CC BY
256
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ISSN 1561-6274. Нефрология. 2014. Том 18. №6. ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ
© А.В.Смирнов, В.А.Добронравов, В.Г.Сиповский, И.И.Трофименко, И.А.Пирожков, И.Г.Каюков, К.И.Лебедев, 2014 УДК 616.61-002-07-08-036.8
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОГНОЗУ МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА
Разработчик: НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (2013)
Авторы:
Смирнов А.В. - д.м.н., профессор, нефролог Добронравов В.А. - д.м.н., профессор, нефролог Сиповский В.Г. - ст.н.с., патоморфолог Трофименко И.И. - к.м.н., доцент, нефролог
Пирожков И.А. - м.н.с., патоморфолог, специалист по иммуноморфологии Каюков И.Г. - д.м.н., профессор, нефролог, клинический физиолог Лебедев К.И. - м.н.с., патоморфолог, иммуноморфолог
CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR DIAGNOSTICS, TREATMENT AND PROGNOSIS OF MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS
Nephrology Research Institute, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Russian Federation
A.V. Smirnov, MD, PhD, DSc
V.A. Dobronravov, MD, PhD, DSc
V.G. Sipovskii, MD, PhD
I.I. Trofimenko, MD, PhD
I.A. Pirozhkov, MD
I.G. Kayukov, MD, PhD, DSc
K.I. Lebedev, MD
Методика оценки силы рекомендаций и уровня их предсказательности, использованная при составлении данных клинических рекомендаций*
По силе рекомендации подразделяются на три категории в убывающем порядке:
• уровень 1 (эксперты рекомендуют);
• уровень 2 (эксперты предлагают);
• «недифференцированный уровень» (табл. 1).
Сила предсказательности рекомендаций подразделена на 4 уровня (табл. 2).
Раздел 1. Определение мембранопролифера-тивного гломерулонефрита.
Терминология.
Рекомендация 1.1.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МБПГН) - это генерический термин («морфологический синдром»), объединяющий группу гломе-рулопатий, имеющих сходную морфологическую картину при световой микроскопии биоптатов, но различающихся по этиологии, патогенезу,
* Составлены в соответствии с клиническими рекомендациями К^ЮО.
иммуногистохимическим и ультраструктурным (электронная микроскопия) изменениям почечной паренхимы (N0).
Комментарий.
В настоящее время достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и особенно патогенеза МБПГН, что позволяет рассматривать данную морфологическую форму как весьма неоднородную группу заболеваний. Сохранились прежние представления о клиническом подразделении МБПГН на идиопатическую (с неизвестной этиологией) и вторичные формы, причем последние являются преобладающими. В связи с этим данные прошлых лет о распространенности МБПГН в популяции следует воспринимать с осторожностью. По данным крупных морфологических регистров, в странах Западной Европы распространенность МБПГН варьирует от 4,6 до 11,3%, а в США не превышает 1,2%, составляя примерно 1-6 человек на 1 млн населения. Напротив, в странах Восточной Европы, Африки и Азии распространенность МБПГН, по некоторым данным, достигает 30%, что связывают с большей распространенностью инфекций, прежде всего,
Таблица 1
Оценка силы рекомендаций
Уровень Оценка рекомендаций
Со стороны пациентов Со стороны врача Дальнейшее направление использования
Уровень 1 «Эксперты рекомендуют» Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем Рекомендация может быть принята в качестве стандарта действия медицинского персонала в большинстве клинических ситуаций
Уровень 2 «Эксперты полагают» Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергли бы этот путь Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента Рекомендации, вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованных сторон до принятия их в качестве клинического стандарта
Уровень 3 «Недифференцированный уровень», «Not Graded» - NG Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике
Таблица 2
Предикторные уровни рекомендаций
Уровень Характеристика уровня предсказательности Значение/описание
А Высокий Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым
В Умеренный Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации наблюдаемый эффект скорее всего будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него
С Низкий Предсказываемый эффект может существенно отличаться от реального
Д Очень низкий Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень часто будет отличаться от реального
вирусных гепатитов В и С. Активные меры профилактики инфекций, по-видимому, объясняют наметившуюся в последние 15-20 лет явную тенденцию к снижению распространенности МБПГН в большинстве регионов мира, тем не менее, МБПГН остается 3-й и 4-й по счету причиной терминальной почечной недостаточности (ТПН) среди всех остальных форм первичного гломерулонефрита.
Синонимами термина мембранопролифера-тивный гломерулонефрит являются мезангиока-пиллярный гломерулонефрит, а в отечественной литературе - мембранознопролиферативный гломерулонефрит. Предпочтительным следует считать термин - мембранопролиферативный гломерулонефрит.
Раздел 2. Клиническая презентация МБПГН.
Рекомендация 2.1.
Клиническая презентация МБПГН (почечные синдромы) идентична при идиопатическом (с неизвестной этиологией) и вторичном вариантах заболевания (1В).
Рекомендация 2.2.
По характеру клинической картины невозможно предсказать морфологический тип МБПГН (1В).
Рекомендация 2.3.
Клиническая дифференциальная диагностика МБПГН должна изначально базироваться на полном и достоверном исключении всех возможных вторичных причин (табл. 3, 4) (NG).
Комментарий.
