зарегистрирована у 13 (35,14%) пациентов, у 8 из них лабораторные отклонения находились в рамках 1-й степени, у 5 - в рамках 2-й степени по СТСАЕ. При статистической обработке данных среднее значение уровня общего билирубина находилось в преде-
г/л 145140 135 130 125 120 115 110 105 100
139,7
111,12
0-я нед 2-я нед 4-я нед 8-я нед 12-я нед 24-я нед УВО 12/24
Рис. 1. Динамика уровня гемоглобина (среднее значение) на фоне противовирусной терапии
х109/л 65,5 5
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
5,46
4,03
3,44
3,44
0-я нед 2-я нед 4-я нед 8-я нед 12-я нед 24-я нед УВО 12/24
Рис. 2. Динамика уровня лейкоцитов (среднее значение) на фоне противовирусной терапии
мкмоль/л
23-
_20,43 20,4
15—5,19-
13-
11
9
7-
5-
0-я нед 2-янед 4-я нед 8-янед 12-янед 24-я нед УВО12/24
Рис. 4. Динамика уровня общего билирубина (среднее значение) на фоне терапии
лах референсных значений до начала лечения и оставалось в пределах нормы в течение всего периода лечения и наблюдения (рис. 4).
Таким образом, анализ безопасности не выявил непредвиденных НЯ. Они были типичными для стандартной противовирусной терапии, включающей рибавирин, симе-превир и ПЭГ-ИФН альфа, носили временный и обратимый характер и не приводили к преждевременной отмене терапии или необходимости коррекции доз применяемых препаратов.
Обсуждение
Результаты представленной наблюдательной программы демонстрируют высокую эффективность и приемлемую безопасность применения тройной схемы ПВТ с включением си-мепревира, цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирина для лечения ХГС генотипа 1. Полученные данные не противоречат опубликованным результатам клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность применения тройной схемы ПВТ с ПЭГ-ИФН альфа, симепревиром и рибавирином у пациентов с генотипом 1 вируса гепатита С. В исследовании QUEST 1 сравнивали эффективность и безопасность приме-
нения тройной схемы ПВТ (симепревир, ПЭГ-ИФН альфа-2а и рибавирин) и двойной схемы ПВТ (ПЭГ-ИФН альфа-2а и рибавирин). В исследовании приняли участие 394 пациента с HCV генотипа 1, ранее не получавшие ПВТ [11]. УВО12 был зафиксирован у 80% пациентов, получавших тройную схему ПВТ. В исследовании QUEST 2 проводилось сравнение эффективности тройной схемы терапии с включением ПЭГ-ИФН альфа-2а или альфа-2Ь. Значимых различий в эффективности двух видов интерферонов при применении их в составе тройной схемы ПВТ не получено [12]. Эффективность тройной схемы ПВТ у пациентов с неудачным опытом ПВТ изучена в исследовании PROMISE, включившем 393 пациента. Частота УВО12 при применении тройной схемы ПВТ составила 79% по сравнению 36% в группе контроля, получавшей ПЭГ-ИФН, рибавирин и плацебо [13].
В клинических исследованиях цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь была доказана его как минимум не меньшая эффективность и безопасность по сравнению с другими существующими на рынке ПЭГ-ИФН, в том числе в когорте коинфицированных HCV и ВИЧ пациентов [14]. Учитывая рекомендации по применению препарата симепревир (в комбинации с ПЭГ-ИФН альфа и рибавирином, без уточнения конкретного типа ИФН альфа), включение цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь в схемы тройной терапии этически оправданно. Общее соотношение «риск/ польза» благоприятно для пациентов, получающих указанную терапию.
В представленном наблюдении частота УВО при применении тройной схемы составила 94%. Терапия назначалась в соответствии со стандартными показаниями и противопоказаниями к лечению, которыми руководствовались врачи в своей клинической практике. Тем не менее при более детальном анализе в представленной когорте пациентов можно выделить следующие предикторы положительного ответа на лечение: средний возраст - 41,92+8,77 года, европеоидная раса, женщины составили более половины когорты, у большинства пациентов определен 1b субтип вируса. У абсолютного большинства пациентов, по данным эластометрии, отсутствовал тяжелый фиброз. Также не было указаний
О.О. Знойко, Ю.Н. Линькова, М.А. Морозова, И.Е. Адамец, А.В. Бечикова, Н.В. Быкос, Е.В. Дуботолкина, Е.М. Емельянова, С.В. Ефимов, А.С. Кабаргина, Л.И. Козырева, Е.П Корейво, О.И. Кутуев, М.В. Маевская, Е.А. Михайлова, В.П Морозов, С.А. Морозов, А.В. Невзоров, Н.Н. Николаева, С.Ю. Романова, Л.Ф. Скляр,О.Л. Соболевская, Я.С. Ульянова, В.Х. Фазылов, И.А. Федотова, КИ. Чуйкова, О.А. Бургасова
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СХЕМЫ ТРОЙНОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2В, СИМЕПРЕВИР И РИБАВИРИН, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ГЕНОТИПА 1
на тяжелые сопутствующие заболевания у пациентов, данные которых в добровольном порядке были предоставлены врачами для анализа. Кроме того, в процессе терапии не зафиксировано нежелательных реакций, требовавших прекращения лечения. Описанные факторы, вероятно, определили более высокую частоту УВО в представленном наблюдении, чем в регистрационных исследованиях симепревира. В целом в Российской Федерации преобладает 1Ь генотип НСУ, доминируют более благоприятные генотипы ИЛ-28В, а также российские пациенты отличаются высокой приверженностью терапии, что определяет высокую эффективность тройной схемы ПВТ ХГС, включающей симепревир, цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирин.
