CC BY
368
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ
Клинические рекомендации по профилактике и лечению грибковых инфекций у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии
А.Г. Антонов, И.В. Никитина, С.Д. Митрохин
Авторский коллектив выражает глубокую признательность за помощь в создании методических рекомендаций нашим коллегам: Приходько Н.А., Ионову О.В., Крючко Д.С., Крохиной К.Н., Дегтяреву Д.Н.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж
ГВ - гестационный возраст
ГМ - галактоманнан
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИК - инвазивный кандидоз
ИМ - инвазивный микоз
ИФА - иммуноферментный анализ
МТ - масса тела при рождении
ОНМТ - очень низкая масса тела при рождении
ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии
ПГТ - противогрибковая терапия
ППП - полное парентеральное питание
СМЖ - спиномозговая жидкость
ЦВК - центральный венозный катетер
ЭНМТ - экстремально низкая масса тела при рождении
ЭТТ - эндотрахеальная трубка
АКТУАЛЬНОСТЬ
В последние десятилетия частота выявляемости грибковых инфекций имеет тенденцию к постоянному росту. Микозы стали серьезной клинической проблемой для отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [1, 20].
В настоящее время грибковые инфекции занимают 3-е место среди госпитальных инфекций, регистрируемых у недоношенных новорожденных в условиях ОРИТ [8, 14, 20, 21]. С одной стороны, это связано с постоянным совершенствованием современных технологий выхаживания глубоко недоношенных детей и со значительным повышением их выживаемости, с другой стороны, с вынужденной необходимостью применения инвазивных методов реанимационной помощи. К ним прежде всего относятся пролонгированная искусственная вентиляция легких (ИВЛ), массивная антибактериальная терапия, избыточное использование цефалоспоринов 3-го поколения, назначение глюкокортикоидов, длительное парентеральное питание, пролонгированная катетеризация центральных
вен, которая способствует колонизации, образованию септических тромбов и биопленок как резервуара для системного распространения Candidaspp. [2, 5, 9, 15, 18].
Возбудителями микозов у человека являются различные дрожжеподобные (Candida spp., Criptococcus spp.) и плесневые (Aspergillus spp., Penicillum spp., Mucor spp.) грибы.
Инвазивные микозы (ИМ) у пациентов с тяжелыми заболеваниями, находящихся в ОРИТН, являются поводом для применения адекватной профилактической, эмпирической и превентивной противогрибковой терапии. Это обусловлено не только высокой частотой встречаемости инвазивных микозов в данной популяции пациентов, но и высокими показателями смертности и материальными затратами на лечение таких больных [3]. В настоящее время имеется достаточное количество лекарственных препаратов-антимикотиков для системного применения, что позволяет сделать адекватный выбор терапии у конкретного пациента в зависимости от клинического сценария, наличия тех или иных факторов риска, эпи-
демиологических данных, относительно потенциальных возбудителей, а также исходя из фармакологических характеристик препарата [11].
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «инфекция» (инфекционный процесс) используется для описания процессов «приобретения» нового микроорганизма, размножающегося в организме хозяина.
Для характеристики возможных вариантов исходов и характера течения инфекционного процесса предпочтительно использовать следующие термины:
Колонизация - состояние, развивающееся вслед за приобретением хозяином нового микроорганизма, характеризуется динамичностью и неустойчивостью взаимоотношений хозяин-паразит, эволюционирует в другие формы взаимоотношений.
Инфекционная болезнь — клинические проявления повреждений макроорганизма, возникающие в результате взаимодействий хозяин-паразит;
Применительно к инфекционным заболеваниям, вызванным грибами, в клинической практике используют термин «инвазивный микоз».
Применительно к инфекционным заболеваниям, вызванным грибами Candida spp., в клинической практике используют термин «инвазивный кандидоз».
Инфекционные заболевания, вызванные грибами Candida spp., у новорожденных детей носят название кандидоз новорожденных.
Инвазивный кандидоз - грибковая инфекция, которая возникает при проникновении (инвазии) грибов Candida spp. в кожу, слизистые оболочки, в кровь (кан-дидемия), а также в случаях диссеминации возбудителя в ткани головного мозга и других внутренних органов [6]. Спектр заболеваний, вызываемых грибами, очень широк и включает различные состояния: от поверхностного кан-дидоза, проявляющегося в виде воспалительной реакции кожи и слизистых оболочек, до отличающегося высокой летальностью инвазивного поражения различных органов и тканей.
На сегодня при ведении пациентов с большинством нозологических форм инфекционного процесса рассматриваются несколько стратегических подходов, которые включают профилактическую, эмпирическую, превентивную и этиотропную терапию.
Профилактика подразумевает назначение анти-микотика пациентам с факторами риска развития ИМ, но при отсутствии клинических признаков и лабораторных показателей присутствия инфекции.
Эмпирическая терапия основана на применении антимикотиков у пациентов с факторами риска и клиническими признаками инфекционного процесса, но в отсутствие лабораторного подтверждения.