Несмотря на патогенетическую и морфологическую гетерогенность МБПГН, клиническая презентация со стороны почек идентична. У половины больных в анамнезе отмечаются указания на недавно (до одной недели) перенесенную инфекцию верхних дыхательных путей. В ряде случаев выявляется клинический феномен - синфарингити-ческая макрогематурия, что заставляет проводить дифференциальный диагноз с ^А-нефропатией. Среди клинических симптомов превалируют: артериальная гипертензия, которая в дебюте отмечается более чем у 30% пациентов, но со временем развивается практически у всех больных, иногда приобретая злокачественное течение; макро- и микрогематурия (практически у 100%); высокая протеинурия (нефротическая); прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ведущий клинический синдром в дебюте заболевания в 20-30% случаев представлен острым
или быстропрогрессирующим нефротическим синдромом (ОНС, БПНС). В первом случае возникает необходимость дифференциальной диагностики с острым постстрептококковым гломерулонефритом, тем более, что в 20-40% случаев МБПГН оказывается высоким титр АСЛ-О, во втором случае проводят дифференциальную диагностику с анти-ГБМ нефритом, АНЦА-ассоциированными васкулитами и тромботическими микроангиопатиями. У 40-70% пациентов с самого начала развивается нефроти-ческий синдром (если его нет, то у большинства больных он появляется позже, в 10-20% случаев отмечается рецидивирующая макрогематурия, чаще синфарингитическая). Однако у 20-30% больных удается зарегистрировать (как правило, случайно) только изменения в общем анализе мочи в виде сочетания протеинурии с микрогематурией и цилин-друрией (изолированный мочевой синдром). У всех пациентов с ОНС, БПНС и в 50% случаев при других вариантах клинической презентации отмечается снижение СКФ (при БПНС - прогрессирующее) и выявляются многообразные нарушения тубулярных функций (снижение концентрационной способности почек, аминоацидурия, глюкозурия, гиперкалиемия и др.). По клинической картине поражения почек невозможно предсказать тип МБПГН или высказаться определенно о его причине. Чаще (до 80% всех случаев) диагностируется иммуноглобулин-позитивный МБПГН I типа, которым болеют люди любого возраста и пола. Иммуноглобулин-позитивный вариант МБПГН III типа выявляется реже (5-10%). В настоящее время среди нефрологов существует консенсус в отношении идиопатическо-го, иммуноглобулин-позитивного МБПГН I типа (реже III типа), диагноз которого может быть установлен только после исключения вторичных причин (см. табл. 3). В клинической картине СЗ-негативной гломерулопатии, как правило, в дебюте превалируют
клинико-лабораторные симптомы основного заболевания (см. табл. 4) в сочетании с острым повреждением почек, чаще всего в форме БПНС. Только по истечение острого периода присоединяются высокая протеинурия, микрогематурия или формируется нефротический синдром. Клиническая диагностика болезни плотных депозитов (БПД) облегчается, если, помимо почечных синдромов, выявляются ассоциированные состояния в виде приобретенной частичной липодистрофии и/или макулярной дистрофии сетчатки глаза (см. далее).
Раздел 3. Морфологическая и иммуномор-фологическая дифференциальная диагностика МБПГН.
Рекомендация 3.1.
Для диагностики МБПГН, в соответствии с мировыми стандартами, необходимо сочетание нескольких методов морфологического исследования прижизненных биоптатов почечной ткани, а именно: световой микроскопии, иммуноморфологии, ультраструктурного анализа (трансмиссионной электронной микроскопии) (N0).
Рекомендация 3.2.
Для проведения светооптического исследования нефробиоптатов необходимо проводить следующие окраски на парафиновых срезах: гематоксилином и эозином, трихромальная окраска по Массону, ПАС-реакция, конго-рот, окраска на эластические волокна и фибрин (AFOG) (1А).
Рекомендация 3.3.
Для иммуноморфологического исследования необходимо использовать следующие антитела для выявления диагностически значимых эпитопов: ^А, М, О, легкие цепи лямбда, каппа и фибриноген, фракции комплемента С3, С^, С2 и С4 (2В).
Рекомендация 3.4.
На основании данных ультраструктурного ана-
Таблица3
Вторичные причины иммуноглобулин- и С3-позитивного МБПГН
А. Инфекции Б. Аутоиммунные болезни
• вирусные • системная красная волчанка
- гепатиты В, С • склеродермия
- вирус иммунодефицита человека • синдром Съегрена
• бактериальные • смешанная криоглобулинемия
- инфекционный эндокардит • трансплантационная нефропатия
- абсцедирующая септицемия В. Гематологические злокачественные заболевания
- инфицированные вентрикулоатриальный и вентрикуло- •лимфома
перитонеальный шунты • лимфолейкоз
• протозойные • MGUS
- малярия • миелома
- шистозоматоз • макроглобулинемия Вальденстрема
• прочие Г. Прочие болезни
- микоплазменная • цирроз печени
- микобактериальная • карциномы (легкие, почки, желудок, кишечник)
• саркоидоз
Таблица 4
Причины иммуноглобулин- и С3-комплемент-негативного МБПГН
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• атипичный ГУС, ассоциированный с нарушениями в системе регуляции комплемента
• антифосфолипидный синдром
• лекарственные тромботические микроангиопатии
• нефропатия после трансплантации клеток костного мозга
• радиационный нефрит
• синдром злокачественной гипертензии
• дефицит а-1-антитрипсина
• серповидно-клеточная анемия
лиза (электронной микроскопии), следует различать: мембранопролиферативный гломерулонефрит I типа, болезнь плотных депозитов и мембранопролиферативный гломерулонефрит III типа (1А).
Рекомендация 3.5.
Морфологическую дифференциальную диагностику МБПГН проводят на основании данных им-муноморфологии и электронной микроскопии (1А).
Рекомендация 3.6.
Результатом морфологической дифференциальной диагностики должно стать установление следующих патогенетических вариантов МБПГН: иммуноглобулин-позитивный, СЗ-позитивный МБПГН I или III типов, иммуноглобулин-негативный, СЗ-позитивный МБПГН I или III типов и болезнь плотных депозитов, иммуноглобулин- и СЗ-негативный МБПГН (1А).
Рекомендация 3.7.
При проведении иммуноморфологического исследования необходимо считать диагностически значимым интенсивность отложения продукта реакции на иммуноглобулины A, M, G в структурах гломерул >2+ как при флюоресцентной, так и при светооптической (в проходящем свете) микроскопиях (иммуноглобулин-позитивный вариант МБПГН). Остальные варианты интенсивности отложения продукта реакции на иммуноглобулины (менее 2+) следует считать негативными (иммуноглобулин-негативный вариант МБПГН) (2В).
Рекомендация 3.8.
При проведении иммуноморфологического исследования необходимо считать диагностически значимым интенсивность отложения продукта реакции на СЗ-фракцию комплемента в структурах гломерул >2+ как при флюоресцентной, так и при светооптической (в проходящем свете) микроскопиях (СЗ-позитивный вариант МБПГН). Остальные варианты интенсивности отложения продукта реакции на иммуноглобулины (менее 2+) следует считать негативными (СЗ-негативный вариант МБПГН) (2В).
Рекомендация 3.9.
При отсутствии возможности проведения ультраструктурного анализа (электронной микроскопии) морфологический диагноз должен быть сформулирован на основании данных световой микроскопии и иммуноморфологии (2В).
Рекомендация 3.10.
По данным световой микроскопии и имму-номорфологии следует различать три варианта МБПГН (2В):
• иммуноглобулин- и СЗ-позитивный МБПГН;
• СЗ-гломерулопатия;
• иммуноглобулин- и СЗ-негативный МБПГН.
Рекомендация 3.11.
