Клинические рекомендации европейской ассоциации по изучению заболеваний печени: лечение пациентов с гепатитом с (2015). Окончание Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ

Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени: лечение пациентов с гепатитом С (2015). Окончание*, **

Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени***

J. Hepatol. 2015. pii: S0168-8278 (15) 00208-1. doi: 10.1016/j. jhep. 2015.03.025. [Epub ahead of print]

PMID: 25911336

Таблица 5. Рекомендации по лечению пациентов с моноинфекцией ВГС или пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, с хроническим гепатитом С, без цирроза печени, включая пациентов, не получавших ранее лечения, и пациентов, не достигших клинического эффекта от лечения пег-ИФН-а и рибавирином

Пациенты Пег-ИФН, РИБ и софосбу-вир Пег-ИФН, РИБ и симепревир Софе буви и РИ ср Б Софосбу- вир и ледипас-вир Паритапре- вир, усиленный ритонави-ром, омби- тасвир и дасабувир Паритапре- вир, усиленный ритонави-ром, и ом-битасвир Соф був и си преЕ ос-ир ме-¡ир Софосбувир и даклата-свир

Генотип 1а Генотип 1b 12 нед 12 нед (пациенты, не проходившие лечение, или с рецидивом) или 24 нед (ранее без ответа или с частичным ответом на лечение) Нет 8-12 нед без РИБ 12 нед с РИБ 12 нед без РИБ Нет 12 нед без РИБ 12 нед без РИБ

Генотип 2 12 нед Нет 12 нед Нет Нет Нет Нет 12 нед Без РИБ

Генотип 3 12 нед Нет 24 нед Нет Нет Нет Нет 12 нед без РИБ

Генотип 4 12 нед 12 нед Нет 12 нед Нет 12 нед 12 нед 12 нед (пациенты, не проходив- без РИБ с РИБ без РИБ без РИБ шие лечение, или с рецидивом) или 24 нед (ранее без ответа или с частичным ответом на лечение)

Генотип 5 или 6 12 нед Нет Нет 12 нед без РИБ Нет Нет Нет 12 нед без РИБ

Примечание. Здесь и в табл. 6, 7: РИБ - рибавирин.

* Начало публикации см. в журнале «Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение» №2, 2015.

** Координатор: Jean-Michel Pawlotsky; Panel members: Alessio Aghemo (EASL governing board), David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Massimo Puoti, Christoph Sarrazin.

*** Для корреспонденции: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland. Tel.: +41 22 807 0360: fax: +41 22 328 0724. E-mail: [email protected]

Таблица 6. Рекомендации по лечению пациентов с моноинфекцией ВГС или пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, хроническим гепатитом С, компенсированным циррозом (класс А по СЫИ-Р^И), включая пациентов, не получавших ранее лечения, и пациентов, не достигших клинического эффекта от лечения пег-ИФН-а и рибавирином

Пациенты Пег-ИФН, РИБ и софосбувир Пег-ИФН, РИБ и симепревир Софосбувир и РИБ Софосбувир и ледипасвир Паритапревир, усиленный рито-навиром, омби-тасвир и дасабувир Паритапревир, усиленный рито-навиром, и омбитасвир Софосбувир и симепревир Софосбувир и даклатасвир

Генотип 1а Генотип 1Ь 12 нед 12 нед (пациенты, не проходившие лечение или с рецидивом) или 24 нед (ранее без ответа или с частичным ответом на лечение) Нет 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ, или 24 нед с РИБ при отрицательных прогностических факторах ответа 24 нед с РИБ 12 нед с РИБ Нет 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ

Генотип 2 12 нед Нет 16-20 нед Нет Нет Нет Нет 12 нед без РИБ

Генотип 3 12 нед Нет Нет Нет Нет Нет Нет 24 нед с РИБ

Генотип 4 12 нед 12 нед (пациенты, не проходившие лечение, или с рецидивом) или 24 нед (ранее без ответа или с частичным ответом на лечение) Нет 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ, или 24 нед с РИБ при отрицательных прогностических факторах ответа Нет 24 нед с РИБ 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ

Генотип 5 или 6 12 нед Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ или 24 нед с РИБ при отрицательных прогностических факторах ответа Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед без РИБ

тз т т: О

5

о т: О

т 0 §§

5 3

О?

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ГЕНОТИПОМ 2 ВИРУСА ГЕПАТИТА С

Наилучшим вариантом первой линии терапии пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, является комбинация препаратов софосбувир и рибавирин, применяемая без интерферона. Другие варианты могут быть использованы лишь для небольших групп пациентов, не достигших клинического эффекта от лечения данным сочетанием препаратов. Если нет возможности применять указанные препаратов, можно назначать сочетание пег-ИФН-а и ри-бавирина в соответствии с предыдущими Рекомендациями по клинической практике EASL [5].

Генотип 2, вариант лечения I

■ Пациенты с генотипом 2 ВГС должны получать лечение рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) и софосбувиром в дозе 400 мг/сут в течение 12 нед (А1).

■ Лечение следует продлить до 16 или 20 нед для пациентов с циррозом, особенно для ранее безуспешно получавших лечение (В1).

Комментарии. Были опубликованы результаты 4 исследований III фазы. По результатам исследования FISSION, у пациентов, не получавших ранее лечения, после 12-й недели терапии [25] частота УВО составляла 95% (69/73). Частота ответа на лечение была выше у пациентов без цирроза, чем у пациентов с циррозом (97% по сравнению с 83% соответственно). В исследовании POSITRON участвовали пациенты с плохой переносимостью или непереносимостью интерферона, они проходили лечение софосбувиром и рибавирином в течение 12 нед [46]. УВО был достигнут у 93% (101/109) пациентов. При сравнении лечения продолжительностью в 12 и 16 нед в исследовании FUSION [46] было показано, что УВО был достигнут у 82% (32/39) и 89% (31/35) пациентов соответственно; у 60% (6/10) и 78% (7/9) пациентов с циррозом соответственно. Из этого можно сделать вывод, что лечение продолжительностью более 12 нед более эффективно для пациентов с циррозом. По результатам исследования VALENCE [47], было определено, что частота УВО после 12 нед лечения составила 97% (29/30) у пациентов, не получавших ранее лечения и без цирроза, 100% (2/2) у ранее не леченных пациентов с циррозом, 91% (30/33) у пациентов без цирроза, ранее получавших лечение, и 88% (7/8) у пациентов, получавших ранее лечение, и с циррозом. В другом исследовании, 1 из 2 пациентов с рецидивом заболевания, возникшим после лечения софосбувиром и рибавирином, повторно прошел лечение этими же препаратами в течение 24 нед и достиг УВО [48]. Во всех исследованиях сочетание софосбувира и рибавирина хорошо переносилось пациентами. Не отмечено вирусологических прорывов у пациентов, получавших лечение; случаи рецидивов не были связаны с селекцией вариантов ВГС, резистентных к лечению.

Генотип 2, вариант лечения II

■ У пациентов с циррозом и/или получавших ранее лечение можно применять терапию пег-ИФН-а 1 раз в неделю, рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно в сутки) и софосбувиром ежедневно в дозе 400 мг/сут в течение 12 нед (В1).

Комментарии. В исследовании IIb фазы LONESTAR-2 в одном исследовательском центре [49] участвовали 23 пациента с генотипом 2 ВГС, ранее получавшие лечение, включая 14 пациентов с циррозом; в течение 12 нед они получали пег-ИФН-а, рибавирин и софосбувир, УВО составил 96%. В другом исследовании 4 из 4 пациентов с рецидивом заболевания после лечения софосбувиром и рибавирином повторно прошли лечение сочетанием трех препаратов: пег-ИФН-а, рибавирином и софосбувиром в течение 24 нед и достигли УВО [48].

Генотип 2, вариант лечения III (без интерферона)

■ Пациентам с циррозом и/или получавшим ранее лечение может назначаться терапия без интерферона, комбинацией софосбувира в дозе 400 мг/сут и даклатасвира в дозе 60 мг/сут в течение 12 нед

(В1).

Комментарии. Даклатасвир обладает активностью in vitro в отношении генотипа 2. В исследовании II фазы УВО12 был достигнут у 92% (24/26) пациентов, инфицированных генотипом 2, после 24 нед лечения софосбувиром и даклатасвиром. Исходя из результатов, полученных в ходе исследований по терапии других более сложных для лечения генотипов, можно предположить, что 12 нед такого режима терапии, вероятно, будет достаточно для лечения данной комбинацией препаратов для пациентов, ранее не достигших клинического эффекта при лечении другими схемами.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ГЕНОТИПОМ 3 ВГС

Для пациентов, инфицированных генотипом 3 ВГС, в настоящее время доступны 3 варианта лечения. Комбинация софосбувира и рибавирина является субоптимальной (малоэффективной), особенно для пациентов с циррозом и ранее не достигших клинического эффекта после лечения интерфероном и рибавирином. Исходя из данных, полученных в результате исследований с другими генотипами, и результатов в небольшой группе пациентов с генотипом 3 ВГС, эффективна тройная терапия, включающая пег-ИФН-а, рибавирин и софосбувир. Не содержащая интерферона комбинация софосбувира и даклатасвира с рибавирином или без него является другой привлекательной схемой при лечении пациентов с генотипом 3 ВГС.

Ледипасвир не обладает таким эффективным воздействием на генотип 3 ВГС, как даклатасвир in vitro; в клинических испытаниях, проводимых с применением ледипасвира невозможно определить роль ледипасвира

и рибавирина в сочетании с софосбувиром из-за отсутствия контрольной группы с софосбувиром и рибавири-ном. Таким образом, несмотря на то что комбинация этих препаратов уже применялась, все же необходимо провести дальнейшие исследования с привлечением большего количества пациентов и соответствующих контрольных групп. Поэтому на данный момент сочетание софосбуви-ра и ледипасвира не рекомендуется для пациентов с генотипом 3 ВГС.

В случае, если нет возможности применения указанных терапевтических схем, сочетание пег-ИФН-а и рибавирина по-прежнему приемлемо в соответствии с предыдущими Рекомендациями EASL по кинической практике [5].

Генотип 3, вариант лечения I

■ Пациентам с генотипом 3 ВГС может назначаться тройная терапия, включающая применение пег-ИФН-а 1 раз в неделю, рибавирина (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) и софосбувира в дозе 400 мг/сут в течение 12 нед (В1).

■ Данное сочетание препаратов является возможным вариантом для пациентов, которые не смогли достичь УВО после лечения софосбувиром и рибави-рином (B1).

Комментарии. Данная комбинация препаратов исследовалась на 10 пациентах с генотипом 3, ранее не получавших лечения и без цирроза. У 9 из них был отмечен УВО, в то время как оставшийся один пациент не прошел последующего наблюдения [50]. Дополнительно результаты исследования у пациентов, получавших ранее лечение, и с генотипом 3, после применения данной комбинации препаратов можно найти в исследовании фазы IIb LONESTAR-2 [49], УВО был отмечен в 83% (20/24) случаях, включая 10 из 12 пациентов с циррозом. Однако панге-нотипное действие софосбувира в сочетании с высокой частотой УВО при лечении других генотипов ВГС (89% (259/291) - общий показатель частоты УВО для генотипов 1 и 4-6) указывает на то, что данная комбинация препаратов без опасения может применяться при лечении пациентов с генотипом 3. В другом исследовании пациенты с генотипом 3 и рецидивом заболевания после лечения софосбувиром и рибавирином повторно прошли лечение тройной комбинацией, включающей пег-ИФН-а, рибави-рин и софосбувир в течение 24 нед, и УВО был достигнут в 91% (20/22) случаев [48].

Генотип 3, вариант лечения II

■ Пациенты с генотипом 3 ВГС могут получать лечение рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) и софосбувиром в дозе 400 мг/сут в течение 12 нед (А1).

■ Данное лечение является субоптимальным (малоэффективным) для пациентов с циррозом, ранее получавших лечение, и для пациентов, ранее не достигших УВО после лечения софосбувиром и риба-

вирином. Им должен быть предложен альтернативный вариант лечения (Bl).

Комментарии. Были опубликованы результаты 4 исследований III фазы. По результатам исследования FISSION у пациентов, не получавших ранее лечение, после 12 нед терапии [25] частота УВО составляла 5б% (102/183). Частота ответа на лечение у пациентов без цирроза была выше, чем у пациентов с циррозом (б1 и 34% соответственно). В исследовании POSITRON, включавшем пациентов с плохой переносимостью или непереносимостью интерферона, проводили лечение софосбувиром и рибавирином в течение 12 нед [4б]. УВО был достигнут в б1% (б0/98) случаев. При сравнении схем лечения продолжительностью в 12 и 1б нед в исследовании FUSION [4б] было показано, что УВО составил 30% (19/б4) и б2% (39/б3) соответственно; 19 (5/2б) и б1% (14/23) у пациентов с циррозом соответственно. По результатам исследования VALENCE [51] было определено, что частота УВО после 24 нед лечения составила 94% (8б/92) у пациентов, не получавших ранее лечение, без цирроза, 92% (12/13) у пациентов, не получавших ранее лечение, с циррозом, 87% (87/100) у пациентов, получавших ранее лечение, без цирроза, и б0% (27/45) у пациентов, получавших ранее лечение, с циррозом. Полученные результаты демонстрируют, что продолжительность лечения в 24 нед по вышеуказанной схеме является оптимальным вариантом для пациентов с генотипом 3 ВГС, и данная схема является субоптимальной (малоэффективной) при лечении пациентов с циррозом, ранее получавших лечение. В другом исследовании было показано, что у пациентов с генотипом 3 и рецидивом заболевания после лечения софосбувиром и рибави-рином и повторно получавших лечение этими же препаратами в течение 24 нед, удалось достичь УВО только в б3% (24/38) случаев, что лишний раз подтверждает, что данная схема лечения малоэффективна при лечении таких пациентов [48].

Сочетание препаратов софосбувир и рибавирин хорошо переносится пациентами, и только в единичных случаях пациентам прекращали терапию по этой схеме. У пациентов, получавших лечение, не отмечено вирусологических прорывов, случаи рецидивов не были связаны с селекцией вариантов ВГС, резистентных к лечению.

Генотип 3, вариант лечения III ш Пациентам с генотипом 3 ВГС без цирроза может назначаться лечение без интерферона, комбинацией препаратов софосбувир в дозе 400 мг/сут и да-клатасвир в дозе б0 мг/сут в течение 12 нед (Al). ш Пациентам с генотипом 3 ВГС и циррозом, как получавшим ранее лечение, так и не получавшим, следует назначать сочетание вышеуказанных препаратов вместе с рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) в течение 24 нед до получения новых данных по сравнительному анализу эффективности

12 нед лечения с рибавирином и 24 нед лечения с рибавирином или без него (B1).

Комментарии. В исследовании фазы IIb по применению данной комбинации препаратов в течение 24 нед [14] УВО составил 89% (16/18) у пациентов с генотипом 3, не получавших ранее лечение и без цирроза. В исследовании III фазы ALLY-3 пациенты получали комбинацию софосбувира и даклатасвира без рибавирина в течение 12 нед. Частота УВО12 у пациентов, не получавших ранее лечение, составила 97% (73/75) и 58% (11/19) без цирроза и с циррозом соответственно. УВО составил 94% (32/34) и 69% (9/13) у пациентов, получавших ранее лечение, без цирроза и с циррозом соответственно [52]. Данный режим лечения хорошо переносился пациентами, нежелательные явления встречались редко, и ни одно из них не привело к досрочному прекращению терапии. Влияние на вирусологический ответ известных исходных мутаций резистентности к даклатасвиру в регионе NS5A для данного генотипа ВГС не известно.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ГЕНОТИПОМ 4 ВГС

B 2015 г. для пациентов, инфицированных генотипом 4 ВГС, доступны 6 вариантов лечения, включая 2 схемы лечения с интерфероном и 4 схемы лечения без интерферона. Если невозможно применить ни один их этих вариантов, можно назначать сочетание пегинтерферона и рибавирина в соответствии с предыдущими Рекомендациями по клинической практике EASL [5].

Варианты лечения с интерфероном

Генотип 4, вариант лечения с интерфероном I

■ Пациентам с генотипом 4 ВГС может назначаться терапия, включающая пегинтерферон 1 раз в неделю, рибавирин (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг соответственно в сутки) и софосбувир в дозе 400 мг/сут в течение 12 нед (В1).

Комментарии. Данная комбинация препаратов оценивалась в исследовании III фазы NEUTRINO у пациентов, не получавших ранее лечения [25]. Частота УВО у пациентов с генотипом 4 ВГС составляла 96% (27/28). У пациентов без достижения УВО на данной схеме не выявлено вариантов ВГС, резистентных к софосбувиру. Нет данных об эффективности этой схемы лечения для пациентов, ранее получавших лечение, или пациентов, коинфициро-ванных ВГС/ВИЧ. Вопрос о необходимости более продолжительного периода лечения для популяции пациентов, трудно поддающихся лечению, остается открытым.