Превентивная терапия представляет относительно новую стратегию, которая основывается на применении антимикотиков у пациентов с факторами риска и по-
ложительными результатами определения так называемых «суррогатных маркеров» инфекционного процесса (или ранних диагностических тестов), к которым относятся галактоманнан, 1,3^^-глюкан, антитела к ростовым трубкам Candida albicans, полимеразная цепная реакция (ПЦР), а также компьютерная томография высокого разрешения.
В данной ситуации нет микробиологического подтверждения процесса, а клинические проявления могут отсутствовать или быть неспецифическими.
Наконец, этиотропная терапия предполагает выделение конкретного возбудителя из стерильных в норме локусов, при этом наличие клинических проявлений и результатов определения «суррогатных маркеров» не является обязательным [2, 3].
КАНДИДОЗ
Эпидемиология. Частота инвазивного кандидоза, по данным зарубежной литературы, колеблется от 2,6 до 3,1% у новорожденных с ОНМТ при рождении и от 10% до 16% у новорожденных с ЭНМТ, при этом летальность достигает 40% от общего числа инфицированных новорожденных детей [11]. Частота инвазивного кандидоза в ОРИТН в России изучена недостаточно. По данным некоторых отечественных авторов, у новорожденных с ОНМТ она может составлять до 18% [6, 21].
ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЗБУДИТЕЛЯ
Candida spp. - одноклеточные дрожжевые микроорганизмы размером 6-10 мкм, родственные роду Actinomicetes. Многие Candida spp. диморфны, образуют псевдомицелий и мицелий. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida. Род Candida включает разнообразные виды, среди них основное значение как возбудители кандидоза имеют: Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida dubliniensis, Candida krusei, C. famata. Значительно реже встречаются Candida guiliermondii, Candida lusitaniae.
ФАКТОРЫ ВИРУЛЕНТНОСТИ CANDIDA SPP.
Грибы рода Candida обладают адгезивностью к эпителиальным клеткам. Прикрепление к слизистой оболочке является одним из условий для дальнейшей инвазии микроорганизма в подлежащие ткани. Способность к адгезии у представителей различных видов Candida значительно различается; наиболее высока эта способность у C. albicans, C. tropicalis, C. dubliniensis; наименьшая -у Candida glabrata, Candida krusei. В качестве защитного барьера, препятствующего прикреплению микроба к слизистой оболочке, важную роль играет муцин - высокомолекулярный гликопротеин клеточной стенки эпителиальных клеток.
Факторы агрессии этих микроорганизмов включают протеазы и гликозидазы, способные интенсивно расщеплять муцин.
Как фактор вирулентности также рассматривается способность к быстрому образованию нитей псевдомицелия; эта особенность в наибольшей степени выражена у C. albicans.
Вирулентность микроорганизмов подвержена внутривидовой изменчивости, в зависимости от их генотипа.
Инвазивный кандидоз обусловлен внедрением нитчатой формы гриба Candida spp. в ткани. Инвазивный кандидоз чаще наблюдается в органах, выстланных многослойным плоским эпителием (полость рта, пищевод), и реже цилиндрическим эпителием (желудок, кишечник), что, вероятно, связано с особенностями местной иммунной защиты.
В упрощенном виде патогенез инвазивного кандидо-за представляется следующим образом: адгезия грибов на поверхности кожи и/или слизистых оболочках сопровождается инвазией в поверхностные слои покровных тканей с поражением стенки лимфатических и кровеносных сосудов, что приводит к гематогенному (при иммуно-дефицитных состояниях - и к лимфогенному) распространению микроорганизмов с последующей генерализацией инфекционного процесса и диссеминацией в ткани внутренних органов. При диссеминированных формах кан-дидоза в лимфатических узлах и протоках обнаруживаются многоядерные гигантские клетки, содержащие грибы, что, вероятно, отражает феномен незавершенного фагоцитоза.
Неинвазивный кандидоз не сопровождается превращением грибка в нитчатую форму; наблюдается избыточный рост его колоний на слизистых или в просвете полого органа.
Нормальная микрофлора, населяющая просвет желудочно-кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью (в частности, бактери-окины и короткоцепочечные жирные кислоты), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов, а также избыточный рост и развитие условно-патогенной микрофлоры. Кишечные палочки, энтерококки, бифидо-бактерии и лактобациллы, представляющие нормальную микрофлору человека, обладают наиболее выраженными антагонистическими свойствами. Таким образом, далеко не все случаи контаминации кожи и слизистых оболочек сопровождаются развитием инвазивного кандидоза.
Предрасполагающие факторы [2, 7, 11]:
У здоровых доношенных детей имеется естественная резистентность организма к грибковой инфекции, обусловленная защитными свойствами поверхности тела ребенка, вступающей в контакт с возбудителем, а также высокой фагоцитарной активностью и другими факторами неспецифического и специфического иммунитета. У недоношенных новорожденных отмечается относительная незрелость всех перечисленных механизмов антиинфекционной защиты, что в критическом состоянии их делает особо уязвимыми к грибковой инфекции. К основным факторам, способствующим развитию инвазивного кан-дидоза кожи, относятся: тонкая дерма и эпидермис, обладающий меньшим количеством клеточных слоев, повышенная рыхлость основных структурных компонентов
кожи, несовершенство секреторной функции, сопровождающееся повышенным уровнем рН. Факторами, предрасполагающими к инвазивному кандидозу слизистой ротовой полости и желудочно-кишечного тракта, являются: низкая способность к слюнообразованию и слюноотделению, особенности строения слизистых оболочек - тонкость, рыхлость, снижение секреторной функции желудка и тонкого кишечника, сниженная активность ферментов лизоцима и аполактоферрина, а также сниженная способность недоношенных новорожденных к выработке иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина А [2].