Термин СЗ-гломерулопатия означает иммуноглобулин-негативный и СЗ-позитивный МБПГН, включающий 2 формы МБПГН, которые при дальнейшем ультраструктурном анализе могут быть уточнены как иммуноглобулин-негативный, СЗ-позитивный МБПГН I или III типа или болезнь плотных депозитов (1А).
Комментарий.
Главные морфологические признаки при световой микроскопии представлены пролиферацией клеток и основного вещества мезангиума и утолщением стенок капилляров (базальных мембран), которые часто подвергаются псевдорасщеплению с образованием двухконтурных базальных мембран (феномен «трамвайной линии»). Механизм образования второй базальной мембраны связывают с интерпозицией (внедрением) отростков мезангио-цитов в субэндотелиальное пространство, где они в кооперации с эндотелиоцитами продуцируют новое основное вещество второй расположенной внутри интракапиллярной мембраны.
Помимо пролиферации резидентных клеток, отмечается инфильтрация клубочков нейтрофилами и макрофагами (экссудативный компонент воспалительной реакции). Важно отметить, что степень выраженности пролиферативных и экссудативных изменений может варьировать от случая к случаю. Так, в некоторых наблюдениях указанные изменения могут носить фокальный характер (т.е. часть клубочков могут оставаться интактными). Полагают, что в этом случае можно говорить о дебюте заболевания. В других наблюдениях, отмечаемых чаще всего, морфологические изменения носят диффузный характер. Описаны также случаи регресса диффузных изменений в фокальные, например, при ликвидации вторичной причины гломерулопатии. В 10% всех случаев МБПГН могут регистрироваться полулуния более чем в 50% клубочков, как отображение выраженности активности пролиферативно-
экссудативной реакции. Как правило, в этом случае клинически отмечается быстропрогрессирующий нефритический синдром (БПНС).
Выраженные пролиферативные изменения в мезангиуме очень часто ведут к разделению петель капилляров клубочков на отдельные пучки (лобулы), придающие гломеруле дольчатую структуру. Ранее подобные изменения классифицировали как особую форму МБПГН - лобулярную. В наши дни лобуля-ция гломерул считается одним из вариантов течения патологического процесса, отражающего степень выраженности пролиферативной реакции и, возможно, ассоциирующегося с длительностью течения МБПГН. По мере дальнейшего прогрессирования зоны гиперцеллюлярности мезангиума замещаются матриксом, и развивается склероз клубочка. На этой стадии патоморфологические изменения могут имитировать нодулярный диабетический гломеру-лосклероз. Изменения в сосудах отражают длительность и тяжесть течения артериальной гипертензии. Морфологические изменения клеток канальцев и интерстиция обычно выражены значительно, как правило, не коррелируют с гломерулярными поражениями, но ассоциируются в клинике с дисфункцией почек. Более детальная характеристика морфологических изменений при МБПГН возможна только при ультаструктурном анализе, который позволяет выделить три типа МБПГН. При I типе МБПГН при электронной микроскопии выявляются субэндотели-альные и мезангиальные депозиты. При МБПГН II типа отмечаются интрамембранозные электронно-плотные депозиты, которые могут придавать мембране вид «связки колбасы», также присутствуют и мезангиальные депозиты. При МБПГН III типа, помимо субэндотелиальных, регистрируются субэпителиальные (субподоцитарные) депозиты (подтип Burkholder'a), в ряде случаев на базальной мембране формируются выросты около субэпителиальных депозитов (морфологическая картина напоминает мембранозную нефропатию), сочетающиеся с наличием интрамембранозных отложений (как при II типе МБПГН), Последние придают lamina densa неровный вид (подтип Strife'a и Anders'a).
Подчеркнем, что при световой микроскопии отсутствуют какие-либо типичные морфологические признаки, позволявшие бы прогнозировать диагностику одного из трех типов МБПГН при электронной микроскопии.
Более того, при БПД только в 25% случаев при световой микроскопии выявляются типичные признаки МБПГН (описанные выше); в 44% диагностируется мезангиально-пролиферативный гломеруло-нефрит, в 17% - гломерулонефрит с полулуниями,
в 11% - острый экссудативно-пролиферативный гломерулонефрит, а в 3% случаев - морфологические признаки не поддаются классификации.
Многие исследователи также обращают внимание на существование множества переходных типов при электронной микроскопии, означающих, что даже ультраструктурный анализ не гарантирует окончательного диагноза. Именно поэтому в основу современной классификации МБПГН были положены сведения об иммунопатогенезе, о которых можно судить по данным иммуноморфологии (иммуногистохимии) срезов биоптатов почки.
На основании анализа отложений (депозитов) в биоптате почки иммуноглобулинов и фракций комплемента выделяют иммуноглобулин-позитивный и иммуноглобулин-негативный МБПГН (рисунок).
Наличие иммуноглобулинов и СЗ-фракции комплемента указывает на иммунокомплексный вариант МБПГН, который характеризуется активацией системы комплемента по классическому пути. Вследствие этого, помимо глобулинов и СЗ-фракции комплемента в почечном биоптате, выявляют фракции комплемента dq, С2, С4, характерные для классического пути активации комплемента. При иммуноглобулин-негативном МБПГН, выявление положительной реакции на СЗ-фракцию комплемента при отсутствии фракций Oq, С2, С4 будет указывать на активацию комплемента по альтернативному пути. Уже на основании этих данных возможно сформулировать предварительный диагноз СЗ-позитивной гломерулопатии или СЗ-гломерулопатии, который далее с помощью электронной микроскопии может быть уточнен как СЗ-МБПГН I или III типа или болезнь плотных депозитов (см. рисунок).
Учитывая то обстоятельство, что при БПД светооптическая морфологическая картина может не включать характерных для МБПГН признаков (см. выше), допускается постановка диагноза СЗ-гломерулопатии, однако подчеркнем еще раз, что при этом должны отсутствовать отложения иммуноглобулинов, dg- и С4-фракций комплемента, а интенсивность отложения продукта реакции на СЗ-фракцию комплемента должна составлять не менее 2+. Отсутствие иммуноглобулинов при иммуномор-фологическом исследовании и негативная реакция на СЗ-фракцию комплемента (менее 2+) позволит диагностировать СЗ-негативную гломерулопатию.
Раздел 4. Клинико-патогенетическая и лабораторная диагностика МБПГН.
Рекомендация 4.1.
Под термином идиопатический МБПГН следует подразумевать иммуноглобулин- и СЗ-комплемент-
позитивный вариант МБПГН I или III типов неизвестной этиологии (1А).