Генотип 4, вариант лечения с интерфероном II

■ Пациентам с генотипом 4 ВГС может назначаться терапия, комбинацией пег-ИФН-а 1 раз в неделю, рибавирина (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) и симепревира в дозе 150 мг/сут (В1).

■ Симепревир следует назначать в течение 12 нед в сочетании с пег-ИФН-а и рибавирином. Затем проводится лечение пег-ИФН-а и рибавирином в течение 12 дополнительных недель (общая продолжительность лечения составляет 24 нед) для пациентов, не получавших ранее лечения, и больных с рецидивом заболевания после ранее проводившегося лечения, включая пациентов с циррозом печени, либо в течение 36 дополнительных недель (общая продолжительность лечения составляет 48 нед) для пациентов, ранее не ответивших или частично ответивших на лечение, включая больных с циррозом (В1).

■ Во время лечения необходимо мониторировать уровень РНК ВГС. Лечение должно быть остановлено, если уровень РНК ВГС >25 МЕ/мл на 4-й, 12-й или 24-й неделе лечения (А2).

Комментарии. Симепревир обладает выраженной активностью in vitro в отношении генотипа 4 ВГС. По результатам III фазы исследования, в которой участвовали 107 пациентов с генотипом 4, было выявлено, что лечение сочетанием пег-ИФН-а, рибавирина и симепревира эффективно для пациентов, не получавших ранее лечение, и пациентов с рецидивом после лечения интерфероном. Однако данная терапия субоптимальна (малоэффективна) у пациентов с частичным ответом или без ответа на предшествующее лечение [53]. В действительности УВО12 был достигнут у 83% (29/35) пациентов, не получавших ранее лечение, 86% (19/22) пациентов с рецидивом, 60% (6/10) пациентов с частичным ответом и 40% (16/40) пациентов без ответа на предшествующее лечение. Ни у кого из пациентов не было исходной мутации Q80K по данным сек-венирования региона NS3 протеазы.

Генотип 4, вариант лечения без интерферона I

■ Пациентам с генотипом 4 ВГС может назначаться терапия без интерферона комбинацией препаратов, содержащей 400 мг софосбувира и 90 мг ледипас-вира в одной таблетке, которую нужно принимать 1 раз в день (А1).

■ Пациентам без цирроза печени, независимо от того, проходили они лечение или нет, следует назначать сочетание этих препаратов с фиксированной дозировкой без рибавирина в течение 12 нед (А1).

■ Так же как и пациентам с генотипом 1 ВГС, пациентам с компенсированным циррозом печени, независимо от того, проходили они лечение или нет, следует назначать сочетание этих препаратов с фиксированной дозировкой в течение 12 нед с рибавирином (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или >75 кг соответственно в сутки) (B1).

■ Пациентам с компенсированным циррозом печени, имеющим противопоказания к применению рибавирина или с плохой переносимостью данного препарата, следует назначать сочетание софосбувира и ледипасвира с фиксированной дозировкой в течение 24 нед без рибавирина (В1).

■ Так же как пациентам с генотипом 1 ВГС, лечение комбинацией, содержащей 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке в сочетании с рибавирином, может быть продлено до 24 нед для пациентов с компенсированным циррозом, проходивших ранее лечение, и пациентов с отрицательными прогностическими факторами вирусологического ответа, например, с количеством тромбоцитов <75х103/мкл (В1).

Комментарии. В исследовании SYNERGY были оценены эффективность и безопасность комбинации софос-бувира и ледипасвира без рибавирина для пациентов с генотипом 4 ВГС. После 12 нед лечения УВО был достигнут у 95% (20/21) (1 оставшийся пациент отозвал свое информированное согласие на 4-й неделе терапии) [54]. Вследствие недостатка данных о пациентах с генотипом 4 невозможно сделать вывод о целесообразности сокращения периода лечения до 8 нед (аналогично пациентам с генотипом 1, по результатам исследования ION-3).

Генотип 4, вариант лечения без интерферона II

■ Пациентам с генотипом 4 ВГС без цирроза может назначаться терапия без интерферона препаратом, содержащим комбинацию омбитасвира (75 мг), па-ритапревира (12,5 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (принимаются по 2 таблетки в день вместе с едой) в течение 12 нед вместе с рибавирином в суточной дозе 1000-1200 мг (в зависимости от массы тела пациента - < 75 или >75 кг соответственно), без дасабувира (B1).

■ Пациентам с генотипом 4 ВГС и с циррозом может назначаться терапия без интерферона комбинированным препаратом, содержащим омбитасвир (75 мг), паритапревир (12,5 мг) и ритонавир (50 мг) в одной таблетке (принимаются по 2 таблетки в день вместе с едой) в течение 24 нед вместе с ри-бавирином в суточной дозе 1000-1200 мг (в зависимости от массы тела пациента - < 75 или >75 кг соответственно), без дасабувира (B1).

Комментарии. Данные рекомендации основаны на результатах исследования PEARL-1, в котором пациенты с генотипом 4 независимо от того, проходили они лечение или нет, принимали паритапревир, усиленный ритонавиром, омбитасвир (без дасабувира) с рибавирином в течение 12 нед, и достигли УВО12 в 100% (42/42) и 100% (49/49) случаев соответственно [55]. Важно, что в данном исследовании участвовали только пациенты без цирроза печени. Данное исследование будет продолжено, чтобы определить оптимальную продолжительность лечения для пациентов с генотипом 4 ВГС и с циррозом.

Генотип 4, вариант лечения без интерферона III

■ Пациентам с генотипом 4 ВГС может назначаться терапия без интерферона, включающая сочетание

препаратов софосбувир (400 мг) и симепревир (150 мг), которые нужно принимать 1 раз в день в течение 12 нед (B1).

■ Как и при назначении других комбинаций препаратов без интерферона, пациентам с циррозом печени рекомендуется дополнительно принимать рибавирин в суточной дозе 1000-1200 мг (в зависимости от массы тела пациента - <75 или >75 кг соответственно) (В2).

■ Для пациентов, страдающих циррозом и имеющих противопоказания к применению рибавирина, необходимо продлить лечение до 24 нед (B2).

Комментарии. Данные по применению комбинации препаратов у пациентов с генотипом 4 ВГС отсутствуют. Однако, принимая во внимание противовирусную активность как софосбувира, так и симепревира в отношении этого генотипа, вероятно, можно экстраполировать на пациентов с генотипом 4 результаты исследования COSMOS, в которое были включены пациенты с генотипом 1 [11].

Генотип 4, вариант лечения без интерферона IV

■ Пациентам с генотипом 4 ВГС может назначаться терапия без интерферона, включающая сочетание препаратов софосбувир (400 мг) и даклатасвир (60 мг), которые нужно принимать 1 раз в день в течение 12 нед (B2).

■ Как и при назначении других комбинаций препаратов без интерферона, пациентам с циррозом печени рекомендуется дополнительно принимать рибавирин в суточной дозе 1000-1200 мг (в зависимости от массы тела пациента - <75 или >75 кг, соответственно) (В2).

■ Пациентам с циррозом и имеющим противопоказания к применению рибавирина необходимо продлить лечение до 24 нед (B2).

Комментарии. Данные по применению этой комбинации препаратов пациентами генотипом 4 ВГС отсутствуют. Однако, принимая во внимание противовирусную эффективность как софосбувира, так и даклатасвира в отношении этого генотипа in vitro, вероятно, можно использовать результаты исследований, полученных у пациентов с генотипом 1, для пациентов с генотипом 4.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ГЕНОТИПАМИ 5 И 6 ВГС

Для пациентов с генотипами 5 и 6 ВГС существуют 3 варианта лечения: тройная терапия, включающая пег-ИФН-а, рибавирин и софосбувир; комбинацию софосбувира и ледипасвира без интерферона, сочетание софосбувира и даклатасвира без интерферона.

Если невозможно применить ни один их этих вариантов, можно назначать сочетание пегинтерферона и риба-вирина [5].

Генотип 5 или 6, вариант лечения I

■ Пациентам с генотипами 5 или 6 ВГС можно назначать терапию, включающую прием пег-ИФН-а 1 раз в неделю, рибавирина в суточной дозе 10001200 мг (в зависимости от массы тела пациента -<75 или >75 кг, соответственно), и софосбувира в дозе 400 мг/сут в течение 12 нед (В1).

Комментарии. Данная комбинация препаратов оценивалась в III фазе исследования NEUTRINO для пациентов, не получавших ранее лечения [25]. Единственный пациент с генотипом 5 и все 6 пациентов с генотипом 6 достигли УВО. Данных о результатах лечения этой комбинацией пациентов, ранее получавших лечение, нет. Вопрос о необходимости продления сроков терапии пациентам, трудно поддающимся лечению, остается открытым.

Генотип 5 или 6, вариант лечения II

■ Пациентам с генотипом 5 или 6 ВГС можно назначать терапию без интерферона комбинацией препаратов, содержащей софосбувир (400 мг) и ле-дипасвир (90 мг) с фиксированными дозировками в одной таблетке, которую нужно принимать 1 раз в день (А1).

■ Пациентам без цирроза печени, независимо от того, проходили ли они ранее лечение или нет, следует назначать комбинацию этих препаратов с фиксированной дозировкой без рибавирина в течение 12 нед (А1).

■ Как и у пациентов с генотипом 1 ВГС, пациентам с компенсированным циррозом печени, независимо от того, проходили они ранее лечение или нет, следует назначать комбинацию этих препаратов с фиксированной дозировкой в течение 12 нед с рибавирином в суточной дозе 1000-1200 мг (в зависимости от массы тела пациента - <75 или >75 кг соответственно) (B1).

■ Пациентам с компенсированным циррозом печени, имеющим противопоказания к применению ри-бавирина или с плохой переносимостью данного препарата, следует назначать комбинацию софос-бувира и ледипасвира в фиксированной дозировке в одной таблетке в течение 24 нед без рибавирина

(В1).

■ Опираясь на данные, полученные для пациентов с генотипом 1 ВГС, лечение комбинацией с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в сочетании с рибавирином может быть продлено до 24 нед пациентам, получавшим ранее лечение, и с компенсированным циррозом, и с наличием отрицательных прогностических факторов ответа, например, с количеством тромбоцитов <75х103/мкл (В1).

Комментарии. Ледипасвир активен в отношении генотипов 5 и 6 in vitro. Данные об использовании комбинации этих препаратов для пациентов с генотипом 5 отсутствуют. Пациенты с генотипом 6, и получавшие ранее

лечение, и не получавшие терапию, проходили лечение комбинацией софосбувира и ледипасвира без рибавари-на, в течение 12 нед. Частота УВО была достигнута у 96% (24/25) пациентов [56].

Генотип 5 или 6, вариант лечения III

■ Пациентам с генотипом 5 или 6 ВГС может назначаться терапия без интерферона комбинацией софосбувира (400 мг) и даклатасвира (60 мг) 1 раз в день ежедневно в течение 12 нед (B1).

■ Как и при назначении других комбинаций препаратов, пациентам с циррозом печени рекомендуется дополнительно принимать рибавирин в суточной дозе 1000-1200 мг (в зависимости от массы тела пациента - <75 или >75 кг соответственно) (В1).

■ Пациентам с циррозом и наличием противопоказаний к применению рибавирина необходимо продлить лечение до 24 нед (B1).

Комментарии. Даклатасвир обладает выраженной активностью in vitro в отношении обоих генотипов 5 и 6. Данные об использовании комбинации этих препаратов у пациентов с этими редкими генотипами отсутствуют.

МОНИТОРИНГ ЛЕЧЕНИЯ

Мониторинг лечения включает динамическую оценку эффективности лечения, его безопасности и побочных эффектов терапии.

Мониторинг эффективности лечения

Мониторинг эффективности лечения основывается на повторном определении уровня РНК ВГС. Следует использовать точный, чувствительный количественный метод с широким динамическим диапазоном определения уровня РНК ВГС. При определении РНК ВГС для каждого пациента в различные моменты времени следует использовать тот же метод, желательно ту же лабораторию, для получения сопоставимых результатов [57-59]. Чтобы оценить эффективность лечения, определение уровня РНК ВГС следует проводить в конкретно установленные моменты времени. Для некоторых режимов терапии полученные результаты уровня РНК ВГС могут повлиять на продолжительность лечения, необходимость его прекращения (тщетность дальнейшего лечения) или сокращения длительности лечения (терапия, модифицируемая в зависимости от вирусологического ответа). Во всех случаях мониторинг уровня РНК ВГС указывает, успешно ли лечение (оценка УВО в конце лечения и после завершения лечения). В настоящее время недостаточно данных о влиянии аналитической чувствительности, нижних пределов обнаружения или количественной оценки РНК ВГС при использовании разных тест-систем на формирование правил принятия решения о прекращении лечения или его продолжении.

■ Для мониторинга уровня РНК ВГС во время и после завершения лечения следует использовать ПЦР-диагностику в режиме реального времени с нижним пределом обнаружения <15 МЕ/мл (A1).

■ При проведении тройной терапии, включающей пег-ИФН-а, рибавирин и софосбувир, в течение 12 нед,

РНК ВГС следует определять до начала лечения, на 4-й и 12-й неделях (в конце лечения) и на 12-й или 24-й неделях после завершения лечения (А2).

■ При тройной терапии, включающей пег-ИФН-а, ри-бавирин и симепревир (назначаемой на 12 нед + 12 или 36 нед последующего применения только пег-ИФН-а и рибавирина), РНК ВГС следует определять до начала лечения, на 4-й, 12-й и 24-й неделях (в конце терапии для пациентов, не получавших ранее лечение, и для пациентов с рецидивом), на 48-й неделе (в конце терапии для пациентов, частично отвечавших или не отвечавших ранее на лечение), и на 12-й или 24-й неделях после окончания терапии (А2).

■ При лечении схемами терапии без интерферона, РНК ВГС следует определять до начала лечения, на 2-й неделе (оценка приверженности лечению), на 4-й, 12-й или 24-й неделе (в конце лечения для пациентов, получавших лечение 12 или 24 нед соответственно) и на 12-й или 24-й неделе после окончания лечения (А2).

Правила прекращения лечения

Правила прекращения лечения определены только для тройной терапии, состоящей из пег-ИФН-а, рибави-рина и симепревира.

Рекомендации

■ Пациентам, получающим тройную терапию пег-интерфероном, рибавирином и симепревиром, лечение должно быть прекращено, если на 4-й, 12-й или 24-й неделях уровень РНК ВГС >25 МЕ/мл (А2).

■ Следует немедленно перейти на другую схему лечения, включающую интерферон и противовирусные препараты прямого действия фААэ), или схему лечения без интерферона, при этом не должны применяться ингибиторы протеазы (В1).

■ Для других режимов терапии правила прекращения лечения не определены (А1).

Мониторинг безопасности лечения

Схемы лечения, включающие пег-интерферон

После инъекции пег-ИФН-а часто возникают гриппо-подобные симптомы. Они легко контролируются приемом парацетамола и имеют тенденцию к ослаблению после 4-6 нед лечения. При каждом посещении у пациентов следует оценивать наличие клинических побочных эффектов, таких как выраженная усталость, депрессия, раздражительность, нарушение сна и одышка. Уровни тироксина и тиреотропного гормона следует определять каждые 12 нед лечения [60].

К гематологическим побочным эффектам пег-ИФН-а и рибавирина относятся нейтропения, анемия, тромбо-цитопения и лимфопения. Данные параметры следует определять на 1-й, 2-й, 4-й неделях лечения и затем с 4-8-недельным интервалом.

Схемы лечения, включающие рибавирин

Лечение безинтерфероновыми схемами с рибавири-ном может вызвать небольшую анемию; в действительности, при лечении противовирусными препаратами прямо-

го действия в сочетании с рибавирином чаще отмечается снижение уровня гемоглобина, чем при лечении режимами без рибавирина.

У всех видов животных, в исследованиях с применением рибавирина, были отмечены тератогенный и/или эмбриоцидный эффекты. Женщины репродуктивного возраста и/или их партнеры должны применять эффективную контрацепцию во время лечения рибавирином и в течение 6 мес после завершения лечения.

Рекомендации

■ Женщины репродуктивного возраста и/или их партнеры должны применять эффективную контрацепцию во время лечения рибавирином и в течение 6 мес после завершения лечения (А1).

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (DAAs)

Новые схемы лечения с DAAs обычно хорошо переносятся пациентами. Случаи появления выраженных побочных эффектов, приведших к прекращению лечения безинтерфероновыми схемами, отмечались редко. Однако данных о пациентах с декомпенсированным циррозом или пациентах с трансплантированной печенью недостаточно. Во время лечения необходимо мониторировать эффективность и токсичность сопутствующей лекарственной терапии, принимаемой по поводу коморбидных заболеваний, а также потенциальные межлекарственные взаимодействия препаратов.