К факторам, предрасполагающим к диссеминации микроорганизмов и генерализации инфекционного процесса, относятся: снижение фагоцитарной активности макрофагов, функциональная недостаточность клеточного иммунитета. Особое значение имеет дефицит неспецифических микотических ингибиторов, а также ряда других медиаторов иммунного ответа (ИФН-а, Ил-1а, фактор некроза опухоли). Все вышеперечисленное в совокупности создает условия для паразитирова-ния грибов Candida spp. в макрофагах, где происходит их рост и размножение, осуществляется цитотоксиче-ское действие, блокирующее защитное действие этих клеток [2].
В госпитальных условиях большую роль в распространении и инфицировании пациентов грибами рода Candida играет медицинский персонал. В особенности это касается Candida non-albicans, таких как С. parapsilosis, C. glabrata, C. crusei, C. lusitaniae [19]. Также, по различным данным, почти у 40% здорового персонала хирургических ОРИТ с рук выделяют различные штаммы грибов Candida spp. Длительное парентеральное питание связано с высоким риском инфицирования C. parapsilosis. Именно этот вид грибов обладает особым сродством к глюкозосо-держащим растворам и способностью к адгезии на пластиковом материале сосудистых катетеров с образованием биопленок.
Факторы риска развития инвазивного кандидоза [2, 7, 11, 12]:
■ наличие центрального венозного катетера (ЦВК);
■ необходимость проведения полного парентерального питания (ППП);
■ длительное зондовое кормление;
■ гестационный возраст (ГВ) пациента при рождении <30 нед;
■ масса тела пациента при рождении < 1000 г;
■ необходимость проведения в качестве респираторной поддержки инвазивной ИВЛ;
■ длительная антибактериальная терапия, в том числе с применением цефалоспоринов III поколения и карбапенемов;
■ применение антацидных препаратов;
■ наличие уретрального катетера;
■ Наличие любых видов дренажей (вентрикулярный, перитонеальный, плевральный);
■ проявления некротизирующего энтероколита (НЭК);
■ операции на органах брюшной полости, особенно на кишечнике, в том числе с наложением стомы;
■ наличие кандидоза у матери во время настоящей беременности и родов.
КЛАССИФИКАЦИЯ ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА НОВОРОЖДЕННЫХ
I. По времени возникновения:
■ врожденный (развивается в первые 6 суток после рождения);
■ приобретенный (развивается после 6 суток от рождения);
II. В зависимости от очага поражения (пораженного органа):
■ кандидемия (код по МКБ-10: В 37.7) синонимы: кандидозная септицемия;
■ острый диссеминированный кандидоз (код по МКБ-10: В 37.7) синонимы: кандидозный сепсис;
■ кандидоз полости рта, глотки (код по МКБ-10: В 37.0) синонимы: кандидозный стоматит (молочница), кандидозный хейлит;
■ кандидоз пищевода, желудка, кишечника (код по МКБ-10: В 37.0) синонимы: кандидозный эзофа-гит, гастрит, энтерит;
■ кандидоз мочевыводящих путей (код по МКБ-10: В 37.4): кандидозный цистит, кандидозный пиелонефрит;
■ кандидозный перитонит (код по МКБ-10: В 37.0);
■ кандидозный менингит (код по МКБ-10: В 37.5);
■ кандидозная пневмония (код по МКБ-10: В 37.1) синонимы: легочный кандидоз, инвазивный канди-доз легких;
■ кандидозный эндокардит, перикардит, флебит (код по МКБ-10: В 37.6);
■ кандидозный эндофтальмит (код по МКБ-10: В 37.0).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В клинической картине инвазивного кандидоза наблюдаются как локальные симптомы, характерные для отдельных клинических форм, так и общие симптомы инфекции (признаки инфекционного токсикоза). Нарастание инфекционного токсикоза и признаков полиорганной недостаточности, а также появление и сохранение лихорадки (достаточно редкий симптом у новорожденных) при проведении адекватной антибактериальной терапии, на фоне выделения грибов из биологического материала, - могут свидетельствовать о течении инвазивного канди-доза.
Основной проблемой современной диагностики кан-дидозной инфекции является то, что подавляющее большинство клинических форм ИМ не имеет специфических, патогномоничных для них признаков.
