CC BY
324
Л.С. Логачева, В.Н. Кулыга
Клинические проявления и варианты течения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр
Центральная медико-санитарная часть № 119 ФМБА России
L.S. Logacheva, V.N. Kulyga
Clinical manifestation and progression of an infectious decease caused by the Epstein-Barr virus
Joint Medial Service № 119 FMBA
Ключевые слова:......................................Keywords:
В последние годы на фоне роста населения в больших городах, психоэмоциональные нагрузок, ухудшающейся экологии отмечен рост вторичныгх иммунодефицитных состояний. Это, по мнению ряда отечественных и зарубежныгх авторов [2; 13; 14], стало объективной причиной роста так называемых оппортунистических инфекций, в первую очередь герпесвирусных инфекций (ГВИ).
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инфицирование вирусом герпеса (ВГ) по частоте уступает только ОРВИ и гриппу. В России за последние 5 лет заболеваемость увеличилась более чем в 2 раза, общее число больных составляет 18 млн человек. Однако эти цифры — только вершина айсберга, поскольку полиморфизм клинических проявлений разнообразен и часто больные ГВИ проходят с другими диагнозами [1; 4; 6; 15].
Известно, что к семейству ВГ человека в настоящее время относят 8 типов вирусов. Наиболее распространенными являются вирусы простого герпеса (ВПГ) (I и II типы), варицелла зостер (III тип) и цитомегаловирусная инфекция (V тип). Клинические проявления этих болезней хорошо известны, поэтому они быстро диагностируются по соответствующим симптомам. Другие патологические состояния, ассоциированные с лимфотропными вирусами, внезапной экзантемой, синдромом хронической усталости и саркомой Капоши (соответственно VI, VII, VIII типы), диагностируются реже. Клинические проявления инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) (IV тип), чаще регистрируются как инфекционный мононуклеоз [6; 16; 19].
В Российской Федерации учет инфекций, вызванных ВПГ I типа, не ведет-
ся. Официально учитываются только случаи ветряной оспы, инфекционного моно-нуклеоза и цитомегаловирусной инфекции. Обращение больных к врачам различных специальностей составляет не более 15% реального количества больных. Доказано, что в течение жизни человек инфицируется хотя бы одним, а чаще несколькими типами ВГ, которые пожизненно персистируют в организме человека и могут активизироваться под воздействием различных триггерных факторов. Самолечение с использованием легкодоступных противовирусных препаратов, прием их без учета формы заболевания, степени тяжести патологического процесса и индивидуальных особенностей организма в настоящее время привели к формированию полирезистентных штаммов ВГ и как следствие — к росту атипичных, стертых, хронических и рецидивирующих форм ГВИ [5].
Достаточно хорошо известны клинические проявления ГВИ, вызванной I, II и III типами ВГ, однако о различных вариантах течения инфекции, вызванной ВЭБ, практикующие врачи осведомлены недостаточно. Известно, что ВЭБ может вызывать острый мононуклеоз и назофарингеальную карциному. Кроме того, доказано, что вирус ассоциирован с рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных, и аутоиммунных болезней (ревматоидным артритом, васкулитами, неспецифическим язвенным колитом). У подавляющего большинства людей первая встреча с ВГ протекает бессимптомно и лишь у небольшого числа проявляется симптомами острого инфекционного процесса — в виде инфекционного мононуклеоза. По данным литературы, около 90% населения инфицировано ВЭБ. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте и, как правило, регистрируется у больных до 30—35 лет [14]. Пути передачи вируса могут быть различными: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. Чаще всего инфицирование происходит при непосредственном контакте с больным ВЭБ воздушно-капельным путем. Вирус проникает через поврежденные эпителиальные клетки в лимфоидную ткань ротоглотки (в В-лимфоциты) и размножается в них. Гибель инфицированных клеток при-
водит к массивному выделению вирусных частиц с капельками слюны во внешнюю среду при кашле и чихании, вызывая распространение инфекции [10]. Дальнейшее развитие патологического процесса может идти по двум направлениям, которые определяют характер течения болезни, клинические проявления и исход. Первый вариант патологического процесса — «литический», т.е. приводящий к гибели, лизису клетки-хозяина, второй — «латентный», когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается, что позволяет ВЭБ длительно находиться в поверхностном эпителии и лимфоцитах верхних дыхательных путей и слюнных железах. Кроме того, вирус способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, КК-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эндотелий сосудов [2; 6; 9; 10]. Активная репликация вируса может происходить в результате ослабления иммунитета на фоне интеркуррентных инфекций, стрессов и других причин.