Симепревир. У пациентов, принимающих симепревир, могут появиться небольшая или умеренная сыпь, фоточувствительность; пациентам необходимо принимать средства защиты от солнца и сократить время пребывания на солнце. Также может возникнуть гипербилирубинемия за счет непрямой фракции билирубина, но выраженность гипербилирубинемии меньше у пациентов, не принимающих рибавирин. У пациентов из Восточной Азии отмечалась более высокая концентрация симепревира. В клинических исследованиях высокие концентрации симепревира приводили к возрастающей частоте побочных эффектов, включая сыпь и фоточувствительность.

В исследовании COSMOS [11] были зарегистрированы наиболее распространенные побочные реакции после 12 нед лечения симепревиром в сочетании с софосбу-виром без рибавирина - усталость (25%), головная боль (21%), тошнота (21%), бессонница (14%), зуд (11%). Сыпь и фоточувствительность наблюдалась у 11 и 7% пациентов, соответственно. В течение 24 нед лечения симепревиром в сочетании с софосбувиром у пациентов были отмечены такие побочные эффекты, как головокружение (16%) и диарея (16%).

Безопасность и эффективность симепревира еще не изучены у инфицированных ВГС пациентов c тяжелой почечной недостаточностью или с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у пациентов с почечной недостаточностью находящихся на гемодиализе.

Даклатасвир. К наиболее распространенным побочным эффектам от лечения даклатасвиром в сочетании с софосбувиром и рибавирином или без него, или в сочетании с пег-ИФН-а и рибавирином относятся усталость, головная боль, тошнота.

Софосбувир и ледипасвир. Соотношение пациентов, принимавших софосбувир и ледипасвир в течение 8, 12 и 24 нед, и которые прекратили лечение из-за побочных эффектов, проявившихся во время лечения, составляет 0%, <1% и 1% соответственно.

Соотношение пациентов, принимавших софосбувир и ледипасвир + рибавирин в течение 8, 12 и 24 нед, и прекративших лечение из-за побочных эффектов, составляет <1%, 0% и 2%, соответственно.

Как показали клинические исследования, наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, принимавших софосбувир и ледипасвир, по сравнению с плацебо, были усталость и головная боль. При назначении софосбувира и ледипасвира с рибавирином наблюдались известные побочные реакции, характерные для рибавирина. У пациентов, принимающих софосбувир, следует регулярно проверять функцию почек.

Паритапревир, усиленный ритонавиром, омбитас-вир и дасабувир. По результатам клинических исследований наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, принимавших данную комбинацию препаратов, были зуд, усталость, тошнота, слабость и бессонница. Наиболее распространенные побочные эффекты относятся к применению рибавирина, но зуд относится к эффектам лечения данными тремя DAAs. Тяжелые побочные эффекты наблюдались менее чем в 2,5% случаев. Частота прекращения лечения во время исследования из-за побочных реакций составила 1-2%. Снижение уровня гемоглобина было обусловлено гемолизом, вызванным рибавирином, и в основном прекращалось через 4 нед после завершения терапии. Снижение уровня гемоглобина может потребовать уменьшения дозы рибавирина.

Бессимптомное повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно происходит в течение первых 4 нед лечения, и нормализуется без какого-либо вмешательства, и при продолжении лечения DAAs, ни в одном случае это не было отмечено одновременно с повышением уровня билирубина.

У пациентов, принимавших рибавирин, транзиторное повышение непрямого билирубина в сыворотке и развитие ассоциированного с ним гемолиза, наблюдались вследствие ингибирования транспортера билирубина 0АТР1В1 и 0АТР1В3 паритапревиром. У пациентов с циррозом чаще отмечалось повышение количества общего билирубина. Применение препаратов, содержащих эстрогены, ассоциировалось с большим риском повышения активности АЛТ.

Рекомендации

■ При каждом посещении у пациентов, принимающих пег-ИФН-а и рибавирин, следует оценивать наличие клинических побочных эффектов терапии. Гематологические побочные эффекты следует оценивать

на 2-й и 4-й неделях лечения и затем с 4-8-недель-ным интервалом (А1).

■ У пациентов, принимающих софосбувир, следует регулярно проверять функцию почек.

■ У пациентов, принимающих симепревир, могут наблюдаться сыпь и повышение непрямого билирубина без повышения активности АЛТ (А1).

■ Повышение непрямого билирубина редко наблюдается у пациентов, принимающих комбинацию пари-тапревира, усиленного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира (А1).

■ Для пациентов со слабовыраженной, умеренной и выраженной почечной недостаточностью не требуется корректировка дозы препаратов симепре-вира, софосбувира и ледипасвира или даклатас-вира. Доза софосбувира для пациентов с eGFR <30 мл/мин/1,73 м2 еще не определена (В2).

■ Для пациентов с печеночной недостаточностью слабой, умеренной и выраженной степени тяжести (класс С по СМУ-РидИ) не требуется корректировка доз софосбувира и ледипасвира или даклатасвира ^2).

■ Высокая концентрация комбинации паритапре-вира, усиленного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира была отмечена у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью, их безопасность в этой группе требует дальнейшего исследования (В2).

Мониторинг межлекарственного взаимодействия препаратов

Очень важно учитывать все препараты, принимаемые пациентом, включая лекарства, отпускаемые без рецепта, и легкие наркотики. Также врачу рекомендуется задать следующие вопросы: все ли лекарства, принимаемые одновременно с курсом лечения вирусного гепатита С, необходимы (есть ли возможность прекратить прием какого-либо препарата, например, статинов, на 8-12 нед); если нет, есть ли альтернативный препарат из той же фармакотерапевтической группы без лекарственного взаимодействия с препаратами для лечения гепатита; (111) может ли межлекарственное взаимодействие препаратов регулироваться за счет изменения дозы этого препарата или тщательного планируемого мониторинга? Информация о взаимодействии препаратов и корректировки дозы представлена выше.

Рекомендации

■ Во время лечения необходимо отслеживать эффективность и токсичность сопутствующей лекарственной терапии, принимаемой при коморбидных заболеваниях, и потенциальное межлекарственное взаимодействие препаратов (А1).

■ Если возможно, пациентам следует прекратить прием сопутствующей терапии, для которой характерны межлекарственные взаимодействия на период лечения гепатита С или заменить их на альтернативные препараты с меньшим потенциалом взаимодействия (В1).

Снижение дозы во время лечения

В случае тяжелых побочных эффектов, таких как клинические симптомы тяжелой депрессии, снижение абсолютного количества нейтрофилов <750/мм3 либо количества тромбоцитов <50 000/мм3, доза пег-ИФН-а должна быть снижена. При использовании пег-ИНФ-а 2a доза может быть снижена сначала со 180 до 135 мкг/нед, а затем до 90 мкг/нед. При использовании пег-ИФН-а 2b доза может быть уменьшена сначала с 1,5 до 1,0 мкг/кг массы тела в неделю и затем до 0,5 мкг/кг массы тела в неделю. Лечение пег-ИФН-а должно быть прекращено в случае выраженной депрессии, снижения абсолютного количества нейтрофилов <500/мм3 или снижения количества тромбоцитов <25 000/мм3. В случае последующего увеличения количества нейтрофилов или тромбоцитов лечение может быть возобновлено, но в редуцированной дозе. Перерыв в лечении интерфероном должен быть как можно более коротким. Следует рассмотреть вариант перехода на безинтерфероновые схемы терапии для тех пациентов, кому необходима отмена интерферона.

В случае развития выраженной анемии (гемоглобин <10 г/дл) дозу рибавирина следует снижать ступенчато на 200 мг. Более выраженное одномоментное снижение дозы может потребоваться для пациентов с быстрым снижением гемоглобина, в частности при низком исходном уровне гемоглобина. Прием рибавирина следует прекратить, если уровень гемоглобина снизился <8,5 г/дл [60-68].

Лечение следует безотлагательно прекратить при развитии обострения гепатита (уровень АЛТ более чем в 10 раз превышает норму, если такого уровня не было до начала лечения) или в случае развития тяжелой бактериальной инфекции любой локализации независимо от количества нейтрофилов. Любые симптомы нарушения зрения во время лечения должны быть тщательно оценены - необходимо провести осмотр глазного дна.

Не рекомендуется проводить корректировку дозы софосбувира, симепревира, даклатасвира, сочетания со-фосбувира и ледипасвира или паритапревира, усиленного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира. Лечение должно быть немедленно остановлено при выявлении тяжелых побочных реакций, таких как сепсис, у пациентов с декомпенсированным циррозом. Степень влияния на эффективность лечения и оптимальное количество дней, на которое можно приостановить лечение, а также продолжительность повторного лечения после прерывания безинтерфероновой терапии, неизвестны.

Мероприятия по улучшению приверженности к лечению

Полная приверженность к лечению ассоциируется с повышением частоты УВО. И напротив, малая приверженность терапии, особенно во время начальной фазы лечения, ассоциируется с вирусологическим прорывом или рецидивом после курса лечения, появлением резистентных вариантов вируса. Меры, которые необходимо принять для улучшения приверженности к лечению, просты.

До начала противовирусной терапии пациенты должны быть проинформированы о ежедневном расписании приема препаратов и возможных побочных эффектах (как лечения интерфероном, рибавирином, так и лечения без интерферона). Также пациентов следует проинструктировать по поводу профилактических и терапевтических мероприятий по уменьшению этих побочных эффектов, например, с помощью применения антипиретиков, анальгетиков и антидепрессантов, если они принимают интерферон. Последующие регулярные посещения врача должны быть спланированы таким образом, чтобы была возможность обсудить эффективность лечения и тактику решения проблемы побочных эффектов. Следует установить процедуру повторного вызова пациента в случае пропущенного визита.

Ключевым элементом эффективного клинического ведения пациентов с гепатитом С является доступ к многопрофильной помощи, обычно включающей врачебную и медсестринскую помощь, наркологическую помощь, помощь психиатра в отдельных случаях, помощь при наличии ВИЧ-инфекции, социальную работу и другие социальные вспомогательные услуги (в том числе группы взаимной поддержки, если такие имеются). Меры по повышению приверженности являются междисциплинарными. Они включают службы образования в отношении ВГС-инфекции и мониторинга лечения, в частности помощь специально обученной медсестры [69, 70]. Для иностранных пациентов проблемы языкового барьера и понимания должны быть разрешены до начала лечения.

Для максимального увеличения вероятности положительного результата у пациентов, которые начинают лечение гепатита С новыми схемами, определенные мероприятия должны быть посвящены предварительной оценке и подготовке пациента до лечения, так же как мониторингу приверженности и поддержке во время лечения, и они становятся проще при использовании новых терапевтических режимов.

Потребление алкоголя оказывает влияние на приверженность к лечению [71]. Поэтому пациентам следует рекомендовать прекратить или уменьшить потребление алкоголя до начала лечения. Лечение пациентов, не способных отказаться от употребления алкоголя, должно быть адаптировано под определенного пациента, концентрируясь на его способности придерживаться лечения и посещать врача. Дополнительная поддержка во время противовирусной терапии оказывает положительный эффект на пациентов с гепатитом С, употребляющих алкоголь во время лечения [71-74]. Фармацевты должны проконсультировать о потенциальных межлекарственных взаимодействиях.

Рекомендации

■ Лечение пациентов с ВГС должно осуществляться в рамках междисциплинарной помощи с соответствующим уровнем опыта лечения и помощи больным (А1).

■ Пациентам, инфицированным ВГС, следует объяснять важность приверженности к лечению для достижения УВО (А1).

■ Для пациентов с социально-экономическими проблемами и эмигрантов социальная поддержка должна являться компонентом тактики ведения при гепатите С (В2).

■ Для лиц, продолжающих активное употребление инъекционных наркотиков, доступ к программам по снижению вреда является обязательным (А1).

■ Группы поддержки должны рассматриваться как средство для улучшения тактики ведения пациентов с ВГС ^2).

■ Пациентам следует рекомендовать прекращение употребления алкоголя во время противовирусной терапии. Пациенты, употребляющие алкоголь во время лечения, должны получать дополнительную поддержку во время лечения (А1).

■ Лечение ВГС-инфекции может рассматриваться также для пациентов, активно употребляющих наркотики, при условии, что они хотят получать лечение, способны и готовы регулярно посещать врача. Кроме того, необходимо учитывать потенциальное взаимодействие между назначенными лекарственными препаратами и теми, которые принимаются без назначения врача (А1).

Последующее наблюдение пациентов, достигшихУВО, после окончания лечения

Пациентам без цирроза печени, достигших УВО, следует провести повторное определение РНК ВГС через 48 нед после лечения. Если РНК ВГС по-прежнему не определяется, то можно рассматривать инфекцию как окончательно элиминированную, и повторное определение РНК ВГС проводить не нужно. Поскольку гипотиреоз может возникнуть после прекращения лечения интерфероном, уровень ТТГ следует оценивать через 1 или 2 года после лечения, если пациент получал интерферон. Пациенты с изначально существовавшими дополнительными факторами поражения печени (в частности употребление алкоголя и /или сахарный диабет типа 2) должны тщательно периодически обследоваться.

Пациенты с циррозом печени, достигшие УВО, должны проходить обследование с целью выявления ГЦК каждые 6 мес с использованием ультразвукового исследования и выявления варикозных вен пищевода с использованием эндоскопии, если наличие варикозных вен было зафиксировано эндоскопически до лечения (хотя кровотечение из варикозных вен, возникающее после достижения УВО, встречается редко). Наличие дополнительных факторов поражения печени, таких как злоупотребление алкоголем и/или сахарный диабет типа 2, могут определить необходимость дополнительных обследований. Точная продолжительность наблюдения в связи с риском ГЦК у пациентов с прогрессирующим фиброзом и циррозом, достигших УВО, в настоящее время неизвестна, но вероятно, что она бессрочна. В действительности исследования по длительному наблюдению пациентов после достижения УВО показали, несмотря на то что риск развития ГЦК был значительно снижен по сравнению с пациентами, не получавшими ле-

чение или не достигшими УВО, опасность развития ГЦК сохраняется у пациентов с циррозом после успешной эрадикации ВГС [2, 3]. Степень риска будет определена в проспективных исследованиях.

Остается некоторая озабоченность, что повторное инфицирование вследствие постоянного рискованного поведения или возврата к нему, может свести на нет потенциальную пользу от лечения. Регистрируемая частота повторного инфицирования после успешного лечения гепатита С среди пациентов с поведением высокого риска, таких как употребляющих инъекционные наркотики, или гомосексуалистов, низкая - 1-5% ежегодно [75-79]. Однако более легкая безинтерфероновая терапия может привести к увеличению вероятности повторного инфицирования. Для максимального достижения положительного эффекта терапии, до пациентов группы риска следует донести всю информацию о степени опасности повторного инфицирования и необходимость пересмотра модели поведения.

Рекомендации

■ Пациентам без цирроза печени, достигшим УВО, следует провести повторное определение АЛТ и РНК ВГС через 48 нед после лечения. При нормальном значении АЛТ и отрицательном анализе на РНК ВГС их следует снять с учета (В1).

■ Пациенты с циррозом и, возможно, пациенты с прогрессирующим фиброзом ^3), достигшие УВО, должны проходить обследование на предмет выявления ГЦК каждые 6 мес с использованием УЗИ

(В1).

■ Должны быть реализованы рекомендации по ведению пациентов с портальной гипертензией и варикозным расширением вен, хотя кровотечение из варикозных вен редко встречается у пациентов с низкой степенью риска после достижения УВО (если только дополнительные причины для продолжающегося повреждения печени отсутствуют или устранены) (А2).

■ Пациенты, продолжающие употреблять наркотики, не должны исключаться из лечения гепатита С на основании предполагаемого риска повторного инфицирования (В1).

■ Риск повторного инфицирования должен быть объяснен пациентам из группы риска, чтобы изменить их модель поведения (В1).

■ После достижения УВО контроль повторного инфицирования ВГС посредством ежегодного определения РНК ВГС должен проводиться среди людей, употребляющих инъекционные наркотики, и мужчин, имеющих секс с мужчинами (В2).

ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С НЕУСТОЙЧИВЫМ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ

Повторное лечение пациентов, не достигших клинического эффекта после двойной терапии пег-ИФН-а и рибавирином

По результатам некоторых исследований было показано, что пациенты, не достигшие УВО после лечения пег-ИФН-а и рибавирином, так же отвечают на безинтерфе-роновые схемы лечения, как и пациенты, не получавшие ранее лечение. Таким образом, этим пациентам следует пройти повторную терапию безинтерфероновыми схемами в соответствии с вышеуказанными рекомендациями (табл. 5 и 6).