Рекомендация 4.2.
Иммуноглобулин-негативный, СЗ-позитивный МБПГН I или III типа и болезнь плотных депозитов обусловлены наследственными или приобретенными нарушениями в системе альтернативного пути активации комплемента (1А).
Рекомендация 4.3.
Клинико-патологическая диагностика различных вариантов МБПГН должна включать определение общего уровня сывороточного комплемента (СН50), а также его фракций в сыворотке крови: СЗ и С4 (1А).
Рекомендация 4.4.
Нормальный уровень С4-фракции комплемента свидетельствует об альтернативном пути активации комплемента (иммуноглобулин-негативный, СЗ-позитивный МБПГН), а снижение его концентра-
ции - о классическом пути активации комплемента (иммуноглобулин-позитивный, СЗ-позитивный МБПГН). В обоих указанных случаях снижен общий уровень сывороточного комплемента (СН50) и его СЗ-фракции (1А).
Рекомендация 4.5.
Для более полного суждения о патогенезе иммуноглобулин-негативного, СЗ-позитивнго МБПГН I или III типов и болезни плотных депозитов необходимо определять в сыворотке крови титр СЗ-нефритического фактора, исследовать уровень регуляторных протеинов альтернативного пути активации комплемента: факторы Н, I, В, пропердин (1А).
Рекомендация 4.6.
Иммуноглобулин- и СЗ-негативный вариант МБПГН следует рассматривать как репаративную фазу воспалительного процесса, обусловленного первичным повреждением эндотелиоцитов (см. табл. 4) (2В).
Рисунок. Иммуноморфологическая дифференциальная диагностика МБПГН.
+ Состав иммуноглобулинов различный и в определенной степени зависит от этиологии основного заболевания. Наряду с СЗ-фракцией могут выявляться С^-, С2-, С4-фракции, определенно свидетельствующие о классическом пути активации комплемента; ++ Могут выявляться следовые количества иммуноглобулинов (2+), обычно в зонах склероза, не имеющие диагностического значения; * Присутствует только СЗ-фракция, фракции С^, С2, С4 не выявляются (альтернативный путь активации комплемента); ** Репаративная фаза указанных в табл. 2 заболеваний может имитировать МБПГН; *** Термин «болезнь плотных депозитов» является предпочтительным. Не рекомендуется употреблять термин МБПГН II типа.
Рекомендация 4.7.
При иммуноглобулин- и СЗ-негативном варианте МБПГН концентрация общего уровня комплемента в сыворотке крови (СН50) и его фракций (СЗ, С4) не меняется (1А).
Комментарий.
Иммуноглобулин- и комплемент-позитивный вариант МБПГН I и III типов (см. рисунок), как правило, носит вторичный характер и связан с хронической антигенемией, циркуляцией в крови аутоиммунных комплексов или с отложением в гломеруле моноклональных иммуноглобулинов. В сравнительно редких случаях, когда не удается установить причину хронической антигенемии, подтвердить наличие плазмаклеточной дискразии или аутоиммунного процесса, допускается диагностика идиопатической формы МБПГН I или III типа.
Причиной хронической антигенемии, как правило, являются торпидно протекающие вирусные, бактериальные, протозойные и прочие инфекции (см. табл. З).
Патогенез иммуноглобулин- позитивного МБПГН I и III типов имеет общие черты. Иммунные комплексы, образовавшиеся в циркуляции крови или in situ, вследствие хронической антигенемии (инфекции), или циркулирующие иммунные комплексы при аутоиммунных процессах (СКВ, синдром Съегрена, смешанная криоглобулинемия и др.), или иммунные комплексы, сформировавшиеся при парапротеинемиях (моноклональные гаммапатии, лимфопролиферативные заболевания) откладываются в гломерулах мезангиально (при крупных размерах), субэндотелиально (при средних размерах) или субэпителиально (при мелких размерах).
Иммунные комплексы активируют комплемент по классическому пути, который задействует фракции комплемента Oq, C2, C4 с образованием СЗ-конвертазы классического пути (С4ЬС2а), которая расщепляет СЗ- фракцию на СЗа- и СЗЬ-субфракции с последующим образованием С5-конвертазы классического пути активации комплемента (С4Ь, С2а, СЗЬ). С5-конвертаза, действуя на С5- фракцию комплемента, приводит к образованию С5а- и С5в-подфракций, причем последняя, в конечном итоге, приводит к образованию мембрано-атакующего комплекса (МАК) (С5Ь-9). Субфракции комплемента СЗа и С5а, действуя хемотаксически, обусловливают приток к месту расположения иммунных комплексов макрофагов и нейтрофилов из циркулирующей крови, которые за счет провоспалитель-ных цитокинов и протеолитических энзимов обусловливают формирование в гломеруле экссудативно-воспалительной реакции. Резидент-
ные клетки клубочка (эндотелиоциты, мезангио-циты), в ответ на повреждение провоспалительны-ми цитокинами и цитопатическое действие МАК (С5Ь-9) отвечают пролиферацией, синтезом основного вещества (базальные мембраны, мезангиаль-ный матрикс) и продукцией ростовых факторов (трансформирующий фактор роста pi, тромбоци-тарный фактор роста). В конечном итоге формируются морфологические признаки в виде удвоения базальных мембран, пролиферации мезангиоцитов и мезангиального матрикса с лобулизацией клубочка, образования зон склероза (клубочки и тубуло-интерстиций). Заметим, что вторичный МБПГН при HCV-инфекции (hepatitis C virus - вирус гепатита С) может иметь двоякий патогенез. В одних случаях он может быть связан с образованием иммунных комплексов к антигенам вируса гепатита С, отложившихся первоначально в клубочке (т.е образующихся in situ), в других случаях речь идет о циркулирующих иммунных комплексах - смешанных криоглобулинах (II тип криоглобулине-мии). Смешанные криоглобулины (II типа) при HCV-инфекции - это иммунные комплексы, пре-ципитирующие на холоде, состоящие из IgMK-ревматоидного фактора, поликлонального IgG и РНК-вируса гепатита С. Первопричиной образования криоглобулинов является формирование клона В-клеток в организме (печень, лимфатические узлы) под воздействием вируса гепатита С, которые синтезируют моноклональный IgMK (ревматоидный фактор). Наличие смешанной криоглобулине-мии, ассоциированной с HCV-инфекцией, рассматривается некоторыми авторами как субклиническая форма лимфомы. Среди иммуноглобулин-позитивных вариантов МБПГН особое место занимает трансплантационная гломерулопатия. Долгое время патоморфологические изменения в трансплантированной почке рассматривали с точки зрения механизмов хронического отторжения трансплантата (хроническая трансплантационная нефропатия). В настоящее время накоплены научные данные, позволяющие выделить трансплантационную гломерулопатию в самостоятельную клинико-морфологическую нозологическую единицу с иммунным патогенезом. Трансплантационная гломерулопатия представляет собой первоначальное повреждение эндотелиоцитов аутоантите-лами к антигенам HLA II класса, которые присутствуют на наружной клеточной мембране эндоте-лиальных клеток. В острой фазе развивается так называемый гломерулит, характеризующийся повреждением гломерулярных капилляров, мигрирующими из циркулирующей крови, мононуклеа-