Лечение оказалось неэффективным у 2 пациентов, у одного из них наблюдался ряд факторов, заведомо снижающих эффективность ПВТ: цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, рецидив заболевания после предшествующего курса противовирусной терапии. У второй пациентки, не ответившей на лечение, известных предикторов негативного исхода терапии обнаружить не удалось.
Заключение
В настоящее время для лечения ХГС разработаны как содержащие интерферон, так и безинтерфероновые схемы те-
рапии. В Российской Федерации, несмотря на ряд очевидных преимуществ, применение безинтерфероновых схем лечения часто ограничено ввиду их высокой стоимости. В связи с этим ПВТ с включением ИФН альфа сохраняет актуальность. В повседневной клинической практике необходимо выбирать наиболее безопасный, менее длительный и затратный и при этом эффективный и удобный для пациента метод терапии. В российской популяции пациентов применение схем, содержащих ПЭГ-ИФН, оправданно ввиду преобладания 1Ь субтипа ВГС, доминирования благоприятных генотипов ИЛ-28В, общей высокой приверженности пациентов к лечению. Кроме того, результаты ряда исследований показали снижение частоты развития цирроза печени и ГЦК у пациентов, получавших лечение ИФН, в том числе у пациентов, не достигших УВО. Преимуществом ПВТ, включающей симепревир, ПЭГ-ИФН и рибавирин, является возможность укорочения длительности терапии у большей части больных с ХГС.
ЦеПЭГ-ИФН альфа-2Ь - один из наиболее доступных препаратов пегилированных интерферонов, представленных в Российской Федерации.
Клинический опыт подтверждает безопасность и эффективность применения тройной схемы ПВТ с включением симепревира, цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирина у пациентов с ХГС генотипа 1.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-таН: [email protected]
Линькова Юлия Николаевна - кандидат медицинских наук, медицинский директор по инфекционным заболеваниям ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург Е-таН: [email protected]
Морозова Мария Андреевна - кандидат медицинских наук, медицинский научный консультант ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург E-maiL: [email protected]
Адамец Ирина Евгеньевна - врач-инфекционист высшей категории, заведующая 1-м инфекционным отделением МУЗ «Городская больница № 1 им. Г.И. Дробышева» Минздрава России, Магнитогорск E-maiL: [email protected]
Бечикова Арина Викторовна - врач-инфекционист высшей категории, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе и контролю ГБУЗ НСО «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Новосибирская область, Кольцово
Быкос Наталья Владимировна - врач-инфекционист высшей категории БУ «Сургутская окружная клиническая больница» E-maiL: [email protected]
Дуботолкина Елена Владимировна - врач-инфекционист КГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Хабаровского края, Хабаровск
Емельянова Елена Михайловна - врач-инфекционист ГБУ РМЭ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Йошкар-Ола E-maiL: [email protected]
Ефимов Сергей Витальевич - заведующий инфекционным отделением БУ «Больница скорой медицинской помощи» Минздрава Чувашии, Чебоксары E-maiL: [email protected]
Кабаргина Алла Сергеевна - врач-инфекционист ГБУЗ НСО «Городская инфекционная клиническая больница № 1», Новосибирск
Козырева Любовь Ивановна - врач-инфекционист высшей категории ООО «Академмедикал», Новосибирск E-maiL: [email protected]
Корейво Елена Геннадьевна - кандидат медицинских наук, врач-инфекционист, ООО «Клиника современных технологий "Садко"», Нижний Новгород
Кутуев Олег Ильдерханович - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней с курсом ИДПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа E-mail: [email protected]
Маевская Марина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник НИО инновационной терапии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Михайлова Елена Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
Морозов Вячеслав Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, главный врач Медицинского центра «Гепатолог», Самара E-mail: [email protected]
Морозов Сергей Александрович - ассистент кафедры клинической иммунологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
Невзоров Александр Владимирович - заведующий отделением вирусных гепатитов ГБУЗ «Краевая инфекционная клиническая больница», Владивосток E-mail: [email protected]
Николаева Нонна Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
Романова Светлана Юрьевна - заведующая отделением хронических гепатитов СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Скляр Лидия Федоровна - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток E-mail: [email protected]
Соболевская Оксана Львовна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России E-mail: [email protected]
Ульянова Яна Савельевна - заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ НСО «Городская инфекционная клиническая больница № 1», Новосибирск E-mail: [email protected]
Фазылов Вильдан Хайрулаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
Федотова Ирина Альбертовна - врач иммунолог-аллерголог высшей категории ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая станция переливания крови» E-mail: [email protected]
Чуйкова Кира Игоревна - заведующая кафедрой ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России», Томск
Бургасова Ольга Александровна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году: Государственный доклад. М. : Роспотребнадзор, 2015.