Повторное лечение пациентов с генотипом 1, не достигших клинического эффекта от лечения после тройной терапии пег-ИФН-а, рибавирином и либо телапреви-ром, либо боцепревиром (табл. 7)

Схемы лечения без интерферона были протестированы на пациентах с генотипом 1 ВГС, которые не достигли УВО после лечения тройной терапией пег-ИФН-а,рибавирином и телапревиром либо боцепревиром. Имеется лишь ограниченный опыт повторного лечения таких пациентов сочетанием препаратов софосбувир и симепревир, с рибавирином или без него, в течение 12 нед; данная группа пациентов продолжает наблюдаться в реальной клинической практике. В исследовании TARGET 2.0 безуспешное предыдущее лечение тройной комбинированной терапией оказалось значительным отрицательным прогностическим фактором достижения УВО4 [13]. Роль присутствия вариантов ВГС, обусловливающих резистентность к ингибиторам протеазы, на начальном этапе повторного лечения остается неизвестной. В исследованиях реальной клинической практики TRIO [28] частота УВО12 после лечения софосбувиром и симепревиром составила 82% (27/33) у пациентов, не достигших ранее клинического эффекта после лечения тройной комбинированной терапией, что мало отличается от показателей пациентов, не достигших клинического эффекта от лечения только пег-ИФН-а и рибавирином (80% [60/80]). При повторном лечении таких пациентов сочетанием пег-ИФН-а, рибавирином и софосбувиром частота УВО была достигнута у 73% (29/40) и 67% (24/36) соответственно [28].

У пациентов без цирроза, не достигших клинического эффекта от лечения тройной комбинированной терапии, получавших потом комбинацию препаратов софосбувир и даклатасвир в течение 24 нед, частота УВО отмечалась в 95% (19/21) и 100% (21/21) случаях, без рибавирина и с рибавирином, соответственно [14]. В исследовании ION-2 у пациентов без цирроза, получавших повторное лечение софосбувиром и ледипасвиром в течение 12 нед, без рибавирина и с рибавирином, частота УВО отмечалась в 96% (50/52) и 100% (50/51) случаях, соответственно. Частота УВО была достигнута у 97% (35/36) и 100% (38/38) пациентов после 24 нед лечения без рибавирина и с рибавирином, соответственно [35]. Следует отметить, что в исследовании ION-2 у пациентов c циррозом, получавших повторное лечение софосбувиром и ледипасви-ром в течение 12 нед, без рибавирина и с рибавирином, частота УВО отмечалась в 86% (12/14) и 85% (11/13) случаях, соответственно. Повышение частоты УВО до 100% (14/14) и 100% (13/13) отмечалось у пациентов после лечения продолжительностью в 24 нед, без рибавири-

на и с рибавирином, соответственно [35]. В исследовании SIRIUS частота УВО после лечения софосбувиром вместе с ледипасвиром в течение 12 нед с рибавирином или 24 нед без рибавирина составила 96% (74/77) и 97% (75/77) соответственно [39].

Повторное лечение пациентов при неэффективности схемы, содержащей один или более DAAs второго поколения (табл. 7)

Софосбувир имеет высокий барьер к резистентности. Клинически значимые резистентные варианты ВГС, как сообщалось, обладают резистентностью исключительно к софосбувиру и быстро исчезают после прекращения лечения. Поэтому в стратегию повторного лечения софосбувир следует включать. В противоположность этому у пациентов, подвергавшихся лечению ингибиторами протеазы (симепревир, паритапревир), ингибиторами NSSA (даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир) или нену-клеозидного ингибитора полимеразы ВГС (дасабувир), и у которых УВО не был достигнут, происходит селекция вариантов вируса с аминокислотными заменами в регионах NS3 протеазы, NS5A и полимеразы соответственно, которые обеспечивают резистентность к препаратам. Пропорция вирусов, резистентных к ингибиторам протеазы и, возможно также, но в меньшей степени, вирусов, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам полимеразы, прогрессивно уменьшается, и они перестают обнаруживаться при секвенировании (прямое секвенирование) в течение периода от нескольких месяцев до 2 лет после прекращения лечения. Напротив, вирусы, резистентные к ингибиторам NS5A, выживают и остаются доминирующей популяцией в течение многих лет, возможно навсегда, после того, как они были селекционированы режимом, включающим ингибитор NS5A [80-86].

В настоящее время нет точных данных, которые бы могли стать веским основанием для рекомендаций по повторному лечению, и пока они должны базироваться на косвенных доказательствах (генотип ВГС, известный профиль резистентности применяемых препаратов, количество принимаемых препаратов, использование рибавирина, длительность лечения). Пока неизвестно, следует ли проводить сиквенс таргетных генов ВГС (тестирование ВГС на резистентность к препаратам) до повторного лечения и поможет ли это принять решение, равно как и какое терапевтическое решение должно быть принято на основании этих результатов.

Интуитивно пациентов, которых не удалось вылечить режимом терапии, содержащим DAAs следует лечить повторно, не содержащими интерферон схемами, с включением препаратов с высоким барьером к резистентности (в настоящее время софосбувир), плюс один или два других препарата, в идеале с отсутствием перекрестной резистентности с ранее назначавшимися препаратами. Основываясь на результатах в группах пациентов, трудно поддающихся лечению, повторное лечение следует проводить в течение 12 нед с рибавирином или продлить его до 24 нед, с рибавирином или без него (нет доступных данных для сравнения этих подходов).

и м ю

Таблица 7. Рекомендации по лечению при повторном лечении ВГС моноинфицированных или коинфицированных ВГС/ВИЧ пациентов с хроническим гепатитом С, которым не удалось достичь УВО при предыдущей антивирусной терапии, содержащей один или несколько ОМэ

Неэффективное лечение Генотип Софосбувир и ледипасвир Паритапревир усиленный ритонавиром, омбитасвир и дасабувир Паритапревир усиленный ритонавиром и омбитасвир Софосбувир и симепревир Софосбувир и даклатасвир

Пег-ИФН-а и или тела-превир или боцопревир Генотип 1 12 нед с РИБ Нет Нет Нет 12 нед с РИБ

Только софосбувир, в комбинации с РИБ или в комбинации Генотип 1 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

с пег-ИФН-а и РИБ Генотип 2 или 3 Нет Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Генотип 4 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ если РЗ или цирроз 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Генотип 5 или 6 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Пег-ИФН-а, РИБ и симепревир Генотип 1 или 4 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Пег-ИФН-а, РИБ и даклатасвир Генотип 1 Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет

Генотип 2 или 3 Нет Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Генотип 4 Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет

Генотип 5 или 6 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Софосбувир и симепревир Генотип 1 или 4 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Софосбувир и даклатасвир или софосбувир и ледипасвир Генотип 1 Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет

Генотип 2 или 3 Нет Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Генотип 4 Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет

Генотип 5 или 6 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ если РЗ или цирроз Нет Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Паритапревир, усиленный ритонавиром, ом-битасвир и дасабувир Генотип 1 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

Паритапревир, усиленный ритонавиром и ом-битасвир Генотип 4 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз Нет Нет 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз 12 нед с РИБ или 24 нед с РИБ, если РЗ или цирроз

5

г

I

е ш

р ^

0

1 I сг гп

СП

0 >

гп ш

1

X

о ш о

п

X

го

I

о

СП <

Л

го

X

ш м о [л

Примечание. В настоящее время недостаточно данных для четкого следования этим рекомендациям для проведения повторного курса лечения, основанных на косвенных свидетельствах, а также оценке генотипа ВГС, известных профилях устойчивости ранее назначенных препаратов, количестве назначенных препаратов, условии использования рибавирина и длительности лечения. Таким образом, эти рекомендации могут быть изменены, когда будет получено больше данных.

Пациентов, которых постигла неудача при применении только софосбувира, софосбувира с рибавирином, или софосбувира с пег-ИФН-а и рибавирином, можно лечить повторно комбинацией софосбувира и симепревира (генотипы 1 или 4), софосбувира и даклатасвира (все генотипы) или софосбувира и ледипасвира (генотипы 1, 4, 5, или 6), паритапревиром, усиленным ритонавиром, ом-битасвиром и дасабувиром (генотип 1), или паритапревиром, усиленным ритонавиром и омбитасвиром (генотип 4). В исследовании по повторному лечению в течение 12 нед софосбувиром и ледипасвиром с рибавирином частота УВО составляла 98% (50/51) у пациентов с генотипом 1 и предшествующим безуспешным лечением софосбувиром плюс плацебо, или софосбувиром с рибавирином, или софосбувиром с пег-ИФН-а и рибавирином [87].

Пациентов с генотипами 1 и 4 ВГС, которых не удалось вылечить комбинацией пег-ИФН-а, рибавирина и симепревира, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с даклатасвиром или ледипасвиром. Пациентов, которых не удалось вылечить комбинацией пег-ИФН-а, рибавирина и даклатасвира, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с симепревиром (генотипы 1 и 4).

Пациентов, инфицированных генотипами 1 или 4 ВГС, которых не удалось вылечить комбинацией софосбувира и симепревира, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с даклатасвиром или ледипасвиром, в то время, как пациентов, которых не удалось вылечить комбинацией софосбувира с даклатасвиром или ледипасвиром, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с симепревиром (генотипы 1 и 4). Стратегия повторного лечения неясна для пациентов, инфицированных генотипами 2, 3, 5, или 6 ВГС, которых не удалось вылечить комбинацией софосбувира с даклатасвиром или ледипасвиром; пациентам может быть предложено повторное лечение тем же сочетанием препаратов, при условии, что к терапии добавляется рибавирин и/или длительность лечения увеличивается до 24 нед.

Пациентов, которых не удалось вылечить тройной комбинацией паритапревира, усиленного ритонавиром, омби-тасвира и дасабувира следует лечить повторно, терапевтической схемой, базирующейся на софосбувире. Неизвестно клиническое значение и безопасность стратегии повторного лечения, комбинацией трех препаратов, включающей софосбувир, ингибитор протеазы и ингибитор NS5A.

Пациентам, не нуждающимся в экстренном повторном лечении, можно отложить лечение на более поздние сроки и/или на тот момент времени, когда станут доступны альтернативные терапевтические опции.

Рекомендации

■ Пациенты, которых не удалось вылечить комбинацией пег-ИФН-а и рибавирином, при повторном лечении должны получать такую же терапию, как ранее не получавшие лечение пациенты в соответствии с вышеописанными рекомендациями для определенных генотипов ВГС (А1).

■ Пациенты, инфицированные генотипом 1 ВГС, которых не удалось вылечить тройной терапией пег-

ИФН-а, рибавирином и телапревиром или боце-превиром, должны получить повторное лечение, не содержащей интерферон, комбинацией со-фосбувира и ледипасвира или софосбувира и да-клатасвира, в сочетании с рибавирином в течение 12 нед (А1).

■ Рекомендации по повторному лечению после неудачи терапии гепатита С режимами на базе DAAs второй волны базируются на косвенных доказательствах эффективности, и дальнейшее освещение этого вопроса произойдет, когда станет доступно большее количество данных (А1).

■ Пациентов, которых не удалось вылечить режимами на базе DAAs второй волны в сочетании с пег-ИФН-а или без пег-ИФН-а, в сочетании с рибавирином или без него, следует лечить повторно, не содержащими интерферон схемами в течение 12 нед с рибавирином, рассчитанным по весу пациента. Может быть рассмотрено увеличение сроков лечения с рибавирином до 24 нед, особенно у пациентов с выраженным поражением печени, включая фиброз ^3) и цирроз ^4) (В2).

■ Пациентов, которых не удалось вылечить только софосбувиром, или софосбувиром и рибавирином, или софосбувиром в сочетании с пег-ИФН-а и рибавирином, можно лечить повторно комбинацией софосбувира и симепревира (генотип 1 или 4), софосбувира и даклатасвира (все генотипы) или софосбувира и ледипасвира (генотипы 1, 4, 5 или 6), или паритапревиром, усиленным ритонавиром, омбитасвиром и дасабувиром (генотип 1), или паритапревиром, усиленным ритонавиром и омбитасвиром (генотип 4) (В2).

■ Пациентов инфицированных генотипом 1 или 4 ВГС, которых не удалось вылечить сочетанием пег-ИФН-а, рибавирина и симепревира следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с даклатасвиром или ледипасвиром (В2).

■ Пациентов, которых не удалось вылечить режимом сочетания пег-ИФН-а, рибавирина и даклатасвира, следует повторно лечить софосбувиром в комбинации с симепревиром (если они инфицированы генотипом 1 или 4). Пациентов, инфицированных другими генотипами, следует лечить комбинацией софосбувира и даклатасвира (генотипы 2, 3, 5 и 6) или сочетанием софосбувира и ледипасвира (генотипы 5 и 6) (В2).

■ Пациентов, инфицированных генотипом 1 или 4, которых не удалось вылечить комбинацией софос-бувира и симепревира, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с даклатасвиром или ледипасвиром (В2).

■ Пациентов, которых не удалось вылечить комбинацией софосбувира и даклатасвира или софосбувира и ледипасвира, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с симепревиром (генотипы 1 и 4). Пациентов, инфицированных другими генотипами, следует лечить повторно софосбувиром

в сочетании с даклатасвиром (генотипы 2, 3, 5 и 6) или софосбувиром в сочетании с ледипасвиром (генотипы 5 и 6) в течение 24 нед (В2).

■ Пациентов, инфицированных генотипом 1, которых не удалось вылечить тройной комбинацией, включающей паритапревир, усиленный ритонавиром, омбитасвир и дасабувир, следует лечить повторно схемой терапии, базирующейся на софосбуви-ре, т.е. сочетанием софосбувира и симепревира, или софосбувира и даклатасвира, или софосбувира и ледипасвира (В2).

■ Пациентов, инфицированных генотипом 4, которых не удалось вылечить двойной комбинацией - паритапревир, усиленный ритонавиром, и омбитасвир следует лечить повторно схемой терапии, базирующейся на софосбувире, т.е. сочетанием софосбувира и симепревира, или софосбувира и даклатасвира, или софосбувира и ледипасвира (В2).

■ В качестве альтернативы, пациенты без срочных показаний к терапии могут ждать, когда станут доступны новые данные исследований и/или станут доступны альтернативные опции терапии (А1).

■ Эффективность и безопасность тройного режима терапии, включающего софосбувир, ингибитор протеазы NS3 и ингибитор NS5А для пациентов, которых не удалось вылечить схемами, содержащими DAAs, неизвестны (В2).

■ Целесообразность тестирования на наличие резистентных вариантов ВГС (т.е. определение нуклео-тидных последовательностей областей вируса, являющихся мишенью для DAAs) до начала лечения пациентов, которым ранее не помогла ни одна схема, содержащая DAAs, неизвестна (В2).

Лечение пациентов с тяжелым поражением печени

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени без показаний для трансплантации печени

Основные цели противовирусной терапии больных гепатитом С с декомпенсированным циррозом печени, не стоящих в листе ожидания на трансплантацию печени, - достижение улучшения функции печени и выживание. В настоящее время оценивается 48-недельная схема лечения софосбувиром и рибавирином пациентов с циррозом и портальной гипертензией [88]. Предварительные результаты продемонстрировали замечательный вирусологический ответ и незначительные улучшения функциональных проб печени. Об улучшении результатов на фоне длительного наблюдения и об эффектах этого лечения на портальное давление пока не сообщалось.

В другом исследовании оценивались безопасность и эффективность комбинации софосбувира и ледипас-вира в фиксированной дозе в сочетании с рибавирином в течение 12 и 24 нед для пациентов с декомпенсиро-ванным циррозом печени (до 12 баллов по шкале СЫЫ-РидИ), инфицированных генотипом 1 или 4 ВГС [89]. УВО составил 87% (45/52) и 89% (42/47) после 12 и 24 нед лечения, соответственно; лечение было равно эффективно у пациентов с циррозом классов В и С по СЫЫ-РидИ.

Наблюдался явный эффект клиренса вируса на функцию печени, со значительным улучшением значений билирубина, альбумина, величины МНО и, в результате, в показателях по шкалам MELD и Child-Pugh. Улучшении функции печени можно было наблюдать через 4 нед после завершения лечения. Именно поэтому важно оценить вклад эрадикации ВГС в улучшении функции печени и выживаемости пациентов в более поздние временные точки. Эти предварительные результаты предполагают, что пациентам с циррозом печени на стадии декомпенсации помогает такая схема лечения. Показания к лечению должны рассматриваться в сочетании с сопутствующими заболеваниями, которые могут оказывать влияние на выживаемость. Данные о пациентах с более тяжелым заболеваниям печени (СЫЫ-Рид||>12) ограничены.