После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно. В легких случаях процесс может проявляться в виде ОРВИ, острого назофарингита, фарин-готрахеита. Однако при массивном попадании вирусных частиц, особенно при стечении отягчающих обстоятельств, изложенных ранее, может развиться картина инфекционного мононуклеоза. В клинической практике врачи чаще наблюдают дебют заболевания в виде острого тонзиллита, лимфаденопатии на фоне интоксикационного синдрома разной степени выраженности. Представленный симптомоком-плекс расценивается врачом, как правило, как острый тонзиллит с последующим назначением антибактериальных препаратов. По понятным причинам такая терапия безуспешна и положительный эффект, если таковой имеет место, бывает нестойким.
Если заподозрена связь заболевания с ВЭБ, то чаще всего в клинической практике врачи диагностируют инфекционный мо-нонуклеоз. Другие проявления ВЭБ проходят под различными диагнозами, такими как острый фарингит, острый тонзиллит, лихорадка неясного генеза, лимфаденопатия не-уточненная. Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые
формы заболевания, протекающие как затяжные и хронические формы заболеваний верхних дыгхательныгх путей и, конечно, инфекционного мононуклеоза [2; 4; 9; 11; 16].
Установить правильный диагноз, выявить острые, стертые, затяжные и хронические формы течения заболевания при ВЭБ позволяет лабораторная диагностика.
Разработаны достоверные лабораторные методы, которые достаточно широко используются в амбулаторной практике. Это ПЦР-диагностика, позволяющая выявить ДНК ВЭБ в клетках слизистой оболочки ротоглотки, лимфоидной ткани и крови, а также серодиагностика - иммуноферментный анализ (ИФА), позволяющий определить антитела (АТ), относящиеся не только к разным классам иммуноглобулинов (^), но и к разным видам клеточных антигенов - ядерной и капсидной субстанции клетки [7; 9; 19; 20].
Установлено, что специфические АТ-VCA (капсидные) ^М появляются в острой фазе заболевания или в период обострения. Спустя 1,5 месяца АТ^СА ^М, как правило, исчезают.
АТ-ЕА ^С к раннему антигену ВЭБ также регистируются в острой фазе и являются маркерами активной репликации вируса (с максимумом на 2-4-й неделе). Эти АТ в период реконвалесценции снижаются и могут исчезнуть к 3-6-му месяцу наблюдения в катамнезе.
АТ-ЕБКА ^С к ядерному антигену ВЭБ выявляются спустя 2-4 месяца после острой фазы и могут сохраняться в течение всей жизни [8; 11; 14; 18]. Исходя из этого, при проведении серодиагностики важно определять все эти показатели.
При хронизации процесса ВЭБ-инфекции более чем у половины больных в
крови определяются АТ-ЕА ^С, в то время как специфические АТ^СА ^М определяются значительно реже, при этом содержание поздних АТ-ЕБКА ^С колеблется в зависимости от стадии обострения и состояния иммунитета [2; 5; 7; 10]. Проведение серологического исследования в динамике помогает в оценке активности процесса и эффективности противовирусной и иммунокорригирую-щей терапии. Это важно, поскольку в основе развития инфекционного процесса заложен иммунологический ответ [3; 6; 12; 17; 18].
Нельзя забывать и о проведении ПЦР, поскольку наличие ДНК ВЭБ также дает возможность диагностировать фазу заболевания [18; 19].