рами и нейтрофилами. Острую, экссудативную реакцию в клубочке (гломерулит) сменяет репара-тивная фаза, в которую происходят пролиферация и экспансия мезангиального матрикса, развивается дупликация базальных мембран, и морфологическая картина при световой микроскопии становится аналогичной иммуноглобулин-позитивному МБПГН. При иммунофлюоресценции регистрируется отложение вдоль петель капилляров клубочка фракции комплемента С4ё - продукта активации комплемента по классическому пути, однако даже отсутствие депозитов С4ё не будет противоречить диагнозу трансплантационной гломерулопатии. Этиология иммуноглобулин-негативного, С3-позитивного гломерулонефрита, называемого С3-гломерулопатией, объясняется дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента и нарушением терминальной стадии образования МАК (С5Ь-9). Нарушение нормальной физиологии альтернативного пути активации комплемента может быть обусловлено либо мутацией генов различных факторов системы комплемента, либо носить приобретенный характер. В последнем случае в организме формируются аутоантитела к регуляторным факторам активации комплемента по альтернативному пути. Химическая структура депозитов при С3-гломерулопатии окончательно не установлена, но выяснено, что они состоят из гликозоаминогли-канов с включениями С3Ь-фракции комплемента, продуктов ее деградации (Ю3Ь, C3dg, С3с), а также компонентов МАК (С5Ь-9). В отличие от классического пути активации комплемента, когда реакции каскадного типа запускаются иммунными комплексами, для альтернативного пути и в норме свойственна постоянная, персистирующая активность низкой степени, заключающаяся в образовании небольших количеств С3Ь-фракции, вследствие спонтанного гидролиза тиоэфирной связи С3-протеина. Генерируемая в небольших количествах фракция С3Ь-комплемента далее связывается с мембранами различных клеток, в том числе с мембранами патогенных микроорганизмов, в чем состоит физиологический смысл данной реакции. С целью предотвращения перехода данной спонтанной активности в неуправляемую реакцию (каскад) в организме существует целая система регуляторных факторов (протеинов), действующих на различных уровнях каскадной реакции, особенно при образовании С3-и С5-конвертаз. Фактор «Н» (СFH) способствует распаду, спонтанно образующейся С3-конвертазы альтернативного пути (С3ЬВЬ), и совместно с фактором «I» (СFI) (для которого СFH является кофактором) приводят к инактивации субфракции С3Ь. В
регуляции системы активации комплемента по альтернативному пути в циркулирующей крови (регуляторы «жидкой фазы») принимает участие также группа протеинов (от 1 до 5), подобных фактору «Н» (CFHR 1-5 - complement factor H related proteins). Функция их окончательно не изучена. Полагают, что CFHR1 ингибирует действие МАК, а механизм действия CFHR5 аналогичен регуляторной активности фактора «Н». Причиной формирования СЗ-позитивного МБПГН, в том числе БПД, могут являться мутации гена фактора «Н». Моногенная мутация CFHR5, наследуемая по аутосомно-доминантному пути, является причиной эндемической Кипрской нефропатии, представляющей собой СЗ-позитивный МБПГН I или III типа. Необходимо отметить, что факторы «Н» и CFHR5, действуя в плазме крови, обладают также тропностью к экс-трацеллюлярным мембранам, где сохраняют свою инактивируюшую активность по отношению к мем-браносвязанной субфракции комплемента СЗЬ. Из данного факта вытекает несколько важных для понимания патогенеза СЗ-позитивной гломерулопатии обстоятельств. Известно, что патогенез атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) также может быть связан с генетическими мутациями регуляторного фактора «Н». Однако при этом заболевании дисрегуляция альтернативного пути активации комплемента происходит, главным образом, на поверхности клеточных мембран эндотелиоци-тов, не затрагивая систему активации комплемента в циркулирующей крови. Поэтому, хотя в редких случаях и возможно первоначальное формирование СЗ-позитивной гломерулопатии при а-ГУС, наиболее типичным сценарием патологического при нем процесса является инициальное повреждение эндо-телиоцитов с формированием микротромбозов капилляров клубочков и лишь спустя некоторое время, когда активируются репаративные (пролифератив-ные) процессы, как ответная реакция резидентных клеток клубочка на эндотелиальное повреждение, начинает формироваться морфологическая картина МБПГН (СЗ-негативного и без отложений электронно-плотных депозитов). CFHR5 обладает сродством к гликозоаминогликанам, а поэтому при мутации гена этого фактора (Кипрская нефропатия) происходит первичная активация альтернативного пути комплемента на гломерулярной базальной мембране. В результате формируется СЗ-позитивный МБПГН с субэндотелиальными и/или субэпителиальными электронно-плотными депозитами (I или III типа). Ингибирующее действие факторов «Н» и CFHR5 в отношении СЗЬ на поверхности гломеру-лярной базальной мембраны формирует физиологи-
ческую «защиту» почек от иммунокомплексного гломерулонефрита и объясняет те редкие случаи иммуноглобулин-позитивного МБПГН (т.е. иммунокомплексного), при котором выявляют мутации гена фактора «Н». В литературе описаны также мутации генов основных белков системы комплемента. Так, при гетерозиготной мутации С3-протеина в плазме крови присутствуют как мутантный С3-белок, так и нативный, синтезируемый геном аллели, не вовлеченной в мутацию. В результате спонтанного гидролиза мутантного С3-протеина образуется С3-конвертаза, резистентная к действию фактора «Н», которая расщепляет С3-белок, синтезируемый нормальным геном, вследствие чего образуются в избытке продукты деградации С3-фракции комплемента, что запускает каскадную реакцию активации комплемента по альтернативному пути. Подобный механизм может лежать в основе ответной гломеру-лярной реакции в виде формирования БПД. Генетический полиморфизм факторов системы комплемента, ведущий к изменению структуры протеинов и нарушению их функции, также может играть не последнюю роль в патогенезе С3-позитивной гломеру-лопатии. Следует подчеркнуть, что система комплемента имеет многоступенчатую