Рекомендации

■ Пациентов с циррозом печени на стадии декомпенсации (классы В и С по шкале СЫЫ-Рид1 до 12 баллов), не находящихся в листе ожидания трансплантации печени и не имеющих сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на их выживаемость, могут получать лечение комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 16-20 нед (генотип 2), комбинацией с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира (генотипы 1, 4, 5 и 6) или комбинацией софосбувира и даклатасвира (все генотипы) с рибавирином, дозируемым по весу в течение 12 нед (В1).

■ Пациентам с циррозом печени на стадии декомпенсации с противопоказаниями к приему рибавирина или плохой переносимостью рибавирина при лечении следует принимать фиксированную дозу софосбувира и даклатасвира (все генотипы) в течение 24 нед без рибавирина (В1).

Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой без показаний для трансплантации печени

ВГС является основной причиной ГЦК во всем мире, заболеваемость и смертность от ГЦК, связанной с ВГС возрастают, особенно в высокоразвитых странах. ГЦК выявляется ежегодно у 1-7% пациентов с циррозом. Среди факторов риска к наиболее значимым относится тяжелая форма фиброза. Доказано, что УВО ассоциируется со снижением смертности от всех причин в целом, от причин, связанных с заболеванием печени, и снижает риск развития ГЦК. В нескольких метаанализах было изучена связь между достижением УВО и снижением риска ГЦК, и показано, что УВО ассоциируется со снижением частоты ГЦК [90, 91]. Однако большинство из этих исследований являются наблюдательными и ретроспективными, и основываются на УВО, полученном при лечении c применением интерферона.

Поскольку интерферон улучшает исходы после абляции или резекции ГЦК, возможно, что высокие показатели УВО, полученные при лечении безинтерфероновыми схемами могут снизить риск рецидива после абляции или резекции ГЦК [92]. Если частота рецидивов ГЦК может быть

снижена с помощью данной стратегии, то большая частота резекций и абляций плюс УВО в результате противовирусной терапии, могли бы, возможно, снизить последующую потребность в трансплантации в случае ГЦК, связанной с ВГС. Дальнейшие исследования необходимы для оценки влияния высокоэффективных безинтерфероновых схем на риск рецидива ГЦК после абляции или резекции.

Рекомендации

■ Несмотря на то что долгосрочные результаты противовирусной терапии с целью снижения риска ГЦК у пациентов, подвергшихся резекции или абляции ГЦК, связанной с ВГС, неизвестны, у таких пациентов часто наблюдается выраженный фиброз, и им следует пройти курс соответствующей противовирусной терапии по поводу заболевания печени в соответствии с вышеописанными рекомендациями (В2).

Пациенты с показаниями для трансплантации

Трансплантация печени является терапией выбора для пациентов на последней стадии заболевания. Однако, возможен рецидив гепатита С из-за инфицирования трансплантата после пересадки печени в отсутствии профилактики инфицирования трансплантата [93], жизнеспособность трансплантата снижается у пациентов с рецидивом гепатита С.

Лечение ВГС-инфекции у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, предполагает две дополнительные цели: профилактику инфицирования трансплантата после пересадки (во всех случаях) и улучшение функции печени перед трансплантацией (у больных с заболеванием печени на стадии декомпенсации). Остается спорным вопрос о необходимости лечения ВГС-инфекции до трансплантации, в связи с тем, что всем пациентам лечение может быть осуществлено после ее выполнения и особенно в связи с тем, что длительность антивирусной терапии не может быть точно спрогнозирована для пациента, стоящего в листе ожидания. Однако предотвращение инфекции трансплантата существенно облегчает ведение посттрансплантационного периода. Кроме этого, улучшение функции печени предполагает выведение некоторых пациентов из листа ожидания на трансплантацию [94], что особенно важно при нехватке донорских органов [89]. Также риск рецидива ГЦК мог быть теоретически снижен посредством антивирусной терапии после резекции; таким образом, большему количеству пациентов могла бы быть предложена резекция печени.

В недавно опубликованном исследовании [95] группа из 61 инфицированного пациента с генотипами 1 или 4 с циррозом класса A по Child-Pugh получала лечение со-фосбувиром и рибавирином за 48 нед перед трансплантацией; 46 из них была проведена трансплантация. В целом, эффективное лечение (per protocol) зарегистрировано у 43 пациентов (уровень РНК ВГС < 25 МЕ/мл) на момент трансплантации. Среди них у 30 (70%) отмечался УВО12 в периоде после трансплантации, что означает отсутствие рецидива инфекции. Продолжительность периода

неопределяемого уровня РНК ВГС в период до трансплантации была лучшим предсказателем вирусологического ответа (отсутствие определяемого уровня РНК ВГС продолжительностью более 30 дней). Это исследование по доказательству концепции продемонстрировало, что безинтерфероновая схема лечения, применяемая в течение нескольких недель до трансплантации, предотвращает инфицирование трансплантата у большинства пациентов, получивших лечение. У пациентов, инфицированных генотипом 2, комбинация софосбувира и ри-бавирина, является лечением выбора с очень высокой частотой достижения УВО. Для других генотипов эту комбинацию следует назначать до трансплантации печени только в том случае, если не доступны другие виды лечения. Лечение пег-ИФН-а, рибавирином и софосбувиром в течение 12 нед допустимо для пациентов с циррозом в стадии компенсации (класс А по Child-Pugh), ожидающих трансплантацию печени, если схемы без интерферона не доступны. Это заключение базируется на результатах исследования по наблюдению 164 инфицированных пациентов с генотипом 1, среди которых УВО4 достигли 85% [13], учитывая, что половина пациентов всей группы получала лечение ранее и одну треть группы составляли пациенты с циррозом.

Комбинация софосбувира и ледипасвира с рибавири-ном в течение 12 или 24 нед оценивалась у пациентов с генотипом 1 и 4 и с циррозом в стадии компенсации (класс A по шкале Child-Pugh) или декомпенсации (классы B и С по Child-Pugh до 12 баллов) [89]. У пациентов с циррозом печени класса А по Child-Pugh, результаты этого и других исследований показали, что УВО12 достигается в более, чем 95% случаев, как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у получавших его ранее, независимо от длительности курса лечения. У пациентов с де-компенсированным циррозом предварительный анализ результатов показал частоту УВО12 88% (50/57) и 88% (37/42) у пациентов с циррозом классов B и С по Child-Pugh, соответственно, независимо от длительности курса лечения. На 4-й неделе после лечения показатели шкалы MELD улучшились на 1-8 баллов у 64% (34/53) пациентов с циррозом класса B по Child-Pugh и у 70% (28/40) пациентов с циррозом класса С по Child-Pugh. Показатели шкалы Child-Pugh улучшились от 1 до 3 баллов приблизительно у 1/3 пациентов. Профиль безопасности этой комбинации был удовлетворительным и большинство серьезных нежелательных явлений, включая смерть, не имели отношения к исследуемым препаратам. Несмотря на то что исследование специально не было спланировано для оценки влияния противовирусной терапии на пациентов, ожидающих трансплантацию, результаты подтверждают целесообразность применения этой комбинации у пациентов с циррозом на стадии как компенсации, так и декомпенсации, находящихся в листе ожидания.

Были опубликованы данные по эффективности и безопасности комбинации паритапревира, усиленного ри-тонавиром, омбитасвира и дасабувира с рибавирином для пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС с циррозом на стадии компенсации [45]. Пациенты с компен-

сированным циррозом, ожидающие трансплантацию печени, обычно имеют более тяжелое поражение печени и выраженную портальную гипертензию по сравнению с теми, которые были включены в это исследование; однако, в него были включены пациенты с низкими уровнями альбумина (<35 г/дл, 43 пациента) и тромбоцитов (<100 000/мл, 78 пациентов). У пациентов с уровнем тромбоцитов <100 000/мл частота УВО12 составила 89 и 97% при 12- и 24-недельном лечении, соответственно. УВО у пациентов с уровнем альбумина <35 г/дл регистрировалось у 84 и 89% пациентов соответственно. Таким образом, эта комбинация может рассматриваться для пациентов с циррозом в стадии компенсации и с ГЦК, которые находятся в листе ожидания.

Комбинация софосбувира и симепревира с рибавири-ном или без него оценивалась в больших группах людей в рамках реальной клинической практики, включающих значительное количество пациентов с циррозом [13]. У пациентов с генотипом 1 ВГС и циррозом на стадии компенсации частота УВО4 была порядка 90%. Предварительные результаты у 81 пациента с генотипом 1 и циррозом на стадии декомпенсации продемонстрировали у 75% пациентов УВО4 и хороший уровень безопасности. Однако симепревир противопоказан пациентам с циррозом на стадии декомпенсации в связи с наблюдавшейся высокой концентрации препарата.

Рекомендации

■ Пациентам, ожидающим трансплантацию печени, показана антивирусная терапия, так как она предотвращает инфицирование трансплантата (А1).

■ Лечение должно быть начато как можно раньше, чтобы успеть завершить полный курс лечения до трансплантации и оценить эффект вирусного клиренса на функцию печени, так как в некоторых случаях значительное улучшение функции печени может привести к выведению пациента из листа ожидания (В1).

■ Пациентов, ожидающих трансплантацию печени, следует лечить, применяя безинтерфероновые режимы терапии, в течение 12 или 24 нед, оптимально до трансплантации и с рибавирином (А1).

■ Пациентов с сохраненной функцией печени (класс А по СМЫ-РидИ), у которых показанием к трансплантации является ГЦК, можно лечить комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 16-20 нед (генотип 2), комбинаций софосбувира и ледипасвира в фиксированных дозах с рибавирином в течение 12 нед (генотипы 1, 4, 5 или 6), комбинацией пари-тапревира, усиленного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира с рибавирином в течение 12 нед (генотип 1Ь) или 24 нед (генотип 1а), комбинацией пари-тапревира, усиленного ритонавиром и омбитасвира с рибавирином в течение 12 нед (генотип 4), комбинацией софосбувира и симепревира с рибавирином в течение 12 нед (генотипы 1 и 4), или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 нед (все генотипы) (В1).

■ Лечение пег-ИФН-а,рибавирином и софосбувиром в течение 12 нед приемлемо для пациентов с циррозом на стадии компенсации (класс А по Child-Pugh), ожидающих трансплантацию печени, если безинтерфероновая терапия недоступна (В2).

■ Пациентов с декомпенсированным циррозом (классы В или С по Child-Pugh), ожидающих трансплантацию печени, можно лечить комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 12 нед (генотип 2), комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированных дозах с рибавирином в течение 12 нед (генотипы 1, 4, 5, или 6), или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 нед (все генотипы), однако, данные о пациентах с циррозом класса С по Child-Pugh >12 баллов или по шкале MELD >20 баллов ограничены (А1).

■ Оптимальное время лечения (т.е. до трансплантации или после трансплантации) с целью повышения выживаемости все еще обсуждается и требует индивидуальной оценки (В2).

■ Из-за ограниченного количества данных по безопасности у пациентов с циррозом на стадии декомпенсации, ожидающих трансплантацию печени, необходима частая оценка клинических и лабораторных данных (B2).

Рецидив ВГС-инфекции возможен у пациентов с определяемым уровнем РНК ВГС на момент трансплантации печени [93]. Течение заболевания печени, связанное с ВГС, ускоренно прогрессирует у реципиентов печени и приблизительно у 1/3 из них развивается цирроз в течение 5 лет после трансплантации [96, 97]. Пациенты с острым холестатическим гепатитом, умеренной и тяжелой стадиями фиброза или портальной гипертензией в течение 1 года после трансплантации находятся в зоне высокого риска потери трансплантанта, и они должны получать противовирусную терапию [98, 99].

Результаты лечения пег-ИФН-а и рибавирином демонстрируют низкую частоту достижения УВО, и это лечение плохо переносится реципиентами донорской печени. Добавление телапревира или боцепривира повышает частоту УВО до 60-70% у пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, но достигается это за счет частых тяжелых нежелательных явлений. Кроме того, необходима корректировка дозы ингибиторов кальциневрина, чтобы избежать токсичности из-за взаимодействия препаратов. Однако было доказано, что клиренс ВГС оказывает позитивное влияние и на трансплантат, и на выживаемость пациента [100, 101].

В первом исследовании, оценивающем безопасность и эффективность безинтерфероновой схемы лечения реципиентов печени, инфицированных ВГС, использовалась комбинация софосбувира и рибавирина в течение 24 нед [102]. Группа включала 40 пациентов, из которых у 40% был цирроз, а у 88% отсутствовал эффект от применения интерферонсодержащих схем терапии в прошлом. Этот режим лечения имел результатом УВО12 у 70% пациентов в сочетании с отличным профилем безопасности (тяжелые

нежелательные явления у 15% пациентов, анемия у 20%, прекращение лечения в 5% случаев). Корректировка дозы ингибитора кальциневрина не требовалась из-за отсутствия взаимодействия софосбувира с такролимусом или циклоспорином. Благоприятное влияние клиренса ВГС на функцию печени и выживаемость пациента в посттрансплантационном периоде подтверждается результатами благотворительной программы по применению со-фосбувира, в которую включали пациентов с рецидивом тяжелой формы гепатита С и ожидаемой продолжительностью жизни без антивирусной терапии менее 12 мес [103]. Пациенты принимали софосбувир и рибавирин с или без пег-ИФН-а до 48 нед. Частота УВО12 составила 59%. В 57% случаев наблюдалось значительное клиническое улучшение на последнем визите исследования, в то время как у 22% не было никаких изменений, у 3% ухудшился клинический статус и 13% пациентов умерли. Эти результаты подтверждают, что клиренс ВГС влияет на выживаемость этих очень тяжелых больных, особенно пациентов с тяжело протекающими ранними рецидивами возвратной инфекции. По данным реальной клинической практики, у пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, получавших лечение софосбувиром и рибавирином, в посттрансплантационном периоде был очень высокий процент достижения УВО в исследовании TARGET [13].

Были представлены предварительные результаты продолжающихся клинических исследований, оценивающих эффективность и безопасность фиксированной дозы софосбувира и ледипасвира с рибавирином в течение 12 или 24 нед [104]. Группа пациентов, инфицированных генотипом 1 или 4 ВГС, со всеми стадиями фиброза (от F0 до F4, а также декомпенсированный цирроз классов B и C по Child-Pugh), включала больных, как ранее не получавших противовирусной терапии, так и с опытом лечения, которых было большинство. Частота УВО составила 97% (108/111) у пациентов с F0-F3, 96% (49/51) у пациентов с циррозом класса А по Child-Pugh и 84% (37/44) у пациентов с циррозом класса B по Child-Pugh. Есть результаты только по 8 пациентам с циррозом класса C по Child-Pugh, у 5 (62%) из них был достигнут УВО. Не было разницы в эффективности между терапией в течение 12 и 24 нед, комбинация имеет отличный профиль безопасности. У большинства иммунокомпетентных пациентов с циррозом классов А и В по Child-Pugh, которые достигли клиренса вируса улучшились показатели по шкале MELD на 4-й неделе после завершения лечения [104].

Антивирусная эффективность и безопасность комбинации паритапревира, усиленного ритонавиром, омбитас-вира и дасабувира с рибавирином исследовалась в группе 34 реципиентов с генотипом 1 ВГС [105]. Все они не получали ранее лечения в посттрансплантационном периоде и имели фиброз печени от F0 до F2. Все, за исключением одного, достигли УВО12, в то время как, только у 6% пациентов наблюдались тяжелые нежелательные явления, у 17% анемия и одному пациенту были вынуждены прервать терапию. Из-за межлекарственных взаимодействий препаратов с ритонавиром и паритапревиром требовалась корректировка дозы такролимуса или циклоспорина в те-

чение периода лечения. Для пациентов с более тяжелыми заболеваниями печени следует ориентироваться на данные, которые были получены по пациентам, у которых не было рецидива в посттрансплантационном периоде.

Сообщалось о результатах лечения в рамках реальной клинической практики комбинацией софосбувира и си-мепревира с или без рибавирина в течение 12 нед. УВО12 был достигнут у 91% (60/66) пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, причем большинство из них ранее получали лечение; у 1/3 был тяжелый фиброз и компенсированный цирроз. Частота УВО была немного ниже в группе пациентов с генотипом 1а и тяжелым фиброзом [28]. В рамках исследования реальной клинической практики TARGET среди пациентов, большинство которых уже получали лечение ранее и у которых более чем в половине случаев был выявлен цирроз, комбинация софосбувира и симепревира показала эффективность 90% (61/68) при оценке УВО4 [106].

Есть небольшое количество данных по применению комбинации софосбувира и даклатасвира в посттран-плантационном периоде, в основном в маленьких группах в рамках реальной клинической практики. В целом, УВО достигался более чем в 90% случаев, при лечении этой хорошо переносимой схемой в группе пациентов, которая включала больных с фиброзирующим холестатическим гепатитом [107].