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ГРИБКОВОЙ ИНФЕКЦИИ
Высокие показатели летальности при инвазивном кандидозе новорожденных связаны со значительными сложностями в ранней постановке правильного диагноза. Это связано с неспецифическими клиническими проявле-
ниями, неадекватным иммунным ответом у данной категории больных, а также сравнительно низкой чувствительностью такого классического метода, как микроскопия. Тем не менее, показатели выживаемости можно заметно улучшить при раннем начале противогрибковой терапии (ПГТ). Период от начала развития грибковой инфекции до появления клинических признаков и симптомов представляет собой наиболее оптимальный промежуток времени для превентивных терапевтических вмешательств. В этой связи значимую роль в решении вопроса о начале превентивной ПГТ играют суррогатные маркеры (или ранние диагностические тесты), которые в настоящее время представлены определением галактоманнана, 1,3-ß-D-глюкана и антител к ростовым трубкам Candida albicans в сыворотке крови, ПЦР в режиме реального времени для определения грибковой ДНК, а также применением компьютерной томографии высокого разрешения, что является неотъемлемой частью диагностики инвазивного аспергиллеза [2, 3, 19].
Таким образом, чтобы обеспечить наиболее раннюю и быструю диагностику инвазивных микозов и улучшить выживаемость пациентов, страдающих этим недугом, новые некультуральные методы диагностики должны применяться совместно с классическими микробиологическими и рентгенологическими исследованиями. Содружественное определение нескольких суррогатных маркеров повышает достоверность проводимой диагностики ИМ в среднем на 80% [2, 15, 16, 19].
1. Лабораторные методы диагностики:
а) при подозрении на кандидоз слизистой оболочки полости рта, глотки или кишечника, а также с целью выявления кандидоколонизации необходимо осуществлять микробиологическое исследование материала из зева и ануса новорожденного;
б) при подозрении на развитие кандидемии, согласно рекомендациям ESCMID 2012 [12], следует осуществлять посев крови у новорожденных в количестве 1-2 мл не менее 2 раза в сутки в течение 3-х дней подряд. Однако данная процедура трудно выполнима у детей ОНМТ и ЭНМТ и сопряжена с опасностью их прогрессирующей анемизации, в связи с чем целесообразность забора крови на посев должна обсуждаться индивидуально в каждом конкретном случае.
При подозрении на инвазивный кандидоз целесообразно провести замену всех сосудистых катетеров у компрометированного пациента с последующим посевом их дистальных концов при удалении;
в) при подозрении на развитие инвазивного кандидоза мочевыделительной системы необходимо осуществить посев мочи, собранной через стерильный катетер (прежний необходимо удалить и собрать мочу через новый);
г) при подозрении на развитие инвазивного кандидоза легких необходимо выполнить микробиологическое исследование трахеобронхиального аспирата;
д) при подозрении на развитие инвазивного кандидоза ЦНС необходимо проведение люмбальной пункции с последующим микробиологическим исследованием ликвора;
е) при подозрении на инвазивный кандидоз и отсутствии положительных данных микробиологического анализа, возможно проведение метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР) для детекции ДНК возбудителя. Амплификация последовательностей генов, специфичных для грибковых клеток с применением ПЦР, все больше используется с целью диагностики ИМ. ПЦР представляет потенциально самый быстрый в настоящее время метод для постановки диагноза инвазивного микоза, однако отсутствие стандартизированных коммерческих тест-систем делает невозможным его рутинное ежедневное применение во всех клиниках страны.
Для проведения анализа может быть взят следующий биологический материал: соскоб из ануса, соскоб со слизистой ротоглотки, отделяемое глаза, кровь, трахеоброн-хиальный аспират, моча, ликвор, отделяемое из дренажей и с раневых поверхностей;
ж) серологические методы диагностики.
Определение галактоманнана. Галактоманнан (ГМ)
является полисахаридом, входящим в состав клеточной стенки грибов рода Aspergillus и высвобождающимся в процессе роста гиф. Определение ГМ проводится им-муноферментным методом с помощью PLateLLa Aspergillus (Bio-Rad Laboratories, Франция). При помощи ИФА циркулирующий ГМ может определяться в среднем за 5-8 дней до клинических проявлений инвазивного аспергиллеза (ИА). Кроме того, концентрация циркулирующего галактоманнана коррелирует со степенью инвазии (поражения тканей) и может использоваться для контроля эффективности ПГТ. Определение ГМ в образце бронхоаль-веолярного лаважа (БАЛ) может быть полезным в плане постановки или же исключения диагноза инвазивного аспергиллеза у пациентов ОРИТН [16].
з) Определение 1,3^^-глюкана. Глюканы являются компонентами клеточной стенки большинства грибов, за исключением семейства Zygomycetes и рода Cryptococ-cus. l^-ß-D-глюкан может определяться в сыворотке крови в количестве менее 1 пг/мл при использовании коммеческих тест-систем Fungitell (Associates of Cape Cod Inc., USA). l^-ß-D-глюкан является маркером широкого спектра, который включает инвазивные микозы, обусловленные Aspergillus, Candida, Fusarium, Acremo-nium и т.д. После получения положительного лабораторного результата процесс должен быть подтвержден радиологическими и микробиологическими методами. Получение отрицательного значения теста подходит именно для исключения диагноза ИМ. [17]. В настоящее время данная методика еще только проходит процесс регистрации в РФ;
и) антитела против ростовых трубок Candida albicans (CAGTA). Маннанопротеин Candida albicans располагается на поверхности клеток ростовых трубок. Он может быть выделен из сыворотки пациентов с инвазивным кандидозом. В настоящее время имеются коммерческие тест-системы на основе реакции непрямой иммунофлуо-
ресценции (Candida albicans IFA Ig G; Vircell Laboratories, Испания). Данный тест показывает чувствительность 7789% и специфичность 91-100% и является полезным методом для диагностики инвазивного кандидоза у пациентов ОРИТН. Кроме того, данный метод может применяться в качестве терапевтического мониторинга у пациентов с инвазивным кандидозом, так как титры антител имеют тенденцию к снижению на фоне адекватной ПГТ.