систему регуляции, а поэтому не всякая генетическая мутация или генный полиморфизм реализуется клинически. В большинстве случаев необходимо сочетанное действие факторов внешней среды для формирования генетически запрограммированного фенотипа. К числу таких провоцирующих факторов, прежде всего, следует отнести инфекции, а возможно, и другие причины (образ жизни, питания, хронические интоксикации, сопутствующие заболевания и др.). Подтверждением сказанному могут служить хорошо известные клиницисту случаи синфарингитической макрогематурии при МБПГН. Причина приобретенных нарушений в системе регуляции альтернативного пути активации комплемента заключается в образовании в организме аутоантител к регулятор-ным протеинам (факторы Н, В и др.) или к основным фракциям комплемента. Наиболее известным и изученным является С3-нефритический фактор (C3NeF), представляющий собой аутоантитело (^О) к С3-конвертазе (С3ЪВЪ) альтернативного пути активации комплемента. Присоединение аутоантитела к С3-конвертазе делает ее более устойчивой к действию регуляторных протеинов (CFH, фактор I, CFHR 1-5), что продлевает время ее циркуляции в крови. Итогом нерегулируемой деятельности С3-конвертазы является активация комплемента с постепенным истощением пула С3-фракции и снижением ее концентрации в плазме крови. С3NeF обна-
руживается у 86% пациентов с БПД и у 49% больных с С3-позитивным гломерулонефритом, однако не у всех больных это сочетается со снижением С3-фракции комплемента, что говорит о существовании других регуляторных механизмов в организме, противодействующих C3NeF. С наличием дисрегу-ляции альтернативного пути активации комплемента при БПД связывают два состояния, часто ассоциирующихся с этим заболеванием. Первое - представлено приобретенной частичной липодистрофи-ей (acquired partial lipodystrophy), клинически характеризующейся постепенной (в течение многих лет), симметричной потерей подкожно-жировой клетчатки в «цефалокаудальном« направлении, начиная с лица, шеи, рук, грудной клетки. На завершающей стадии может вовлекаться подкожно-жировая клетчатка нижних конечностей. Полагают, что C3NeF вызывает активацию комплемента на клеточной поверхности адипоцитов, что приводит к их гибели через апоптоз. Второе состояние характеризуется образованием беловато-желтых «друз» (бляшек) в пигментной оболочке сетчатки глаза. Визуальная картина глазного дна и клиническое течение аналогично возрастной макулярной дистрофии сетчатки. Считается, что ведущим патогенетическим механизмом данного процесса является нарушение местной регуляторной активности фактора «Н». При электронной микроскопии аутопсийного материала (сетчатки глаза) выявляются электронно-плотные депозиты вдоль базальных мембран капилляров сетчатой оболочки. Вследствие хориоидальной нео-васкуляризации, развивающейся со временем, отмечается постепенная потеря зрения. Причина того факта, что в одном случае С3-позитивной гломеру-лопатии формируется морфологическая картина МБПГН I или III типа, а в другом - выявляется БПД, остается невыясненной. По-видимому, имеют значение гетерогенность генетических мутаций, первоначальная локализация процесса, степень активации системы комплемента. Активация альтернативного пути комплемента, как говорилось выше, может быть задействована и в случаях первичного иммуноком-плексного механизма повреждения, особенно тогда, когда основному патологическому процессу сопутствует генетический полиморфизм генов регуляторных протеинов (CFH, CFI). При моноклональных гаммапатиях, при которых обычно формируется иммуноглобулин-позитивный МБПГН (для которого характерен классический путь активации комплемента), недавно был открыт иной путь патогенеза. Оказалось, что моноклональный иммуноглобулин может действовать как антитело к фактору «Н» и другим регуляторным протеинам, приводя к дисре-
гуляции альтернативного пути комплемента и формированию С3-позитивной гломерулопатии. Этиология иммуноглобулин- и С3-негатитивного МБПГН заключается в первичном поражении эндотелиоци-тов (тромботическая микроангиопатия, синдром злокачественной гипертензии и др.), за которым следует репаративная фаза в форме пролифератив-ных изменений в клубочке, идентифицируемых светооптически, как МБПГН. При электронной микроскопии в этих случаях не выявляются электронно-плотные депозиты, а следовательно, установить тип МБПГН не представляется возможным (см. рисунок, табл. 4).
Морфопатогенез С3-негативной гломерулопатии при большинстве заболеваний, перечисленных в табл. 4, сводится к повреждению эндотелиоцитов в острой фазе, что проявляется их набуханием, развивается мезангиолизис, образуются фибриновые тромбы в капиллярах клубочках. Острую фазу повреждения сменяет репаративная фаза, характеризующаяся ответной реакцией резидентных клеток клубочка. Происходят увеличение мезангиального матрикса и пролиферация мезангиальных клеток, появляются двухконтурные базальные мембраны капилляров, т.е. формируется морфологическая картина МБПГН.
В редких случаях генетической аномалии - дефицита а-1-антитрипсина в печени синтезируется мутантный протеин Z, который, попадая в гломерулы с циркулирующей кровью, полимеризируется и откладывается субэндотелиально. Депозиты Z-протеина являются причиной ответной реакции резидентных клеток клубочка, которая на завершающем этапе приводит к формированию морфологической картины МБПГН при световой микроскопии. Уточнить диагноз можно при имму-нофлюоресценции с использованием специфических антисывороток к Z-протеину.
Раздел 5. Лечение идиопатического МБПГН.
Рекомендация 5.1.
При решении вопроса о характере патогенетической терапии идиопатического МБПГН необходимо принимать во внимание ведущий клинический синдром и данные морфологического исследования биоптатов почки (NG).
Рекомендация 5.2.
Иммуносупрессивная терапия при идиопа-тическом МБПГН показана только в случаях с нефротическим синдромом, при медленно прогрессирующем, но неуклонном падении функции почек, несмотря на проводимую нефропротектив-ную терапию, или при быстропрогрессирующем нефритическом синдроме (2D).
Рекомендация 5.3.
Наиболее оптимальной схемой иммуносу-прессивной терапии идипатического МБПГН при нефротическом синдроме или при медленно прогрессирующем падении функции почек является применение циклофосфамида (2-2,5 мг/кг/сут) или микофенолата мофетила (1,5-2 г/сут) в сочетании с преднизолоном (40 мг/сут) по альтернирующей схеме. Продолжительность терапии должна составлять не менее 6 мес (2D).