В практической работе для оценки результатов, на наш взгляд, очень удобной является таблица, представленная в Методических рекомендациях № 41 Департамента здравоохранения г. Москвы, которая позволяет определить фазу заболевания и разработать дальнейшую тактику лечения и динамического наблюдения за больным.
Цель работы — показать варианты течения ВЭБ и возможности их диагностики в амбулаторных условиях.
Пациенты и методы
Под нашим наблюдением находились 43 пациента с ВЭБ-инфекцией, преимущественно лица молодого возраста — от 21 года до 35 лет, из них мужчин — 26 человек, женщин — 17.
Лабораторную диагностику проводи -ли на базе клинико-диагностической лаборатории ЦМСЧ № 119 ФМБА России, ПЦР-диагностику и ИФА — на базе лабораторий «Литех» и «Гемотест», инструментальные исследования (УЗИ) — на базе ЦМСЧ № 119.
Трактовка результатов лабораторной диагностики ВЭБ
Стадии болезни АТ-ЕА ^С к раннему антигену АТ-ЕБКА ^С к ядерному антигену АТ^СА (капсидные) ^М ПЦР
Острая инфекция + — +или+/— +++
Стадия реконвалесценции +/— — или +/— —
Хроническая персистирующая инфекция — + — или + ++
Хроническая инфекция, реактивация + + + или ++ +++
Латентная инфекция — + — или + +
Постинфекционный период ранний + ++ + +
поздний — + — или + —
Здоровое носительство — + — или +/— —
Результаты исследования и их обсуждение
Наблюдаемые нами больные были условно разделены на три группы: 1-ю группу составили пациенты с клиническими проявлениями инфекционного мононуклеоза (14 человек); 2-ю группу — пациенты с симптомами острого фаринготонзиллита, сопровождавшегося лимфаденопатией (17 человек); 3-ю группу — пациенты с длительным субфебрилитетом неясного генеза (12 человек).
Диагноз «инфекционный мононуклеоз» был установлен у 14 больных 1-й группы на основании клинической симптоматики и подтвержден лабораторно.
Клиническая симптоматика у всех пациентов была однотипной и включала следующий симптомокомплекс:
• острое начало заболевания, сопровождавшееся выраженной температурной реакцией, диапазон которой колебался от суб-фебрильных цифр (11 больных, 78,6%) до фебрильной лихорадки (3 больных, 21,4%); повышение температуры тела было характерно для всех пациентов и продолжалось от 7 до 14 дней;
• лимфаденопатию — у всех больных с большей выраженностью в области шейных лимфоузлов (9 больных, 65,1%), паховых (3 больных, 21,4%) и подмышечных (2 больных, 14,3%). Пациенты с полиадено-патией, в которой задействованы три группы лимфоузлов и более, были обследованы на ВИЧ-инфекцию. Положительных результатов не было выявлено ни в одном случае. Лимфоузлы, особенно в области входных ворот (ротоглотки) были, как правило, чувствительные при пальпации (78,6%), болезненность определялась только у 3 больных (21,4%), при этом размеры узлов были достаточно большими (от 2,0 до 5,0 см);
• признаки острого тонзиллита — у всех больных 1-й группы; ангина сопровождалась умеренным отеком и налетами. У всех больных на ранних этапах проводили дифференциальную диагностику с бактериальной инфекцией с обязательным исследованием мазков из зева и носа на ВЬ;
• петехиальную экзантему — у 7 (50%) больных (она была непродолжительной
и по завершении лихорадочного периода, как правило, исчезала);
• энантему в области мягкого неба — у
2 пациентов со среднетяжелым течением заболевания;
• гепатолиенальный синдром — у 13 (92,8%) больных;
• гематологические показатели (появление атипичных мононуклеаров как признак митотической активности лимфоид-ных клеток в остром периоде заболевания) — у большинства больных.