Рекомендации

■ Всем пациентам с рецидивом ВГС-инфекции в посттрансплантационном периоде следует проводить противовирусную терапию (А1).

■ Острый холестатический гепатит, фиброз от умеренной до тяжелой степени или наличие портальной гипертензии через год после трансплантации указывают на быстрое прогрессирование заболевания, вероятность потери трансплантата и необходимость срочной противовирусной терапии (А1).

■ Пациентов с возвратной ВГС-инфекцией трансплантата следует лечить безинтефероновыми режимами с рибавирином течение 12 или 24 нед (А1).

■ Пациентов без цирроза или с посттрансплантационным компенсированным циррозом (класс A по Child-Pugh) можно лечить в посттрансплантационном периоде комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 12 нед (генотип 2), комбинацией софосбувира и ледипасвира с фиксированной дозировкой и с рибавирином в течение 12 нед (генотипы 1, 4, 5 или 6) или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 нед (все генотипы) без необходимости корректировки дозы иммунодепрессантов (А1).

■ Пациентов без цирроза или с посттрансплантационным циррозом на стадии компенсации (класс А по Child-Pugh) в посттрансплантационном периоде можно лечить комбинацией паритапревира, усиленного ритонавиром, омбитасвиром и дасабу-виром с рибавирином в течение 12 (генотип 1b) или 24 нед (генотип 1а, пациенты с циррозом),

комбинацией паритапревира, усиленного ритона-виром и омбитасвиром, в течение 12 или 24 нед с рибавирином (генотип 4 с циррозом или без него соответственно), или комбинацией софосбувира и симепревира с рибавирином в течение 12 нед (генотип 1 и 4), при этом необходима корректировка дозы иммунодепрессантов, в случае комбинации софосбувир + симепревир необходимо отказаться от циклоспорина (В1).

■ Пациентов с декомпенсированным циррозом (классы В или С по СЫИ-РидИ) можно лечить комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 12 нед (генотип 2), комбинацией софосбувира и ледипас-вира в фиксированной дозе с рибавирином в течение 12 нед (генотипы 1, 4, 5 или 6) или комбинацией софосбувира и даклатасвира с рибавирином в течение 12 нед (все генотипы). Этим пациентам лечение рибавирином можно начать с ежедневной дозы 600 мг и в дальнейшем корректировать дозу в зависимости от ее переносимости (В1).

■ Корректировки дозы не требуется при лечении та-кролимусом или циклоспорином при схемах лечения софосбувир + рибавирин, софосбувир + леди-пасвир или софосбувир + даклатасвир (А2).

■ Из-за значительно повышенной концентрации си-мепревира в плазме совместный прием симепреви-ра и циклоспорина А не рекомендуется реципиентам с пересаженной печенью. Не требуется изменения дозировки симепревира при совместном приеме с такролимусом и сиролимусом, но при этом рекомендуется регулярное мониторирование их концентрации в крови (А2).

■ При использовании комбинации паритапревира, усиленного ритонавиром, омбитасвира и дасабуви-ра, дозировка такролимуса должна быть скорректирована до 0,5 мг 1 раз в неделю или 0,2 мг каждые 3 дня, в то время как дозировка циклоспорина А должна быть скорректирована до 1/5 ежедневной дозы до начала лечения вирусного гепатита С; использование преднизолона в дозировках <5 мг в день допускается, но использование ингибиторов mTOR не рекомендуется (А2).

Лечение особых групп

Коинфекция ВГВ

У пациентов с ВГС-ВГВ коинфекцией уровень ДНК ВГВ часто бывает низким или неопределяемым, хотя может колебаться в широких пределах, и, обычно, ВГС является основной причиной активности гепатита. Необходимо подробно охарактеризовать ВГВ- и ВГС-репликативный статус пациентов, при этом следует проверить наличие дельта-инфекции. Когда репликация ВГС является основной причиной заболевания печени, пациентов следует лечить так же, как и в случае с пациентами, моноинфици-рованными ВГС. Существует потенциальный риск реактивации ВГВ во время или после клиренса ВГС [108]. В этом случае или если есть значительный определяемый уровень репликации ВГВ, показана терапия гепатита В аналогами

нуклеотидов/нуклеозидов. Симепревир усиливает действие тенофовира. У пациентов, принимающих тенофо-вир в качестве противовирусного препарата для лечения гепатита В, во время лечения следует постоянно монито-рировать eGFR и тубулярную функцию почек, а дозировку тенофовира следует соответственно корректировать.

Рекомендации

■ Пациентов следует лечить теми же режимами, руководствуясь теми же правилами, что существуют и для ВГС моноинфицированных пациентов (В1).

■ Если уровень репликации ВГВ значителен до, во время или после клиренса ВГВ, показана терапия гепатита В аналогами нуклеозидов/нуклеоти-дов (В1).

Иммунокомплексно-опосредованные проявления хронического гепатита С

Были описаны некоторые тяжелые системные им-мунноопосредованные проявления хронической ВГС-инфекции. Смешанная криоглобулинемия, в основе которой лежит экспансия В-лимфоцитов, может привести к системному васкулиту с полиорганным поражением в результате отложения в сосудистой стенке иммунных комплексов. Лечение смешанной криоглобулинемии основывается на этиотропной (противовирусной) терапии и/или иммуносупрессивной терапии. Ритуксимаб, анти^20-моноклональные антитела, используется при поражении и кожи и органов, вовлеченных в процесс.

Существует значимая связь между гепатитом С и В-кле-точной неходжкинской лимфомой. Диффузная В-круп-ноклеточная лимфома встречается наиболее часто. Это заболевание лечат по протоколу R-CHOP; результаты терапии ритуксимабом позволяют добиться улучшения, хотя лечение ритуксимабом может привести к активации репликации вируса. Ритуксимаб может вызвать токсическое поражение печени и повышение уровня трансами-наз, хотя риск этого не высок.

Точно установлена связь между хронической ВГС-инфекцией и хроническими заболеваниями почек. Описан различный спектр гистопатологических поражений, но наиболее часто встречается мембрано-пролиферативный гломерулонефрит 1-го типа, обычно в контексте смешанной криоглобулинемии II типа. Кроме того, могут иметь место очаговый сегментарный гломерулосклероз, васкулит, а также интерстициаль-ный нефрит. Подходы к терапии ВГС-ассоциированных заболеваний почек включают противовирусную терапию, кортикостероиды и циклофосфамид, терапию, направленную на элиминацию В-клеток (что приводит к подавлению образования иммунных комплексов) или плазмаферез. Возможно, но не доказано, что наиболее выраженный и быстрый вирусологический ответ, наблюдаемый при применении безинтерфероновых схем терапии, улучшит исходы обсуждаемых заболеваний. Существуют некоторые доказательства целесообразности применения ритуксимаба при лечении ВГС-

индуцированных заболеваний почек. Однако остаются вопросы, касающиеся безопасности и оптимального режима его использования совместно с быстродействующими DAAs, и эти вопросы нуждаются в ответах. Рекомендуется междисциплинарный подход.

Рекомендации

■ В лечении ВГС-ассоциированной лимфомы следует использовать новые безинтерфероновые схемы в соответствующих случаях, но эффект УВО на прогноз в целом еще не известен. Результаты использования новых противовирусных препаратов совместно с терапией, направленной на элиминацию В-клеток, требуют дальнейшего исследования. Требуется междисциплинарный подход с тщательным мониторингом функции печени (В1).

■ Соответствующую противовирусную терапию следует рассматривать в качестве лечения смешанной криоглобулинемии и заболеваний почек, ассоциированных с хронической ВГС-инфекцией. Роль ритуксимаба в лечении ВГС-ассоциированных заболеваний почек требует дальнейшей оценки. Потребуется установить корреляционную связь более быстрого подавления репликации ВГС и высокой частоты УВО со степенью поражения почек и крио-глобулинемией. Тщательное мониторирование нежелательных явлений обязательно (В1).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

ВГС-инфекция часто встречается в популяции пациентов, находящихся на гемодиализе, и связана с повышенным риском смертности от всех причин, а также связанных с поражением печени. Однако сердечнососудистые заболевания остаются основной причиной смерти у диализных пациентов независимо от статуса по ВГС-инфекции. Как и во всех группах пациентов, для того чтобы рассматривать диализного пациента в качестве кандидата для противовирусной терапии, требуется специально учитывать коморбидный фон, так как заболевание печени может иметь не самое большое значение как предиктор риска смерти от заболевания у конкретного пациента. ВГС-ассоциированное поражение печени может быть усилено воздействием имму-носупрессии. По этой причине антивирусную терапию следует рассматривать для всех пациентов, находящихся на гемодиализе, которые станут кандидатами на трансплантацию почки.

Использование рибавирина проблематично в этой группе. Рекомендуется индивидуальная дозировка ри-бавирина в 200 мг ежедневно или 200 мг через день трижды в неделю после диализа, кроме того, существенную поддержку могут обеспечить стимуляторы гемопоэ-за. Нет опубликованных данных по фармакокинетике, безопасной дозировке и эффективности существующих безинтерфероновых противовирусных схем лечения у ге-модиализных пациентов. Этот вопрос требуется срочно решить.

Рекомендации

■ Пациентам на гемодиализе, особенно кандидатам на трансплантацию почки, следует проводить противовирусную терапию (В1).

■ Пациентам, находящимся на гемодиализе, следует назначать безинтерфероновую схему лечения по возможности без рибавирина на 12 нед для пациентов без цирроза и на 24 нед для пациентов с циррозом (В1).

■ Препараты симепревир, даклатасвир и комбинация паритапревира, усиленного ритонавиром, омби-тасвира и дасабувира метаболизируются печенью и могут быть использованы при лечении пациентов с тяжелым заболеванием почек (А1).

■ Софосбувир не следует назначать пациентам с eGFR<30 мл/мин/1,73 м2 или пациентам с терминальной стадией заболевания почек до тех пор, пока не станет доступно больше данных ^2).

■ Необходимость в корректировке дозировки одобренных для лечения ВГС-инфекции DAAs у пациентов на диализе неизвестна. Нет данных о безопасной дозировке и эффективности лечения в этой популяции больных. Поэтому эти препараты следует применять крайне осторожно у пациентов с тяжелым поражением почек и только в крайних, угрожающих жизни ситуациях у пациентов, находящихся на диализе (В1).

Реципиенты других паренхиматозных органов после трансплантации

Частота прогрессирующего фиброза печени может быть выше у пациентов с ВГС-инфекцией после трансплантации почки. Большинство когортных исследований пациентов с трансплантацией почки показывает, что наличие ВГС-инфекции ассоциируется с повреждением трансплантата и влияет на выживаемость пациента. Сниженная выживаемость поврежденного трансплантата имеет отражение в повышенной смертности пациентов. Кроме того, отдельные причины, связанные с ВГС, такие как гломерулонефрит и повышенный риск диабета, влияют на жизнеспособность трансплантата. Наличие ВГС у пациента связано с увеличением смертности от всех причин и причин, связанных с поражением печени, хотя сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности пациентов [109]. Поскольку цирроз является важным предиктором низкой выживаемости после трансплантации почки, рекомендуется оценивать стадию фиброза печени у всех ВГС-позитивных кандидатов на пересадку почки [94]. Для пациентов с установленным диагнозом цирроза печени и портальной гипертензией, которым не помогла (или не подходит) противовирусная терапия гепатита С, изолированная трансплантация почки может быть противопоказана и рассмотрению подлежит комбинированная трансплантация печени и почки [110]. Так как лечение интерфероном может привести к отторжению трансплантата, необходимо предложить этим пациентам безинтерфероновую схему лечения. Остается устано-

вить, следует ли у пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза приступать к трансплантации почки с надеждой на то, что гепатит С может быть излечен после пересадки и это улучшит исход.

Данных по ВГС-инфекции после трансплантации сердца немного, и они вступают в противоречие с исследованиями, демонстрирующими неменяющийся или сниженный уровень выживаемости у пациентов, инфицированных ВГС. Отсутствуют исследования рисков и преимуществ проведения противовирусной терапии этим пациентам, а риск отторжения трансплантата при лечении интерфероном остается неясным. В этом контексте лечение хронической ВГС-инфекции у реципиентов с трансплантированным сердцем должно основываться на безинтер-фероновых режимах терапии, а показания следует оценивать в каждом случае отдельно или если ВГС-инфекция угрожает жизни.

В международных руководствах наличие хронической ВГС-инфекции отнесено к противопоказаниям пересадки легкого [111]. Лечение кандидатов на пересадку легкого до трансплантации рекомендуется некоторыми авторами, но опыт применения этого подхода ограничен. Нет доступных данных о воздействии на организм ВГС-инфекции и ее лечения после трансплантации поджелудочной железы или тонкой кишки.

Рекомендации

■ Лечение ВГС-инфекции до трансплантации почки, возможно, позволит избежать смертности, связанной с заболеванием печени, у пациента после трансплантации и предупредить ВГС-специфические причины дисфункции трансплантата почки. По возможности противовирусную терапию следует проводить потенциальным кандидатам на трансплантацию до внесения их в лист ожидания на трансплантацию почки. Такие пациенты должны получать безинтерфероновые и, если возможно, не содержащие рибавирина, режимы в течение 12 нед, если у пациента нет цирроза, в течение 24 нед, если у пациента есть компенсированный цирроз (класс А по ШИ-РидИ), следуя вышеописанным рекомендациям. Однако данных по безопасности и эффективности лечения в этой популяции нет, и неизвестно, существует ли необходимость корректировки дозы новых DAAs. Именно поэтому эти препараты следует использовать крайне осторожно и не назначать софосбувир пациентам с eGFR <30 мл/мин/1,73 м2 или на терминальной стадии заболевания почек, пока не будут доступны новые данные (В1).

■ У реципиентов трансплантированных паренхиматозных органов (но не печени) с показаниями для противовирусной терапии ВГС-инфекции следует использовать безинтерфероновые режимы терапии, следуя вышеописанным рекомендациям по схемам лечения, и корректировать лечение при межлекарственных взаимодействиях с циклоспорином и та-кролимусом при необходимости ^2).

Активные потребители наркотиков и пациенты на поддерживающей терапии

Группы пациентов, потребителей инъекционных наркотиков (ПИН), с хронической ВГС-инфекцией и ограниченным доступом к лечению составляют значительную часть популяции больных с выраженным поражением печени и высоким уровнем смертности, связанным с заболеванием печени [112, 113]. Распространенность ВГС-инфекции среди ПИН составляет приблизительно 65% [114-116] и превышает 80% среди ПИН, употребляющих наркотики длительно [114].

Для ПИН должна рассматриваться противовирусная терапия при условии, что они желают ее получить и готовы регулярно наблюдаться [5, 117]. Исследования по моделированию предполагают, что реализация лечения ВГС-инфекции для ПИН могла бы снизить частоту передачи инфекции [118, 119]. Решение о лечении должно приниматься в каждом конкретном случае. ПИН с продолжающимися социальными проблемами и/или с анамнезом психических заболеваний, или с более частым употреблением наркотиков на фоне терапии имеют риск малой приверженности к лечению, более низкой вероятности достижения УВО; они нуждаются в тщательном мо-ниторировании во время терапии, а также в обеспечении поддерживающих мероприятий.

Лечение ВГС-инфекции у потребителей наркотиков проходит успешно, если пациенты проходят через клиники различных моделей, включая больницы общего профиля и клиники, где лечат заболевания печени, клиники, в которых лечат вирусный гепатит, клиники, специализирующиеся по детоксикации, клиники с заместительной терапией опиоидной зависимости, тюремные клиники и клиники различных общин. Стратегии повышения приверженности к лечению описывались выше.

В клинические программы по лечению DAAs не включают лиц, принимающих наркотики, но во многие клинические исследования были включены пациенты, находящиеся на заместительной терапии опиоидной зависимости. Результаты по безопасности и исходы лечения, основанного на DAAs, у подгрупп пациентов, находящихся на заместительной терапии опиоидной зависимости, не были представлены в рамках анализа результатов клинических исследований. Исследования по межлекарственному взаимодействию препаратов были проведены с софосбуви-ром и симепревиром, с одной стороны, метадоном [120], бупренорфином [121], с другой стороны, и не наблюдалось никаких клинически значимых взаимодействий. Ведутся исследования по взаимодействию даклатасвира и метадона/бупренорфина.

В дополнение к заместительной терапии опиоидной зависимости у пациентов часто применяются антидепрессанты, антипсихотические и седативные препараты, или они используются наркозависимыми пациентами самостоятельно. Не сообщается о существенном взаимодействии с софосбувиром. Симепревир повышает концентрацию в крови перорально применяемого мидазолама и, потенциально, триазолама, поэтому оправданны меры предосторожности, когда эти препараты с узким терапев-

тическим индексом применяются совместно перораль-но. Доступно малое количество данных о даклатасвире. Фармакокинетические исследования по использованию легких наркотиков и запрещенных препаратов не выполнялись.