Рекомендация 5.4.
При идиопатическом МБПГН с быстропрогрес-сирующим нефритическим синдромом показан плазмаферез (по 3 л плазмы за сеанс 3 раза в неделю), пульс-терапия метилпреднизолоном (0,5-1,0 г/ сут 3 дня) и далее поддерживающая иммуносупрессивная терапия по схеме (см. рек. 5.3) (2D).
Комментарий.
В отношении тактики лечения иммуноглобулин-позитивного идиопатического МБПГН в настоящее время нет единой точки зрения. При решении вопроса о характере патогенетической терапии
Таблица 5
Лечение инфекции вирусного гепатита С в соответствии со стадиями ХБП (KDIGO)
Стадия ХБП Интерферон8 Рибавиринб
I и II Пегилированный ИФНа-2а: 180 мкг п/к еженедельно Пегилированный ИФНа-2Ь: 1,5 мкг/кг п/к еженедельно 800-1200 мг/день разделенные на две дозы
III и IV Пегилированный ИФНа-2а: 135 мкг п/к еженедельно Пегилированный ИФНа-2Ь: 1 мкг/кг п/к еженедельно*
V Пегилированный ИФНа-2а: 135 мкг п/к еженедельно Пегилированный ИФНа-2Ь: 1 мкг/кг п/к еженедельно*
Примечание. рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильрации, ИФН - интерферон; п/к - подкожно. а - пациенты с генотипами 1 и 4 должны получать терапию ИФН в течение 48 нед, если ранний вирусный/ вирусологический ответ достигнут в течение 12 нед (снижение титра вируса >2 log). Генотипы 2 и 3 должны получать терапию в течение 24 нед; б - пациенты с генотипами 2 и 3 должны получать 800 мг/день на стадиях I и II ХБП. Инфицированные пациенты с генотипами 1 и 4 должны получать 1000-1200 мг/день на стадиях I и II ХБП; * Со времени публикации руководства KDIGO по гепатиту С у больных c ХБП инструкция по применению лекарственного препарата изменилась и теперь разрешается одновременное/совместное применение рибавирина у пациентов с ХБП III-V стадий, если побочные эффекты выражены минимально и поддаются коррекции. При клиренсе (креатинина) <50 мл/мин рекомендуется осторожность, что может потребовать существенного снижения дозы. Информация о модификации дозы изложена в инструкции по применению препарата.
идиопатического МБПГН необходимо принимать во внимание клинический вариант течения болезни (ведущий клинический синдром) и данные морфологического исследования биоптатов почки. Если в клинической картине доминирует изолированный мочевой синдром (ИМС) или синдром рецидивирующей макрогематурии, то ограничиваются ренопротективной терапией (ИАПФ, АТ1 - антагонисты, статины, диета) и стремятся к полной нормализации АД (не выше 130/80 мм рт. ст.). Если у больного отмечается субнефроти-ческая протеинурия (менее 3,5 г/сут) и снижение функции почек до уровня ХБП Ш-ГУ ст., а при морфологическом исследовании выявляется выраженный тубулоинтерстициальный склероз, то дополнительно могут быть назначены аспирин (975 мг/день) и дипиридамол (325 мг/день) (доказательная база эффективности такой терапии отсутствует). В случаях нефротического синдрома и прогрессирующего ухудшения функции почек применяют комбинацию циклофосфамида (2-2,5 мг/кг/сут) или микофенолата мофетила (1,5-2 г/ сут) в сочетании с низкими дозами преднизолона (40 мг/сут) лучше по альтернирующей схеме в течение 6 мес (рекомендации КБЮО). При БПНС с наличием полулуний более чем в 50% клубочков рекомендуются плазмаферез, пульс-терапия ме-тилпреднизолоном с последующим пероральным приемом циклофосфамида в сочетании с пред-низолоном (схему см. выше). Подчеркнем, что при всех клинических вариантах течения МБПГН всегда проводятся мероприятия по ренопротекции.
Раздел 6. Лечение вторичного МБПГН.
Рекомендация 6.1.
При вторичных формах МБПГН основным направлением в лечении является терапия основного заболевания (см. табл. 3, 4) (1А).
Рекомендация 6.2.
Применение иммуносупрессии при вторичных формах МБПГН допускается только в случаях с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом (2В).
Комментарий.
При иммуноглобулин-позитивном МБПГН, прежде всего, необходимо установить или исключить вторичную причину заболевания (см. табл. 3, 4). При вторичных формах МБПГН главным условием остается лечение основного заболевания. Особенно это касается инфекций. При НСУ, ассоциированном МБПГН с ХБП I и II ст. вне зависимости от патогенеза (некриоглобулинемический или криоглобулинемический варианты), первой линией
терапии является применение пегилированного интерферона альфа и рибавирина в обычных дозах с учетом генотипа вируса. При ХБП III, IV и V ст. (вне зависимости от диализной терапии) рекомендуется: пегилированные интерферон альфа 2a: 1З5 мкг подкожно 1 раз в неделю или интерферон альфа 2b: 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю. Согласно последним рекомендациям KDIGO, рибавирин следует использовать с осторожностью при СКФ<50 мл/мин/1,7З м2 (табл. 5).
При криоглобулинемическом варианте МБПГН, который резистентен к применению антивирусных препаратов или протекает с выраженными признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефрит с полулуниями), препаратом выбора является ритуксимаб (анти-CD-20-моноклональное антитело), применение которого приводит к истощению пула В-лимфоцитов, продуцирующих криоглобулины (З75 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед).
Менее эффективной альтернативой в этих случаях является плазмаферез (З л плазмы З раза в неделю, 2-З нед) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (0,5-1 г/сут З дня), предни-золоном (1—1,5 мг/кг в день) и циклофосфамидом (2 мг/кг в день) в течение 2-4 мес. Дозы препаратов следует соотносить со значениями СКФ. При не-криоглобулинемическом HCV-ассоциированном МБПГН от иммуносупрессии следует воздержаться, за исключением случаев с БПНС и наличием полулуний в клубочках. При бактериальных инфекциях (например при инфекционном эндокардите) иммуносупрессия не рекомендуется (рекомендации KDIGO). При остальных заболеваниях, перечисленных в табл. З и являющихся причиной вторичного МБПГН, проводят лечение основной болезни.