Пациенты 2-й и 3-й групп наблюдались у врачей разных специальностей и при отсутствии ожидаемой положительной динамики от проводимой терапии направлялись к инфекционисту для уточнения диагноза. При анализе анамнестических данных, характера течения заболевания, эффективности проводимой антибактериальной терапии у этих групп был выявлен ряд особенностей:
• патологический процесс затягивался от
3 недель до 3—4 месяцев;
• эффект от проводимой антибактериальной терапии был нестойким или отсутствовал;
• у 7 больных была выявлена хронизация процесса с частыми (до 3—4 раз) обострениями в течение года.
Выявленные особенности течения заболевания позволили заподозрить ВЭБ как этиологический фактор возникновения и развития патологического процесса у этих групп больных. Одновременно проводили дифференциальную диагностику с ГВИ 1—111, V, VI типов, токсоплазмозом, мико-плазменной и хламидийной инфекциями, а также с легионеллезом. Все больные консультировались у онколога, исследовалась кровь на ВИЧ. Во всех случаях были получены отрицательные результаты. Были обнаружены антитела к ГВИ 1—111, V, VI типов, но только класса ^О. Антитела класса ^М к антигенам этих вирусов выявлены не были.
При дополнительном обследовании (ПЦР-диагностика и ИФА) диагноз ВЭБ-инфекции был верифицирован. Так, были выявлены стертые и атипичные формы ВЭБ-
инфекции, протекавшей на фоне вторичного иммунодефицитного состояния. У всех больные выявлены АТ-ЕБКА ^С ( + ), АТ^СА IgM (—/+). При исследовании мазков из зева выявлена ДНК ВЭБ у 6 больные. Хроническая персистирующая инфекция верифицирована также при постановке реакций в ИФА, при которой быши вышвлены АТ-ЕБКА IgС ( + ) и АТ^СА IgM (+\—). К сожалению, не у всех больных в поликлинических условиях мы могли изучить иммунный статус, но в ряде случаев по косвенным признакам и результатам бактериологического обследования была установлена клиническая картина вторичного иммунодефицита (рецидивирующие грибковые и бактериальные, а нередко — и микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, инфекции наружные покровов — грибковые поражения и фурункулез).
Таким образом, в амбулаторных условиях были выявлены следующие клинические проявления ВЭБ-инфекции:
• острый инфекционный мононуклеоз, имеющий характерные клинико-лабора-торные признаки;
• стертые и атипичные варианты хронической ВЭБ-инфекции, проявлявшейся в виде длительного субфебрилитета, асте-низации, болезненности или дискомфорта в периферических лимфоузлах, миал-гии, артралгии;
• хроническая активная ВЭБ-инфекция, характеризовавшаяся длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности, а иногда смешанные проявлений в виде герпесвирусной, кандидоз-ной инфекции на фоне вторичного имму-нодефицитного состояния. Процесс сопровождался лимфомоноцитозом, непостоянным наличием атипичные мононуклеаров, реже — моноцитозом и лимфопенией, в ряде случаев — анемией и тромбоцитозом.
Лабораторные исследования в диагностике ВЭБ-инфекции не имели каких-либо специфических особенностей, за исключением острого инфекционного моно-нуклеоза, когда в периферической крови наблюдались умеренный лейкоцитоз, лим-фомоноцитоз с атипичными мононуклеара-
ми, в ряде случаев — гемолитическая анемия вследствие гемофагоцитарного синдрома или аутоиммунная анемия, возможно, тромбоцитопения или тромбоцитоз. Биохимический анализ крови чаще выявлял повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов, белков острой фазы, таких как СРБ, фибриноген и др.
Следует отметить, что все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях) . Большую роль в постановке диагноза играют серодиагностика (ИФА, ПЦР) и иммунологические обследования, которые в условиях поликлиники не всегда можно выполнить. Необходимо определять уровень противовирусной защиты: состояние системы интерферона, уровень иммуноглобулинов основных классов, содержание цитотоксических лимфоцитов (СБ8+), Т-хелперов (СБ4+). Риск развития лимфопролиферативные и аутоиммунных заболеваний, высокая летальность при развитии гемофагоцитарного синдрома должны заставить врача при первом подозрении на хроническую активную ВЭБ-инфекцию срочно проводить соответствующее обследование в специализированные лечебные учреждениях.