2. Инструментальные методы диагностики:
а) компьютерная томография легких и/или органов брюшной полости высокого разрешения;
б) рентгенологическое исследование органов грудной полости;
б) УЗИ органов брюшной полости и почек;
в) офтальмоскопия с расширением зрачка;
ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА
Основные усилия по профилактике инвазивного кандидоза должны быть направлены на строгое соблюдение общих принципов санитарно-эпидемиологического режима, правил асептики и антисептики при осмотре новорожденных, подготовке инфузионных растворов и проведении инвазивных процедур.
Учитывая высокую частоту инвазивных кандидозов и связанную с ними летальность у недоношенных детей, находящихся в условиях ОРИТ, особенно среди детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, используется профилак-тиктическая терапия флуконазолом [7, 14].
■ Показаниями для проведения профилактической противогрибковой терапии новорожденным в условиях ОРИТ являются:
1) масса тела при рождении менее 1000 г (ESCMID 2012). Согласно рекомендациям ESCMID 2012 [12], противогрибковая профилактика у недоношенных детей, находящихся в ОРИТ, осуществляется курсовым назначением флюкано-зола в суточной дозе 3-6 мг/кг 2 раза в нед в течение всего времени пребывания в ОРИТ, но не более 6 нед, под строгим контролем уровня ферментов печени и креатинина.
Критерием назначения антимикотической профилактики является частота встречаемости (%) инвазивного кандидоза у детей, находящихся в ОРИТ [14]. Так, при частоте >2% (высокий риск развития ИК) препарат назначается всем новорожденным массой тела менее 1000 г. При частоте <2% (низкий риск развития ИК) назначается детям с массой тела менее 1000 г при рождении в случае наличия ЦВК, желудочных зондов и уретральных катетеров;
2) антибактериальная терапия карбапенемами и це-фалоспоринами III поколения [12];
3) проведение оперативного вмешательства на органах брюшной полости.
Общая длительность профилактического применения флуконазола не должна превышать более 6 нед под контролем ферментов печени (АЛТ, АСТ) и клиренса креатинина, учитывая гепато- и нефротоксичность противогрибковых препаратов [12].
ТЕРАПИЯ ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА
Основные принципы терапии инвазивного канди-доза:
■ Антимикотическая терапия должна быть назначена в первые 12 ч от момента выявления грибов в крови и/или иных стерильных локусах (ликворе, плевральной жидкости).
■ Антимикотическая терапия должна быть целенаправленной с учетом спектра его действия.
■ Наряду с проведением целенаправленной антими-котической терапии необходимо осуществить замену всех сосудистых катетеров, эндотрахеальной трубки, любых видов дренажей с момента постановки диагноза инвазивного кандидоза.
■ Показанием для проведения превентивной противогрибковой терапии является положительный результат ранних диагностических тестов (определение маннана и антиманнана, 1,3^^-глюкана, ПЦР в режиме реального времени) плюс наличие хотя бы одного из фактора риска (центральный венозный катетер, мочевой катетер, перитонеальный или плевральный дренаж, традиционная искусственная вентиляция легких, полное парентеральное питание, некротизирую-щий энтероколит, абдоминальные операции, масса тела при рождении менее 1000 г, кандидозная инфекция у матери во время беременности и родов).
■ Показанием для проведения эмпирической терапии является наличие как минимум одного фактора риска в сочетании с клиническими признаками инфекционного процесса при отсутствии лабораторного подтверждения.
■ Показанием для проведения целенаправленной терапии является наличие фактора риска, возможно, но не обязательно, положительных результатов ранних диагностических тестов (определение ман-нана и антиманнана, 1,3^^-глюкана, ПЦР в режиме реального времени), клинических проявлений, и микробиологического подтверждения.
■ Выбор противогрибкового препарата производится в соответствии с чувствительностью возбудителя (табл. 1).
Длительность курса терапии инвазивного кандидоза должна составлять не менее 14 дней от последнего положительного микробиологического анализа. При поражении ЦНС лечение инвазивного кандидоза продолжается еще в течение 4 недель после ликвидации симптомов инфекции.
Подбор противогрибковой терапии осуществляется в зависимости от результатов посевов на грибковую флору и ПЦР диагностики, наличия антимикотической профилактической терапии и тяжести состояния пациента (табл. 2).
АСПЕРГИЛЛЕЗ
Аспергиллез вызывают грибы рода Aspergillus. Обычно заболевание развивается у ослабленных больных и больных с иммунодефицитом. У них инфекция проявляется некрозом легочной ткани с образованием полостей или инфильтратов в различных органах вследствие гематогенной диссемина-ции. У новорожденных встречается казуистически редко. Летальность достигает 80-97% среди пациентов ОРИТ.