6. Mauss S., Berg T., Rockstroh J., Sarrazin C. et al. Hepatology. A Üinical Textbook. 2014.
с вирусом гепатита С: современные возможности лечения // Тер. арх.
2013. № 6. С. 7B-B4.
2. Backus L.I., Boothroyd D.B., Phillips B.R. et al. A sustained virologie response reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9, N 6. P. 509-516.
7. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. P. 199^36.
8. Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Adults Infected with Hepatitis C Virus // Hepatology. 2015. Vol. 62, N 30. P. 932-954.
3. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H. et al. Association between sustained virologic response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis // JAMA. 2012. Vol. 308, N 24. P. 2584-2593.
9. Nazir S., Amanullah, Mufariq S., Usman K. Preventive role of interferon in hepatocellular carcinoma in non-responder hepatitis B and C patients // JPMI. 2015. Vol. 29, N 4. P. 284-287.
4. Veldt B.J., Heathcote E.J., Wedemeyer H. et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 147, N 10. P. 677-684.
10. Miyake Y., Iwasaki Y., Yamamoto K. Meta-analysis: reduced incidence of hepatocellular carcinoma in patients not responding to interferon therapy of chronic hepatitis C // Int. J. Cancer. 2010. Vol. 127. P. 989-996.
5. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Милованова С.Ю. и др. Кри-оглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный
О.О. Знойко, Ю.Н. Линькова, М.А. Морозова, И.Е. Адамец, А.В. Бечикова, Н.В. Быкос, Е.В. Дуботолкина, Е.М. Емельянова, С.В. Ефимов, А.С. Кабаргина, Л.И. Козырева, Е.П Корейво, О.И. Кутуев, М.В. Маевская, Е.А. Михайлова, В.П. Морозов, С.А. Морозов, А.В. Невзоров, Н.Н. Николаева, С.Ю. Романова, Л.Ф. Скляр,О.Л. Соболевская, Я.С. Ульянова, В.Х. Фазылов, И.А. Федотова, К.И. Чуйкова, О.А. Бургасова
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СХЕМЫ ТРОЙНОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2В, СИМЕПРЕВИР И РИБАВИРИН, У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ГЕНОТИПА 1
11. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., Fried M.W. et aL Simeprevir with pe-gylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, doubleblind, placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9941. P. 403-413.
12. Manns M., Marcellin P., Poordad F., de Araujo E.S. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9941. P. 414-426.
13. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S., Gane E. et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial // Gastroenterology. 2014. Vol. 146. P. 1669-1679.e3.
14. Нагимова Ф.И., Рассохин В.В., Линькова Ю.Н. и др. Цепэ-гинтерферон альфа-2Ь в терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов (итоговые результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования // Инфекционные болезни. 2016. Т. 14, № 1. С. 5-13.
REFERENCES
1. Federal Service for Surveilance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing. On the state sanitary and epidemiological wellbeing of the population in the Russian Federation in 2014: State report. Moscow : Rospotrebnadzor, 2015. (in Russian)
2. Backus L.I., Boothroyd D.B., Phillips B.R., et al. A sustained virologic response reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; Vol. 9 (6): 509-16.
3. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H., et al. Association between sustained virologic response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012; Vol. 308 (24): 2584-93.
4. Veldt B.J., Heathcote E.J., Wedemeyer H., et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med. 2007; Vol. 147 (10): 677-84.
5. Gordovskaya N.B., Kozlovskaya L.V., Milovanova S.Yu. et al. Cryoglobulinemic vasculitis with renal involvement: A historic aspect of the problem. Terapevticheskij arkhiv [Therapeutic Archive]. 2013; 6: 78-84. (in Russian)
6. Mauss S., Berg T., Rockstroh J., Sarrazin C., et al. Hepatology. A Clinical Textbook. 2014.
7. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015; Vol. 63: 199-236.
8. Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Adults Infected with Hepatitis C Virus. Hepatology. 2015; Vol. 62 (30): 932-54.
9. Nazir S., Amanullah, Mufariq S., Usman K. Preventive role of interferon in hepatocellular carcinoma in non-responder hepatitis B and C patients. JPMI. 2015; Vol. 29 (4): 284-7.
10. Miyake Y., Iwasaki Y., Yamamoto K. Meta-analysis: reduced incidence of hepatocellular carcinoma in patients not responding to interferon therapy of chronic hepatitis C. Int J Cancer. 2010; Vol. 127: 989-96.
11. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., Fried M.W., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2014; Vol. 384 (9941): 403-13.
12. Manns M., Marcellin P., Poordad F., de Araujo E.S., et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2014; Vol. 384 (9941): 414-26.
13. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S., Gane E., et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology. 2014; Vol. 146: 1669-1679.e3.
14. Nagimova F.I., Rassokhin V.V., Lin'kova Yu.N. et al. Cepeginterferon Alfa-2b in the treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients (final results of multicenter randomized clinical study). Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2016; Vol. 14 (1): 5-13. (in Russian)