Выводы
1. В практике врача в условиях поликлиники
наиболее часто встречаются следующие формы ВЭБ-инфекции:
• инфекционный мононуклеоз;
• хронические активные формы ВЭБ-инфекции;
• стертые и атипичные формы ВЭБ-инфекции.
2. Для верификации диагноза ВЭБ-инфекции
необходимо проводить не только клиническую диагностику, но и серодиагностику, включая ИФА и ПЦР-диагностику.
3. В сложных клинических случаях для исключения редких клинических форм ВЭБ-инфекции необходима консультация иммунологов в специализированных центрах для проведения исследований иммунного статуса, верификации диагноза и выработке рекомендаций по тактике лечения больного.
Литература
1. Герпесвирусная инфекция: Методические рекомендации № 41. М., 2007.
2. Гурцевич В.Э., Афанасьева Т.А. Гены латентной инфекции Эпштейна—Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении нео-плазий // ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1998. Т. 2. № 1. С. 68-75.
3. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазул ахова Э.Б. Индукторы интерферона - новый перспективный класс имму-номодуляторов // Аллергология. 1998. № 4. С. 26-32.
4. Егорова О.Н., Балабанова Р.М., Чувиров Г.Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. № 70 (5). С. 41-45.
5. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией // Русский медицинский журнал. 2002. № 21. С. 73-77.
6. Шульженко Е.А. Герпесвирусные инфекции. Современный взгляд на проблему. Обзор. М.: Институт иммунологии ФМБА России, 2010.
7. Brander C., Walker B. Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses // Current Opinion in Microbiology. 2000. № 3. Р. 379-386.
8. Cohen J.I. The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. № 11. Р. 365-370.
9. Cruchley A.T., Williams D.M., Niedob-itek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis. 1997. № 3. Suppl. 1. Р. S153-S156.
10. Faulkner G.C., Krajewski A.S., Crawford D.H. The ins and outs of EBV infection // Trends in Microbiology. 2000. № 8. Р. 185-189.
11. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. Vol. 29. № 5. Р. 517-518.
12. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. A case of cerebellar meningo-encephalitis caused by Epstein—Barr virus (EBV): usefulness of Gd-enhanced MRI for detection of the lesions // No To Shinkei. 2000. Vol. 52. № 1. P. 37-42.
13. Lekstron-Himes J.A., Dale J.K., Kingma D.W. Periodic illness associated with Epstein— Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. Vol. 22. № 1. P. 22-27.
14. Malkin J.E. Epidemiology herpes simplex infection developed countries // Herpes. 2004. № 11. P. 2-23A.
15. Malkin J.E., Morand P., Malvy D. et all. Seroprevalence of HSV-1 end HSV-2 infection in the general French population // Sex Transmission Infection. 2002. Vol. 78. P. 201-203.
16. Onako M. Epstein—Barr virus infection and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatrica. 1998. Vol. 87. № 1. P. 11—18.
17. Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemopha-gocytic syndrome responded to combination chemotherapy with steroid pulse therapy // Rinsho Ketsueki. 1997. Vol. 38. № 8. P. 657—662.
18. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferonalpha therapy for chronic acte Epstein—Barr virus infection // Leuk. Res. 1997. Vol. 21. № 10. P. 941—950.
19. Wald A., Carrell D., Selke S., Corey L. // Polymerase chain reaction for defection of herpes simplex virus (HSV) DNA on mucosae surfaces: comparison with HSV isolation in cells culture // J. Infection Disease. 2003. Vol. 188. P. 1345—1351
20.Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein—Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Vol. 52. № 4. P. 449—452.
Контакты:
Логачева Любовь Султангалыковна,
заведующая кабинетом инфекционных заболеваний
ФГБУЗ ЦМСЧ № 119 ФМБА России,
кандидат медицинских наук.
Тел.: 8-499-972-11-14.
E-mail: [email protected]