Эпидемиология. В ОРИТ частота инвазивного аспергил-леза составляет 0,3%. Описано развитие инвазивного аспер-гиллеза в ОРИТ у пациентов с течением респираторного дистресс-синдрома, острой печеночной недостаточностью, тяжелой бактериальной инфекцией. При отсутствии лечения процесс очень часто заканчивается летально (80-97%).
Этиология. Известно 17 разновидностей Aspergillus spp., вызывающих заболевания у людей. Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются A. fumigatus, A. flavus, A. niger, другие встречаются реже. Возбудители аспергиллеза распространены повсеместно, в почве, пыли, гниющих растениях, компонентах зданий (ремонт в больнице может сопровождаться вспышками аспергиллеза), системах вентиляции и водоснабжения, пищевых продуктах, описана контаминация медицинских инструментов (ИВЛ, небулайзеры и т.д.).
Таблица 1. Чувствительность основных возбудителей кандидоза к противогрибковым препаратам (по данным многоцентрового проспективного исследования ARTEMIS Disk, в РФ) [4]
Возбудитель 1 Флуконазол Вориконазол Амфотерицин В Эхинокандины
C. albicans Ч Ч Ч Ч
C. glabrata Ч-ДЗ/Р Ч-ДЗ/Р Ч/Р Ч
C. guiliermondii !■ Ч-ДЗ/Р Ч Н Ч/Р H Ч
C. kefyr Ч Ч Ч Ч
C. krusei !■ Р Ч-ДЗ/Р ш\ Ч/Р H Ч
C. lusitaniae Ч Ч Ч/Р Ч
C. parapsilosis !■ ч/Р Ч Н Ч H Ч/Р
C. tropicalis Ч/Р Ч/Р Ч Ч
Примечание: Ч - чувствительность >75% исследованных изолятов грибов; Ч-ДЗ - дозозависимая чувствительность >5% исследованных изолятов грибов; Р - резистентность >5% исследованных изолятов грибов.
Таблица 2. Подбор противогрибковой терапии
Признаки кандидоза/подозрение на кандидоз + отсутствие данных посевов + на фоне проводимой антимикотической профилактики флуконазолом
При подозрении на наличие С. albicans, чувствительных к флуконазолу, - терапия флуконазолом в дозе 12 мг/кг/сут ежедневно.
В случае отсутствия положительной динамики в клиническом состоянии пациента спустя 48-72 ч от момента начала терапии, - необходимо заменить флуконазол на эхинокандины.
При подозрении на наличие С. non albicans, или С. albicans, нечувствительных к флуконазолу, препаратами выбора для провеления терапии являются эхинокандины:
микамин 2-4 мг/кг/сут ежедневно.
Можно использовать каспофунгин (Кансидас) стартово в дозе 75 мг/м2 ежедневно, далее 50 мг/м2 ежедневно (после 3 мес жизни или при отсутствии микамина, под контролем уровня ферментов печени).
Препараты из группы азолов не назначаются, учитывая высокий риск перекрестной резистентности.
Признаки кандидоза + положительные микробиологические данные/ПЦР (любой инвазивный кандидоз, включая кандидемию, КРОМЕ
поражения ЦНС) + очень тяжелое состояние пациента /прогрессивное ухудшение состояния
Препаратами выбора для проведения терапии являются эхинокандины - микамин 2-4 мг/кг/сут ежедневно. Можно использовать каспофунгин (кансидас) стартово в дозе 75 мг/м2 ежедневно, далее 50 мг/м2 ежедневно (после 3 мес жизни или, при отсутствии микамина, под контролем уровня ферментов печени).
При отсутствии положительной динамики и/или повышении роста грибов в биологическом материале, а также при наличии в исследуемом материале С. рагэрв11ов1в - заменить препарат на вориконазол 6 мг/кг х 2 р/сут в 1-е сутки, далее 4 мг/кг х 2 р/сут .
При подозрении/диагностике грибкового поражения ЦНС препаратами выбора для провеления терапии являются полиены:
амфотерицин В 0,3-1,5 мг/кг/сут.;
амфотерицин В липидный комплекс 3-5 мг/кг/сут
1Ч.Б: Азолы и эхинокандины практически не проникают через
гематоэнцефалический барьер!
Факторы риска:
■ длительная нейтропения (более 10 дней);
■ длительное использование системных глюкокорти-коидов;
■ длительное использование иммуносупрессоров;
■ цитомегаловирусная инфекция;
■ первичные иммунодефициты;
■ контаминация больничных помещений. Патогенез: инфицирование обычно происходит
при ингаляции конидий Aspergillus с вдыхаемым воздухом, другим путем значительно реже. От человека к человеку ни одна форма не передается.