При иммуноглобулин-негативных вариантах МБПГН лечение назначается также с учетом данных о патогенезе заболевания. При СЗ-позитивной гломерулопатии, обусловленной мутациями генов регуляторных факторов системы комплемента («H», «I») показаны инфузии свежезамороженной донорской плазмы крови (донатор нативных факторов). Если причиной СЗ-позитивной гломеру-лопатии являются аутоантитела к СЗ-конвертазе (С3NeF), регуляторным факторам «H», «I» и др., то лечение целесообразно начинать с плазмафе-реза (в режиме плазмаобмена и с использованием замещающего раствора в виде донорской плазмы и альбумина). Далее, как правило, показаны глюко-кортикоиды или ритуксимаб (блокируют выработку аутоантител). В последнее время появились работы о высокой эффективности при генетических вари-
антах СЗ-позитивной гломерулопатии экулизумаба, представляющего собой моноклональное антитело к С5- фракции комплемента (блокирует образование МАК). Как известно, экулизумаб изначально был предложен для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного ГУС. При других патогенетических вариантах СЗ-негативной гломерулопатии тактика терапии зависит и определяется основным заболеванием.
Раздел 7. Прогноз МБПГН.
Рекомендация 7.1.
При определении прогноза МБПГН необходимо принимать во внимание клинические, лабораторные и морфологические факторы (табл. 6) (2С).
Комментарий.
Определить точно прогноз в отношении развития МБПГН затруднительно, поскольку за последние годы изменились представления о патогенезе болезни, что делает невозможным использование «исторического контроля». 10-летняя почечная выживаемость для иммуноглобулин-позитивного МБПГН, по-видимому, составляет 50-60% и зависит от многих факторов (см. табл. 6), главным из которых является формирование полулуний более чем в 50% клубочков. При СЗ-гломерулопатии 10-летняя почечная выживаемость составляет З0-50% (при генетических вариантах - более низкая). Частота возвратного гломерулонефрита в трансплантате при иммуноглобулин-позитивном МБПГН колеблется в пределах 18-50% (прогностически неблагоприятным предиктором является НLA гаплотип B8DR3). Выживаемость трансплантата может быть улучшена путем добавления к иммуносупрессивной терапии циклофосфамида. При БПД частота возвратного гломерулонефрита составляет от 67 до 100%. Если причиной БПД является мутация гена фактора «Н», показаны плаз-маферез и инфузии свежезамороженной плазмы до и после операции трансплантации почки.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Добронравов В.А., Дунаева Н.В. Поражение почек и хронический вирусный гепатит С. Нефрология 2008; 12 (4): 9-19 [Dobronravov V.A., Dunaeva N.V. Porazhenie pochek i khronicheskir virusnyT gepatit S. Nefrologiia 2008; 12 (4): 9-19]
2. Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный гемолитико- уремический синдром. Нефрология 2012; 16 (2): 16-48 [Lora Sh., Fremiu-Bachi V. AtipichnyT gemolitiko- uremicheskii' sindrom. Nefrologiia 2012; 16 (2): 16-48]
3. Ферри С. Смешанная криоглобулинемия. Нефрология 2010; 14 (1): 11-28 [Ferri S. Smeshannaia krioglobulinemiia. Nefrologiia 2010; 14 (1): 11-28]
4. Appel G.B. Membranoproliferative glomerulonephritis -mechanisms and treatment// Contrib Nephrol. 2013; 181: 163-174
5. D'Agati V.D., Bomback A.S. C3 glomerulopathy: what's in
Таблица 6
Предикторы неблагоприятного прогноза в отношении почечной выживаемости при иммуноглобулин-позитивном МБПГН
Клинические
- мужской пол
- нефротический синдром
- артериальная гипертензия
- макрогематурия
- отсутствие спонтанной или медикаментозно обусловленной клинической ремиссии в течение болезни
Лабораторные
- низкий уровень НЬ
- повышение креатинина и/или снижение СКФ в дебюте болезни
Морфологические
- диффузное удвоение базальных мембран по сравнению с фокально-сегментарным
- полулуния более чем в 20% клубочков
- выраженная мезангиальная пролиферация (лобуляр-ный вариант)
- мезангиальные депозиты и склероз
- выраженные тубулоинтерстициальные изменения
a name?// Kidney Int. 2012; 82: 379-381
6. Bomback A.S., Appel G.B. Pathogenesis of the C3 glomerulopathies and reclassification of MPGN// Nat. Rev. Nephrol. 2012; 8: 634-642
7. Bomback A.S., Smith R.J., Barile G.R. et al. Eculisumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7: 748- 756
8. KDIGO Clinical practice guideline for glomerulonephritis// Kidney Int. Suppl. 2012; 2(2): 198- 200
9. Fervensa F.C., Sethi S., Glassock R.J. Idiopathic mem-braneproliferative glomerulonephritis: does it exist?// Nephrol Dial Transpant. 2012; 27(12): 4288-42-94
10. Fregonese L., Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical conseguence// Orphanet J. Rare Diseases. 2008; 3: 16
11. Hou J., Markowitz G.S., Bomback A.S. et al. Toward a working definition of C3 glomerulopathy by immunofluorescence // Kidney Int 2013; Sept 25 [Epub ahead of print]
12. Morales J.M., Kamar N., Rostaing L. Hepatitis C and renal disease: epidemiology, diagnosis, pathogenesis and therapy// Contrib Nephrol. Bazel Karger 2012; 176: 10-23
13. Pickering M.C., Cook H.H. Complement and glomerular disease: new insights// Curr Opin. Nephrol Hypertens. 2011; 20: 271-277
14. Pickering M.C., D'Agati V.D., Nester C.M. et al. C3 glomerulopathy: consensus report// Kidney Int 2013, Oct 30 [Epub ahead of print]
15. Sethi S., Fervenza F.C. Memranoproliferative glomerulonephritis - a new look at an old entity// N. Engl. J. Med. 2012; 366: 1119- 1131
16. Servias A., Noël L-H., Roumenina L.T. et al. Acguired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies// Kidney Int 2012; 82: 454-464
17. Smith R.J.H., Harris C.Z., Pickering M.C. Dense Deposit Disease// Mol. Immunol. 2011; 48: 1604- 1610
18. Sun Q., Huang X., Jiang S. et al. Picking transplant glomerulopathy out of the CAN: evidence from a clinico- pathological evaluation// BMC Nephrology 2012; 13: 128
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 14.03.2014 г.
Принята в печать: 02.09.2014 г.