Рекомендации

■ ПИН следует постоянно и на добровольной основе проверять на наличие антител к ВГС в случае отрицательного результата каждые 6-12 мес (В1).

■ ПИН необходимо обеспечивать одноразовыми шприцами и доступ к заместительной терапии опи-оидной зависимости как к части широко распространенной комплексной программы по снижению вреда, включая лиц, находящихся в тюрьмах (В1).

■ В дотерапевтическое обучение следует включить обсуждение путей передачи ВГС, факторов риска развития фиброза, лечения, риска повторного инфицирования и стратегий, снижающих вред (В1).

■ ПИН следует рекомендовать умеренно потреблять алкоголь или воздерживаться от его приема в случае тяжелого поражения печени (А1).

■ ПИН следует ограничить курение марихуаны или отказаться от него в случае тяжелого поражения печени (В2).

■ Лечение ВГС-инфекции у ПИН следует рассматривать индивидуально и проводить в центрах с муль-тидисциплинарными подходами к лечению (А1).

■ В доклиническое обследование следует включать оценку жилищных условий, образования, культурного уровня, социального функционирования и обеспечения, финансового состояния, питания, анамнеза употребления наркотиков и алкоголя. По возможности ПИН должны быть связаны со службами социальной и взаимной поддержки (А1).

■ Наличие в анамнезе внутривенного использования наркотиков и недавнее использование наркотиков, предшествующее моменту начала терапии, не связаны со снижением частоты УВО, и решение о начале лечения должно приниматься в каждом конкретном случае (В1).

■ Лица, употребляющие наркотики и алкоголь, или любые другие пациенты с длительными социальными проблемами и/или психическими заболеваниями в анамнезе, а также те, кто стал чаще принимать наркотики во время терапии, имеют риск снижения вероятности УВО. Они нуждаются в тщательном мониторировании во время терапии, а также в поддержке на базе мультидисциплинар-ного подхода (В1).

■ Необходимо оценить безопасность и эффективность новых интерферонсодержащих и безинтер-фероновых режимов лечения ПИН (С1).

■ ПИН, находящихся на заместительной терапии опи-оидной зависимости, следует лечить безинтерфе-роновыми схемами терапии(В1).

■ Схемы лечения ВГС-инфекции, которые могут использоваться для ПИН, те же самые, что и для лиц,

не относящихся к этой группе. Они не требуют особой корректировки дозы метадона и бупренорфи-на, но следует мониторировать признаки опиоидной интоксикации, и в случае необходимости следует прервать терапию. Необходимо больше данных по даклатасвиру у данной группы пациентов (В1).

■ Следует осознать, что трансплантация печени является терапевтической опцией для ПИН (В1).

■ Заместительная терапия опиоидной зависимости не является противопоказанием для трансплантации печени, и пациентов, находящихся на заместительной терапии опиоидной зависимости, не советуют укорачивать курс или прекращать противовирусную терапию (В1).

Гемоглобинопатии

Наиболее часто с гепатитом С связана талассемия, которая требует частого переливания крови. Данное заболевание превалирует в странах, где скрининг донорской крови, возможно, был или сейчас находится не на оптимальном уровне. Хроническая ВГС-инфекция часто встречается у пациентов с серповидноклеточной анемией. Лечение часто приостанавливается у таких пациентов, так как и пег-ИФН-а, и рибавирин могут вызвать анемию. Пока не опубликовано результатов клинических испытаний противовирусных препаратов в этой популяции пациентов, но они проводятся. В отсутствие опубликованных исследований по изучению безопасности безинтерферо-новых схем лечения у пациентов с гемоглобинопатиями нет причины рассматривать эти препараты в качестве противопоказанных. Поэтому безинтерфероновые схемы терапии без рибавирина следует использовать для этих пациентов, так как эти режимы обладают большим преимуществом - анемия не развивается.

Рекомендации

■ Показания к терапии ВГС-инфекции одинаковы у пациентов с гемоглобинопатиями или без них (А1).

■ У пациентов с гемоглобинопатией следует использовать безинтерфероновые режимы терапии и не применять рибавирин (В1).

■ Режим противовирусной терапии, который может использоваться для пациентов с гемоглобинопатией, тот же самый, что и для пациентов без гемоглобинопатии (В1).

■ При необходимости применения рибавирина рекомендуется тщательное мониторирование, может потребоваться переливание крови (В2).

Нарушение свертывания крови

Гемофилия - наследственное нарушение свертывания крови, вызванное недостатком или VIII, или IX фактора при гемофилии А и В соответственно. Пациенты страдают из-за спонтанных или вызванных травмами кровотечений. Лечение основывается на заместительной терапии внутривенным введением этих факторов, которые до недавнего времени, получали из донорской плазмы. Концентраты факторов свертывания получают из плазмы,

содержащей до 30 000 донаций, а до 1985 г. переливание крови реципиенту осуществлялось без инактивации вирусов. Пациенты, страдающие гемофилией, при введении им концентратов факторов свертывания, не подвергшихся инактивации, до 1985 г. имели почти 100-процентный шанс заразиться вирусом гепатита С при первом введении концентрата. Существует много других наследственных нарушений свертывания крови, включая болезнь Вил-лебранда, дефицит фибриногена и факторов II, VII, X, XI и XIII, при которых применяется введение концентрата.

Скорость прогрессии заболевания печени к терминальной стадии у пациентов с гемофилией такая же, как и у ВГС-позитивных пациентов в общей популяции. Обследование при хронических заболеваниях печени больных с гемофилией такое же, как и у пациентов без гемофилии. Для пациентов с гемофилией более безопасной процедурой является трансъюгулярная биопсия печени. Могут использоваться неинвазивные методы при монито-рировании прогрессии заболевания. Смерть вследствие печеночной недостаточности у ВГС-позитивных пациентов считается одной из самых распространенных причин смерти среди пациентов с нарушениями свертываемости крови. За исключением невозможности гистологии печени, тактика наблюдения хронического гепатита С у больных гемофилией такая же, что и в популяции пациентов, не страдающих гемофилией. Новые DAAs для лечения ВГС-инфекции применимы у больных гемофилией.

Свыше 100 трансплантатов печени было пересажено пациентам с гемофилией в мире. Концентрат фактора VIII/IX назначается непосредственно перед хирургическим вмешательством как болюс-инъекцией, так и длительной инфузией, и в раннем послеоперационном периоде в течение 12-48 ч, после чего концентрат не требуется. Коинфекция ВИЧ/ВГС не является противопоказанием к трансплантации печени при гемофилии. Показания для трансплантации печени у людей с гемофилией те же самые, что и без гемофилии, однако при трансплантации печени у пациентов с гемофилией происходит феноти-пическое излечение гемофилии в результате продукции фактора VIII трансплантированной печенью.

Рекомендации

■ Показания для терапии ВГС-инфекции у пациентов с наличием патологии свертывания крови такие же, как и у пациентов без патологии свертывания крови (А1).

■ Возможные межлекарственные взаимодействия у ВГС-ВИЧ-коинфицированных пациентов, принимающих антиретровирусные препараты, требуют тщательного выбора лекарственных средств (А1).

Ведение больных не лечившихся ранее и пациентов с неудачами в лечении в прошлом

Нелечившиеся больные с хроническим гепатитом С и те, кому не помогло предыдущее лечение, должны регулярно наблюдаться. Причины того, что пациент не получал лечение, и неэффективности терапии должны быть тщательно задокументированы. Пациентов, не получав-

ших лечение, необходимо обследовать каждые 1-2 года неинвазивными методами. Пациенты с циррозом должны проходить специальное обследование для исключения ГЦК каждые 6 мес.

Рекомендации

■ Нелечившиеся пациенты с гепатитом С и те, кому не помогло предыдущее лечение, должны регулярно наблюдаться (А1).

■ Неинвазивные методы диагностики стадии фиброза - наилучший инструмент для динамического наблюдения (А1).

■ Скрининг для выявления ГЦКу пациентов с циррозом должен проводиться постоянно (А1).

Лечение острого гепатита С

Течение острого гепатита С у большинства пациентов бессимптомно, но регистрируется высокая частота хронической инфекции в отсутствии лечения (50-90%). Наличие клинических проявлений (симптом желтухи), женский пол, молодой возраст и полиморфизм гена 28B ассоциированы со спонтанным клиренсом вируса, но ни один из этих признаков не имеет точного предсказательного значения спонтанного выздоровления в каждом индивидуальном случае.

Пациентам с острым гепатитом С следует назначать противовирусную терапию с целью предотвращения развития хронического гепатита С. Сообщалось о высокой частоте достижения УВО (>90%) при монотерапии пег-ИФН-а независимо от генотипа НСТ. Также сообщалось

0 более низкой частоте УВО при лечении этой схемой пациентов с коинфекцией ВИЧ. Комбинированная терапия с рибавирином не повышает частоту достижения УВО у пациентов с ВГС-моноинфекцией, но она использовалась при лечении пациентов с медленным ответом, коин-фекцией ВИЧ и другими отрицательными предикторами ответа на лечение [122-130]. В одном исследовании сообщалось о более высокой частоте достижения УВО после добавления телапревира к пег-ИФН-а и рибави-рину у ВИЧ-коинфицированных пациентов с генотипом

1 [131]. Данных по применению безинтерфероновых схемы лечения у пациентов с острым гепатитом С нет.

Идеальное время начала терапии точно не установлено. Некоторыми исследователями было установлено, что начало повышения АЛТ с проявлением клинических симптомов или без них может быть идеальной временной точкой для начала лечения [132-135]. Также было предложено, чтобы пациентам проводилось определение РНК ВГС каждые 4 нед, и лечение следует начинать только РНК ВГС позитивным пациентам через 12 нед от начала болезни [136].

Рекомендации по лечению пациентов с острым гепатитом С могут опираться только на выводы, полученные ранее по результатам терапии, более трудной для лечения категории больных с хронической ВГС-инфекцией. В настоящее время нет показаний к противовирусной терапии в качестве постконтактной профилактики для пациентов без документированного подтверждения ВГС.

Рекомендации

■ Основываясь на имеющихся данных, монотерапия пег-ИФН-а (пег-ИФН-а 2а, 180 мкг/нед или пег-ИФН-а 2Ь, 1,5 мкг/кг/нед) в течение 12 нед может применяться для пациентов с острым гепатитом С с вероятностью достижения УВО в 90% случаев (А1).

■ пег-ИФН-а (пег-ИФН-а 2а, 180 мкг/нед или пег-ИФН-а 2Ь, 1,5 мкг/кг/нед) следует комбинировать с рибавирином, дозируемым по весу (1000 или 1200 мг для пациентов <75 или >75 кг соответственно) для терапии в течение 24 нед больным острым гепатитом С, коинфицированным ВИЧ (В1).

■ Несмотря на то что пока нет доступных данных, без-интерфероновая схема может применяться у этих пациентов, так как при этой терапии ожидается высокий процент достижения УВО. Могут применяться те же дозировки и та же длительность лечения без комбинации с рибавирином, что и для пациентов с хроническим гепатитом С, до тех пор, пока новые данные не продемонстрируют, достаточно ли более короткого и/или менее интенсивного лечения для достижения высокой частоты излечения ВГС-инфекции (В1).

■ Нет показаний к противовирусной терапии в качестве постконтактной профилактики для пациентов без документированного подтверждения инфицирования вирусом гепатита С.

Перспективы новых методов лечения

Другие схемы лечения находятся на стадии клинических разработок и могут выйти на рынок в течение нескольких последующих лет. Они включают режимы на базе аналогов нуклеотидов, схемы тройной терапии без нукле-отидов с комбинацией трех препаратов, каждый из которых с низким барьером к резистентности, но при их совместном применении обеспечивается высокий барьер к резистентности; двойные комбинации без нуклеотидов, которые включают хотя бы один препарат II поколения с высоким барьером к резистентности [137, 138]. Требуются новые пангенотипные противовирусные лекарственные средства с более высоким противовирусным потенциалом и более высоким барьером к резистентности для возможности изменить схемы терапии в случае неудачного лечения. Поэтому эти рекомендации будут регулярно обновляться по мере одобрения новых режимов лечения Европейским медицинским агентством.

REFERENCES/AMTEPÄTYPÄ_

1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 107-15.

2. Arase Y., Kobayashi M., Suzuki F., Suzuki Y. et al. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C Hepatology. 2013; 57: 964-73.

3. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H. et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012; 308: 2584-93.

4. Alsop D., Younossi Z., Stepanova M., Afdhal N.H. Cerebral MR spectroscopy and patient-reported mental health outcomes in hepatitis C genotype 1 naive patients treated with ledipasvir and sofosbuvir. Hepatology. 2014; 60: 221A.

5. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011; 55: 245-64.

6. Antaki N., Craxi A., Kamal S., Moucari R. et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consensus report. Liver Int. 2010; 30: 342-55.

7. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E., Marcellin P. et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; 364: 1207-17.

8. Jacobson I.M., McHutchison J. G., Dusheiko G., Di Bisceglie A.M. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; 364: 2405-16.

9. Poordad F., McCone Jr. J., Bacon B.R., Bruno S. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; 364: 1195-206.

10. Zeuzem S., Andreone P., Pol S., Lawitz E. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011; 364: 2417-28.

11. Lawitz E., Sulkowski M.S., Ghalib R., Rodriguez-Torres M. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet. 2014; 384: 1756-65.

12. Doab A., Treloar C., Dore G.J. Knowledge and attitudes about treatment for hepatitis C virus infection and barriers to treatment

among current injection drug users in Australia. Clin Infect Dis. 2005; 40: S313-20.

13. Jensen D.M., O'Leary J.G., Pockros P.J., Sherman K.E. et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: realworld experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology 2014; 60: 219A.

14. Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M., Reddy K.R. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014; 370: 211-21.

15. Andrews J., Guyatt G., Oxman A.D., Alderson P. et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations, j Clin Epidemiol. 2013; 66: 719-25.

16. Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008; 22: 1031-48.

17. Kamili S., Drobeniuc J., Araujo A.C., Hayden T.M. Laboratory diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2012; 55: S43-8.

18. Martinot-Peignoux M., Stem C., Maylin S., Ripault M.P. et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology. 2010; 51: 1122-6.

19. Swain M.G., Lai M.Y., Shiftman M.L., Cooksley W.G. et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology. 2010; 139: 1593-601.

20. Castera L., Sebastiani G., Le Bail B., de Ledinghen V. et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2010; 52: 191-8.

21. Castera L., Vergniol J., Foucher J., Le Bail B. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest. APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005; 128: 343-50.

22. Chevaliez S., Bouvier-Alias M., Brillet R., Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One. 2009; 4: e8209.

23. Huisman M.T., Snoeys J., Monbaliu J., Martens M.A. et al. In vitro studies investigating the mechanism of interaction between TMC435 and hepatic transporters. Hepatology. 2010; 52: 461A.

24. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 60: 392-420.

25. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013; 368: 1878-87.

26. Mishra P. Florian j, Qj K. Zeng W, Naeger LK, Donaldson E, et al. FDA perspective on sofosbuvir therapy for patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who did not respond to treatment with pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2014;147:1196-1200.

27. Pol S., Sulkowski M., Hassanein T., Gane E. et al. Successful retreatment with sofosbuvir of HCV genotype 1-infected patients who failed prior therapy with peginterferon plus ribavirin plus one or two additional direct-acting antiviral agents. J Hepatol. 2014; 60: S23.

28. Dieterich D., Bacon B.R., Flamm S.L., Kowdley K.V. et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO network: academic and community treatment of a real-world, heterogeneous population. Hepatology. 2014; 60: 220A.

29. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., Fried M.W. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QJJEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2014; 384: 403-13.

30. Manns M., Marcellin P., Poordad F., de Araujo E.S. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QJJEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2014; 384: 414-26.

31. Dieterich D., Rockstroh J.K., Orkin C., Gutierrez F. et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in patients coinfected with HCV genotype 1 and H1V-1: a phase 3 study. Clin Infect Dis. 2014; 59: 1579-87.

32. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S., Gane E. et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology. 2014; 146: 1669-79.

33. Reddy K.R., Zeuzem S., Zoulim F., Weiland 0. et al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2015; 15: 27-35.

34. Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P., Chojkier M. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014; 370: 1889-98.

35. Afdhal N., Reddy K.R., Nelson D.R., Lawitz E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014; 370: 1483-93.

36. Kowdley K.V., Gordon S.C., Reddy K.R., Rossaro L. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med. 2014; 370: 1879-88.