В зависимости от пораженного органа-мишени различают:
■ инвазивный легочный аспергиллез (код по МКБ-10: В 44.0);
■ тонзилярный аспергиллез (код по МКБ-10: В 44.1);
■ диссеминированный аспергиллез, генерализованный аспергиллез (код по МКБ-10: В 44.7);
■ аспергиллез неуточненный (код по МКБ-10: В 44.9).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина неспецифична. При инвазив-ном аспергиллезе поражение легких первично (80-90% больных), придаточных пазух носа встречается у 2-10% пациентов. В связи с хорошей ангиотропностью возбудителей, они способны проникать в сосуды и вызывать тромбозы, что приводит к гематогенной диссеминации (15-40%) с поражением различных органов, в первую
очередь головного мозга (3-20% случаев), кожи, подкожной клетчатки, костей, щитовидной железы, печени, почек и пр.
ДИАГНОСТИКА АСПЕРГИЛЛЕЗА
Основной метод выявления очагового поражения легких - компьютерная томография высокого разрешения (симптом ореола у 1/4 пациентов, очаги деструкции и полости в легких) или рентгенография легких, придаточных пазух.
Серологический метод - выявление галактоманна-на в мокроте (БАЛ), крови. Микробиологический метод: посев крови, мочи, собранной через стерильный катетер (прежний необходимо удалить и собрать мочу через новый), трахеобронхиальный аспират, соскоб из ротоглотки, или из ануса в зависимости от предполагаемого очага инфекции, при подозрении на поражение ЦНС - люмбаль-ная пункция.
Важно! Даже при диссеминированном аспергил-лезе возбудитель очень редко выявляется в посевах крови.
Чувствительность основных возбудителей аспергиллеза к антимикотическим препаратам представлена в таблице 3.
Возможные схемы терапии аспергиллеза приведены в табл. 4.
Оценку эффективности при стабильном состоянии пациента проводят на 4-7 сутки лечения. При неэффективности следует исключить другие микозы (зигомикоз) и резистентность Aspergillus spp. к применяемым препара-
Таблица 3. Чувствительность основных возбудителей аспергиллеза к противогрибковым препаратам (по данным многоцентрового проспективного исследования ARTEMIS Disk, в РФ) [4].
1 Возбудитель 1 Флуконазол 1 Вориконазол 1 Амфотерицин В | Эхинокандины |
A. fumigatus Р Ч Ч Ч
A. flavus, Р Ч Ч Ч
A. niger H Р Ч !■ Ч Hl Ч
A. terreus Р Ч Р Ч
A. nidulans Р Ч Р Ч
Таблица 4. Терапия аспергиллеза
Препарат выбора: Альтернативные препараты:
Вориконазол в/в 6 мг/кг х 2 р/сут в первый день, далее 4 мг/кг х 2 р/сут (А) Каспофунгин стартово в дозе 75 мг/м2 ежедневно, далее 50 мг/м2 ежедневно (В) Липидный комплекс амфотерицина В в/в 5 мг/кг/сут (В) Амфотерицин В в/в 1-1,5 мг/кг/сут -при отсутствии других препаратов (А). Комбинированная терапия - при неэффективности стартовой терапии вориконазолом: Каспофунгин в сочетании с вориконазолом или липидным комплексом амфотерицина В (С).
там. Антифунгальную терапию продолжают до исчезновения клинических признаков заболевания, эрадикации возбудителя из очага инфекции, и завершении периода нейтропении. Средняя продолжительность лечения до стабилизации состояния составляет 20 дней, достижения полной ремиссии - 60 дней.
Основным показанием для хирургического лечения (лобэктомии и резекции пораженного участка легкого) является высокий риск легочного кровотечения (длительное и обильное кровохарканье, расположение очагов вблизи крупных сосудов).
ЗИГОМИКОЗ
Зигомикоз не очень часто встречающееся заболевание, по сравнению с другими оппортунистическими микозами, такими как кандидоз и аспергиллез. Первый случай зиго-микоза описан PauLtauf в 1885 г. По мере совершенствования диагностики расширился спектр возбудителей.
Этиология. Возбудители зигомикоза - низшие грибы в царстве грибов являются представителями самостоятельного отдела - Zygomycota. Этот отдел разделен на два класса: Trichomycetes, которые не являются патогенными для человека, и Zygomycetes, который содержит патогенные виды. Представители родов Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor и Apophysomyces наиболее частые возбудители зигомикозов.
Патогенез: Главный путь проникновения зигомицетов в организм больного - дыхательный. Вторым по частоте является чрезкожный путь проникновения зигомицетов (места инъекций, ожогах, мацерации). Возможно заражение через ЖКТ. Отмечали также проникновение в организм спор через загрязненный инструментарий, используемый при различных манипуляциях (инъекции, введение зондов, взятие соскобов и т.д.)
Клиника. Выделяют 5 основных клинических вариантов заболевания. Как правило, они связанны с локализацией первичного очага и входными воротами инфекции. Различают зигомикоз риноцеребральный («50% всех
случаев), легочный («20%), кожный (« и 10%), гастро-интестинальный («10%) и диссеминированный, а также другие, более редкие, формы заболевания [3].
Диагностика: аналогична диагностике аспергиллеза.
Рекомендуемые схемы терапии зидомикоза представлены в табл. 5.
Таблица 5. Лечение зигомикоза
Препарат выбора: Альтернативные препараты:
Липидный комплекс амфотерицина В в/в 5 мг/кг/сут Каспофунгин в/в 25 мг/м2 ежедневно + Амфотерицин В в/в 1-1,5 мг/кг/сут - при отсутствии других препаратов.
Показания для хирургического лечения аналогичны таковым при аспергиллезе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последние десятилетия частота грибковых инфекций, в том числе носящих инвазивный характер, остается высокой и имеет тенденцию к постоянному росту, занимая 3-е место среди причин госпитальных инфекций, регистрируемых у недоношенных новорожденных в условиях ОРИТ. Это связано как со значительным повышением выживаемости детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, так и с применением инвазивных методов реанимационной помощи, а также широким применением массивной антибактериальной терапии, глюкокортикоидов, длительного парентерального питания.
Повышение частоты инвазивных микозов у пациентов с тяжелыми заболеваниями, находящихся в ОРИТН, сопряжено с высокими показателями смертности и материальными затратами на лечение таких больных. В настоящее время существующий выбор антимикотиков для системного применения, позволяет оптимизировать подбор противогрибковой терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонов А.Г., Приходько Н.А., Анкирская А.С. и др. Лечение грибковой инфекции у недоношенных детей //Рос.вестн. перинатол. и педиатр. - 2012. - №5. - С.13-16.
2. Бережнова И.А. Инфекционные болезни: Учеб.пособие. -М.: РИОР, 2007. - 319с.
3. Веселов А.В. Эмпирическая, превентивная и профилактическая терапия инвазивных микозов: современное состояние. // Клин.микробиология и антимикроб. химиотер. - 2009. -Т. 11, №4. - С. 286-304.
4. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И. и др. IN VITRO активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России. // Клин.микробиология и антимикроб. химиотер. - 2008. - Т. 10, № 4. - С. 345-354.
5. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н. Кандидоз новорожденных и детей первых месяцев жизни. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -12 с.
6. Колбин А.С., Попов С.Д.,Любименко В.А. Частота инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных, рожденных на сроке гестации менее 32 недель// Клин.микробиология-иантимикроб. химиотер. - 2005. - №2. -С. 189-194.
7. Austin N., McGuire W. Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013.- Apr. 30:4CD003850.
8. Beck-Sagne C., Jarvis W.R. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States // J.Infect. Dis. - 1993. - Vol. 167. - P. 1247-1251.
9. Bell S.G.Micafungin. Neonatal Network // J. National Nurs.-2011. - Vol. 30(5). - P. 329-333.
10. Celik I.H., Demirel G., Oguz S.S. et al. Compassionate use of voriconazole in newborn infants diagnosed with severe invasive fungal sepsis // Eur. Rev. Med.Pharmacol. Sci. - 2013 Mar. - Vol. 17(6). - P. 729-734.
11. Greenberg R.G., Benjamin D.K., Gantz M.G. et al. Empiric Antifungal Therapy and Outcomes in Extremely Low Birth
Weight Infants with Invasive Candidiasis // J.Pediatr.- 2012. -Vol. 161. - P. 264-269.
12. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp.// Clin.Microbiol. Infect.-2012. - Vol. 18 (Suppl. 7). - P. 38-52.
13. Kaufman D.A., ManzoniP. Strategies to prevent invasive candidal infection in extremely preterm infants// Clin.Perinatol. - 2010 Sep. - Vol. 37(3). - P. 611-628. doi: 10.1016/j.clp.2010.06.003. Paolo Manzoni. «Prophilactic fluconazole is effective in preventing fungal colonization and infection in preterm infants: a multicenter, randomized trial in Italy», 2007.
14. LeibovitzE. Strategies for the prevention of neonatal candidiasis //Pediatr.Neonatol. - 2012 Apr. - Vol. 53(2). - P. 83-89. doi: 10.1016/j.pedneo.2012.01.004. Epub 2012 Mar 3.
15. Manzoni P., Benjamin D., Hope W. at al. The management of Candida infections in preterm neonates and the role of micafungin// J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2011. - Vol. 24(2). - P. 24-27.
16. Meersseman W., Lagrou K., Maertens J. et al.Galactomannan in bronchoalveolarlavage fluid: a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients // Am. J.Respir. Crit. Care Med.-2008. - Vol. 177. - P. 27-34.
17. Pickering J.W. et al. Evaluation of a 1,3-b-D-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections // J.Clin.Microbiol.-2005. - Vol. 41. - P. 10-14.
18. Pittet D. Links between fungal colonization and infection // The Management of Fungal Infection in the ICU/ Ed. J.-L. Vincent.-Loposome Co,1999. - P. 33-42.
19. Rello J., Diaz E. Epidemiology and aetiology of fungal infection in the ICU // The Management of Fungal Infection in the ICU/ Ed. J.-L. Vincent. - Liposome Co, 1999. - P. 11-22.
20. WeyS.B., FungiB. A guide to infection Control in the hospital / R.Wenzel et al. - B.C. Decker Ink, 1998. - P. 154-158.
21. Wynn J.L., Tan S., Gantz M.G. et al. Outcomes following candiduria in extremely low birth weight infants// Clin. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 54(3). - P. 331-339.