37. Townsend K.S., Osinusi A., Nelson A.K., Kohli A. et al. High efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of HCV genotype 1 in patients coinfected with HIV on and off antiretroviral therapy: results from the NIAID ERADICATE trial. Hepatology 2014; 60: 240A.

38. Bourliere M., Sulkowski M.S., Omata M., Zeuzem S. et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology. 2014; 60: 239A.

39. Bourliere M., Bronowicki J.P., de Ledinghen V., Hezode C. et al. Ledipasvir/sofosbuvir fixed dose combination is safe and efficacious in cirrhotic patients who have previously failed protease-inhibitor based triple therapy. Hepatology. 2014; 60: 1271A.

40. Feld J.J., Kowdley K.V., Coakley E., Sigal S. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; 370: 1594-603.

41. Ferenci P., Bernstein D., Lalezari J., Cohen D. et al. ABT-450/ rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014; 370: 1983-92.

42. Wyles D.L., Sulkowski M.S., Eron J.J., Trinh R. et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology. 2014;60:1136A.

43. Zeuzem S., Jacobson I.M., Baykal T., Marinho R.T. et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; 370: 1604-14.

44. Andreone P., Colombo M.G., Enejosa J.V., Koksal 1. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatmentexperienced patients with HCV genotype lb infection. Gastroenterology. 2014; 147: 359-65.

45. Poordad F., Hezode C., Trinh R., Kowdley K.V. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014; 370: 1973-982.

46. Jacobson I.M., Gordon S.C., Kowdley K.V., Yoshida E.M. et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med. 2013; 368: 1867-77.

47. Zeuzem S., Dusheiko G.M., Salupere R., Mangia A. et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med. 2014; 370: 1993-2001.

48. Esteban R., Nyberg L., Lalezari J., Ni L. et al. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy. J Hepatol. 2014; 60: S4.

49. Lawitz E., Poordad F., Brainard D.M., Hyland R.H. et al. Sofosbuvir in combination with PeglFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Hepatology. 2013; 58: 1380A.

50. Lawitz E., Lalezari J.P., Hassanein T., Kowdley K.V. et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for noncirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013; 13: 401-8.

51. Zeuzem S., Dusheiko G.M., Salupere R., Mangia A. et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. Gastroenterology. 2014; 370: 1993-2001.

52. Nelson D. R, Cooper J. N, Lalezari J.P., Lawitz E. et al. Alloral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology. 2015; 61: 1127-35.

53. Moreno C., Hezode C., Marcellin P., Bourgeois S. et al. Efficacy and safety of simeprevir with PeglFN/ribavirin in naive or experienced patients infected with chronic HCV genotype 4. J Hepatol. 2015, in press.

54. Kapoor R., Kohli A., Sidharthan S., Sims Z. et al. All-oral treatment for genotype 4 chronic hepatitis C infection with sofosbuvir and ledipasvir: interim results from the NIAID SYNERGY trial. Hepatology. 2014; 60: 321A.

55. Pol S., Reddy K.R., Baykal T., Hezode C. et al. Interferon-free regimens of ombitasvir and ABT-450/r with or without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection: PEARL-I study results. Hepatology. 2014; 60: 1129A.

56. Gane E.J., Hyland R.H., An D., Svarovskaia E.S. et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology 2014;60:1274A.

57. Chevaliez S., Bouvier-Alias M., Brillet R., Pawlotsky J.M. Overestimation and underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used real-time polymerase chain reaction-based method. Hepatology. 2007; 46: 22-31.

58. Sarrazin C., Shiffman M.L., Hadziyannis S.J., Lin A. et al. Definition of rapid virologic response with a highly sensitive realtime PCRbased HCV RNA assay in peginterferon alfa-2a plus ribavirin responseguided therapy. J Hepatol. 2010; 52: 832-8.

59. Vermehren J., Kau A., Gartner B.C., Gobel R. et al. Differences between two real-time PCR-based hepatitis C virus (HCV) assays (RealTime HCV and Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan) and one signal

amplification assay (Versant HCV RNA 3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Microbiol. 2008; 46: 3880-91.

60. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002; 36: S237-44.

61. Fried M.W., Shiftman M.L., Reddy K.R., Smith C. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002; 347: 975-82.

62. Hadziyannis S.J., Sette Jr H., Morgan T.R., Balan V. et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004; 140: 346-55.

63. Manns M.P., McHutchison J. G., Gordon S.C., Rustgi V.K. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet. 2001; 358: 958-65.

64. Shiffman M.L., Salvatore J., Hubbard S., Price A. et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology. 2007; 46: 371-9.

65. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G., Doo E. et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology. 2002; 36: 1273-9.

66. Afdhal N.H., Dieterich D.T., Pockros P.J., Schiff E.R. et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology. 2004; 126: 1302-11.

67. Pockros P.J., Shiffman M.L., Schiff E.R., Sulkowski M.S. et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology. 2004; 40: 1450-8.

68. Sulkowski M.S., Poordad F., Manns M.P., Bronowicki J.P. et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribavirin and boceprevir: analysis from the serine protease inhibitor therapy 2 (SPRINT-2) trial. Hepatology. 2013; 57: 974-84.

69. Alavian S.M., Aalaei-Andabili S.H. Education by a nurse increases the adherence to therapy in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10: 203.

70. Rodis J.L., Kibbe P. Evaluation of medication adherence and quality of life in patients with hepatitis C virus receiving combination therapy. Gastroenterol Nurs. 2010; 33: 368-73.

71. Anand B.S., Currie S., Dieperink E., Bini E.J. et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gastroenterology. 2006; 130: 1607-16.

72. Bruggmann P., Dampz M., Gerlach T., Kravecz L., Falcato L. Treatment outcome in relation to alcohol consumption during hepatitis C therapy: an analysis of the Swiss Hepatitis C Cohort Study. Drug Alcohol Depend. 2010; 110: 167-71.

73. Le Lan C., Guillygomarch A., Danielou H., Le Dreau G. et al. A multi-disciplinary approach to treating hepatitis C with interferon and ribavirin in alcohol-dependent patients with ongoing abuse. J Hepatol. 2012; 56: 334-40.

74. Siu L., Foont J., Wands J.R. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis. 2009; 29: 188-99.

75. Backmund M., Meyer K., Edlin B.R. Infrequent reinfection after successful treatment for hepatitis C virus infection in injection drug users. Clin Infect Dis 2004; 39: 1540-3.

76. Currie S.L., Ryan J.C., Tracy D., Wright T.L. et al. A prospective study to examine persistent HCV reinfection in injection drug users who have previously cleared the virus. Drug Alcohol Depend. 2008; 93: 148-54.

77. Dalgard 0. Follow-up studies of treatment for hepatitis C virus infection among injection drug users. Clin Infect Dis. 2005; 40: S336-8.

78. Grebely J., Knight E., Ngai T., Genoway K.A. et al. Reinfection with hepatitis C virus following sustained virological response in injection drug users. J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25: 1281-4.

79. Grebely J., Pham S.T., Matthews G.V., Petoumenos K. et al. Hepatitis C virus reinfection and superinfection among treated and untreated participants with recent infection. Hepatology. 2012; 55: 1058-69.

80. Barnard R.J., Howe J.A., Ogert R.A., Zeuzem S. et al. Analysis of boceprevir resistance associated amino acid variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies. Virology. 2013; 444: 329-36.

81. McPhee F., Hernandez D., Yu F., Ueland J. et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology. 2013: 58: 902-11.

82. Sullivan J.C., De Meyer S., Battels D.J., Dierynck I. et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in telaprevir phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis. 2013; 57: 221-9.

83. Wang C., Sun J.H., O'Boyle 2nd D. R., Nower P. et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57: 2054-65.

84. Lenz O., Verbinnen T., Fevery B., Tambuyzer L. et al. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase lib/Ill studies. J Hepatol. 2015, in press.

85. Krishnan P., Tripathi R., Schnell G., Reisch Tet al. Pooled analysis of resistance in patients treated with ombitasvir/ABT-450/r and dasabuvir with or without ribavirin in Phase 2 and Phase 3 clinical trials. Hepatology. 2014; 60: 1134A.

86. Sarrazin C., Dvory-Sobol H., Svarovskaia E.S., Doehle B. et al. Baseline and post-baseline resistance analyses of Phase 2/3 studies of ledipasvir/sofosbuvir ± RBV. Hepatology. 2014; 60: 1128A.

87. Wyles D.L., Pockros P.J., Yang J.C., Zhu Y. et al. Retreatment of patients who failed prior sofosbuvir-based regimens with all-oral fixed-dose combination ledipasvir/sofosbuvir plus ribavirin for 12 weeks. Hepatology. 2014; 60: 317A.

88. Afdhal N., Everson G., Calleja J.L., McCaughan G. et al. Sofos-buvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. J Hepatol. 2014; 60: S28.

89. Flamm S.L., Everson G.T., Charlton M., Denning J.M. et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology. 2014; 60: 320A.

90. Moon C., Jung K.S., Kim D.Y., Baatarkhuu 0. et al. Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in hepatitis C patients with sustained virological response by pegylated interferon and ribavirin. Dig Dis Sci. 2015; 60: 573-81.

91. Morgan R.L., Baack B., Smith B.D., Yartel A., Pitasi M., Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2013; 158: 329-37.

92. Singal A.K., Freeman Jr.D. H., Anand B.S. Meta-analysis: interferon improves outcomes following ablation or resection of hepatocel-lular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 851-8.

93. Garcia-Retortillo M., Forns X., Feliu A., Moitinho E. et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology. 2002; 35: 680-7.

94. Gane E., Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal transplantation. Transplantation. 2002; 74: 427-37.

95. Curry M.P., Forns X., Chung R.T., Terrault N.A. et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation: an open-label study. Gastroenterology. 2015; 148: 100-7.

96. Forman L.M., Lewis J.D., Berlin J.A., Feldman H.I., Lucey M.R. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology. 2002; 122: 889-96.

97. Prieto M., Berenguer M., Rayon J.M., Cordoba J., Arguello L., Carrasco D. et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype lb infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology. 1999; 29: 250-6.

98. Blasco A., Forns X., Carrion J.A., Garcia-Pagan J.C. et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology. 2006; 43: 492-9.

99. Neumann U.P., Berg T., Bahra M., Seehofer D. et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol. 2004; 41: 830-6.

100. Berenguer M., Palau A., Aguilera V., Rayon J.M., Juan F.S., Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent

hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant. 2008; 8: 679-87.

101. Gambato M., Lens S., Navasa M., Forns X. Treatment options in patients with decompensated cirrhosis, pre- and post-transplantation. J Hepatol. 2014; 61: S120-31.

102. Charlton M., Gane E., Manns M.P., Brown Jr R.S. et al. Sofos-buvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology. 2015; 148: 108-17.

103. Forns X., Charlton M., Denning J., McHutchison J. G. et al. Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C following liver transplantation. Hepatology. 2015, in press.

104. Reddy R.K., Everson G.T., Flamm S.L., Denning J.M. et al. Ledi-pasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology. 2014; 60: 200A - 201A.

105. Mantry P.S., Kwo P.Y., Coakley E., Te H.S. et al. High sustained virologic response rates in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection receiving ABT-450/r/ombitasvir plus dasabuvir plus ribavirin. Hepatology. 2014; 60: 298A.

106. Brown R.S., Reddy K.R. J., O'Leary J.G., Kuo A. et al. Safety and efficacy of new DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results from the HCV-TARGET longitudinal, observational study. Hepatology. 2014; 60: 1269A.

107. Leroy V., Dumortier J., Coilly A., Sebagh M. et al. High rates of virological response and major clinical improvement during sofosbuvir and daclatasvir-based regimens for the treatment of fibrosing cholestatic HCV recurrence after liver transplantation: the ANRS C023 CUPILT study. Hepatology. 2014; 60: 207A.

108. Potthoff A., Berg T., Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in patients co-infected with hepatitis B virus and hepatitis C virus after antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin. Scand J Gastroenterol. 2009; 44: 1487-90.

109. Scott D.R., Wong J.K., Spicer T.S., Dent H. et al. Adverse impact of hepatitis C virus infection on renal replacement therapy and renal transplant patients in Australia and New Zealand. Transplantation. 2010; 90: 1165-71.

110. Van Wagner L.B., Baker T., Ahya S.N., Norvell J.P., Wang E., Lev-itskyJ. Outcomes of patients with hepatitis C undergoing simultaneous liver-kidney transplantation. J Hepatol. 2009; 51: 874-80.

111. Orens J.B., Estenne M., Arcasoy S., Conte J.V. et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update-a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2006; 25: 745-55.

112. Darke S., Kaye S., Duflou J. Comparative cardiac pathology among deaths due to cocaine toxicity, opioid toxicity and non-drug-related causes. Addiction. 2006: 101: 1771-7.

113. Grebely J., Raffa J.D., Lai C., Kerr T. et al. Impact of hepatitis C virus infection on all-cause and liver-related mortality in a large community-based cohort of inner city residents. J Viral Hepat. 2011; 18: 32-41.

114. Hagan H., Pouget E.R., Des Jarlais D.C., Lelutiu-Weinberg-er C. Meta-regression of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of illicit drug injection: the influence of time and place. Am J Epidemiol. 2008; 168: 1099-109.

115. Nelson P.K., Mathers B.M., Cowie B., Hagan H. et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet. 2011: 378: 571-83.

116. Shepard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005; 5: 558-67.

117. Grebely J., Dore G.J. What is killing people with hepatitis C virus infection? Semin Liver Dis. 2011; 31: 331-9.

118. Martin N.K., Vickerman P., Foster G.R., Hutchinson S.J., Goldberg D.J., Hickman M. Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of HCV among injecting drug user populations? A modeling analysis of its prevention utility. J Hepatol. 2011; 54: 1137-44.

119. Martin N.K., Vickerman P., Miners A., Foster G.R. et al. Cost-effectiveness of hepatitis C virus antiviral treatment for injection drug user populations. Hepatology. 2012; 55: 49-57.

120. van Heeswijk R., Vandevoorde A., Verboven P., Boogaerts G. et al. The pharmacokinetic interaction between methadone and the investigational HCV protease inhibitor telaprevir. J Hepatol. 2011; 54: S491.

121. Luo X., Trevejo J., Van Heeswijk R., Garg V. No significant effect of the HCV protease inhibitor telaprevir on pharmacokinetics and pharmacodynamics of buprenorphine in HCV-negative volunteers. Global Antivir J. 2011; 7: 116-7.

122. Deterding K., Gruner N., Buggisch P., Wiegand J. et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2013;13: 497-506.

123. Kamal S.M. Acute hepatitis C: a systematic review. Am J Gas-troenterol. 2008; 103: 1283-97.

124. Mondelli M.U., Cerino A., Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and managements Hepatol. 2005; 42: S108-14.

125. Santantonio T., Wiegand J., Gerlach jT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol. 2008; 49: 625-33.

126. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology. 2004; 39: 1147-71.

127. Wiegand J., Jackel E., Cornberg M., Hinrichsen H. et al. Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. Hepatology. 2004; 40: 98-107.

128. European ATNAHC1CP. Acute hepatitis C in HIV-infected individuals: recommendations from the European AIDS Treatment Network (NEAT) consensus conference. AIDS. 2011; 25: 399-409.

129. Santantonio T., Fasano M., Sagnelli E., Tundo P. et al. Acute hepatitis C: a 24-week course of pegylated interferon alpha-2b versus a 12-week course of pegylated interferon alpha-2b alone or with ribavirin. Hepatology. 2014; 59: 2101-9.

130. Mangia A., Santoro R., Copetti M., Massari M. et al. Treatment optimization and prediction of HCV clearance in patients with acute HCV infection. J Hepatol. 2013; 59: 221-8.

131. Fierer D.S., Dieterich D.T., Mullen M.P., Branch A.D. DC, et al. Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV-infected men. Clin Infect Dis. 2014: 58: 873-9.

132. Camma C., Almasio P., Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis C A meta-analysis. Dig Dis Sci. 1996; 41: 1248-55.

133. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Zachoval R., Gruener N.H. et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatmentin-duced viral clearance. Gastroenterology. 2003; 125: 80-8.

134. Micallef J.M., Kaldor J.M., Dore G.J. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat. 2006; 13: 34-41.

135. Poynard T., Regimbeau C., Myers R.P., Thevenot T. et al. Interferon for acute hepatitis C Cochrane Database Syst Rev. 2002; 1: CD000369.

136. Hofer H., Watkins-Riedel T., Janata O., Penner E. et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral load. Hepatology. 2003; 37: 60-4.

137. Pawlotsky J.M. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology. 2014; 146: 1176-92.

138. Pawlotsky J.M. Hepatitis C treatment: the data flood goes on: an update from the Liver Meeting 2014. Gastroenterology. 2015; 148: 468-79.