CC BY
13
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
© Уланова Ю. Т., 2003
Ю. Т. Уланова
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ НОСИТЕЛЬСТВА АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ
АНТИТЕЛ В ПЕРИНАТОЛОГИИ
Кафедра нервных болезней Пермской медицинской академии (зав. проф. Шутов А. А.), г. Пермь, РФ
Усовершенствование методов детекции аутоанти- лизовать компоненты коагуляционной системы [3].
тел и разработка при помощи гибридомной техноло- Анионные ФЛ, играющие основную роль в активации
гии панелей моноклональных антител, с помощью коагуляционной системы, экспонируются на клеточ-
которых стало возможно выявление антигенов-мише- ных мембранах только в процессе активации клеток,
ней, позволили расширить наши представления о па- Антитела, реагирующие с отрицательно заряженны-
тогенезе многих заболеваний. В результате разработ- ми ФЛ, способны взаимодействовать с активирован-
ки в 1983 г. [27] твердофазного иммуноферментного ными тромбоцитами и эндотелиальными клетками,
анализа для определения антифосфолипидов (АФЛ) вызывать их повреждение, обусловливая развитие
стало возможно лабораторное подтверждение своеоб- тромбоза и тромбоцитопении. ВА представляет собой
разного синдрома, первоначально описанного в рам- популяцию антител, специфически реагирующих
ках системной красной волчанки (СКВ), характеризо- с ФЛ-компонентом протромбиназы активаторного
вавшегося тромбозами, повторными выкидышами, комплекса. Первоначально предполагалось, что только
неврологической симптоматикой и получившего на- IgG-АКЛ связаны с тромбозами, однако дополни-
звание антифосфолипидного синдрома (АФС) [30]. тельные исследования показали, что IgA- и IgM-AKЛ
Хотя АФС может быть обнаружен при различных также могут иметь отношение к тромбозам [38]. заболеваниях и приеме некоторых лекарственных АФЛ, как и другие типы органоспецифических
препаратов (вторичный АФС), во многих случаях аутоантител, присутствующих в сыворотке крови
синдром развивается в отсутствие каких-либо заболе- больных аутоиммунными заболеваниями, являются
ваний и классифицируется как первичный АФС. нормальным компонентом комплекса антител иммун-
АФЛ, основными представителями которых явля- ной системы. В сыворотке здоровых лиц выявляется
ются волчаночный аитикоагулянт (ВА) и антитела низкий уровень АФЛ; при этом биологические мембра-
к кардиолипину (АЕЛ), — группа антител, гетероген- ны каким-то образом защищены от патогенного воз-
ных по иммунохимической специфичности. Это в пер- действия последних. Резкое увеличение концентра-
вую очередь связано с существованием нескольких ции АФЛ наблюдается при ряде заболеваний человека,
классов мембранных фосфолипидов (ФЛ), различаю- ассоциирующихся с В-клеточной активацией [8]. щихся по структуре и иммуногенности. Наиболее В 1990 г. были получены данные о том, что АКЛ
распространены «нейтральные» ФЛ — фосфотидил- связываются с кардиолипином в присутствии «АКЛ-
этаноламин и фосфотидилхолин. Фосфотидилсерин кофактора», который был идентифицирован как Р2-
и фосфотидилинозитол относятся к группе отрица- гликопротеид I (Р2-ГПI), присутствующий в нормаль-
тельно заряженных (анионных) ФЛ, локализующих- ной плазме в ассоциации с липопротеинами. При этом
ся на внутренней поверхности биомембран. Кардиоли- антитела распознают антигенные детерминанты не
пин (фосфотидилглицерол) является «двойным» ФЛ кардиолипина, аконформационные эпитопы, форми-
и присутствует, главным образом, на внутренней рующиеся в процессе взаимодействия ГПI с кар-
мембране митохондрий. Таким образом, мишенью для диолипином. In vitro (32 - ГП I обладает естественной
АФЛ являются ФЛ-матрицы, ФЛ тромбоцитов и кле- антикоагулянтной активностью [31]. Считается, что
ток эндотелия сосудов. ВА и АКЛ рассматриваются (3,-ГШи другие ФЛ-связывающие белки направлены
в качестве серологических маркеров, а, возможно, против отрицательно заряженных ФЛ, экспонируе-
и патогенетического фактора АФС. мых при повреждении мембран и активации клеток,
ФЛ играют важную роль в активации ферментов и защищают тем самым организм от чрезмерной коагу-
свертывания крови, что определяется способностью ляции. При связывании этих белков АФЛ теряют
биологических мембран различных клеток, в первую свою антикоагулянтную активность. (32- ГП 1-завиеи-
очередь эндотелия сосудов, концентрировать и лока- мое связывание АФЛ и эндотелиальных клеток при-
водит к активации последних, что проявляется гиперсекрецией молекул адгезии, увеличением прилипания моноцитов к поверхности эндотелия [4]. Прямое воздействие АФЛ на Ф Л возможно при приобретении последними гексагональной формы в результате повреждения мембран [12].
В сыворотке крови больных с АФС имеются антитела, реагирующие с кардиолипином только в присутствии (3.,-ГП I, и их синтез ассоциируется с развитием тромботических нарушений. Напротив, в сыворотках больных инфекционными заболеваниями присутствуют в основном антитела, реагирующие с кардиолипином в отсутствие (3,,-ГП I, что позволяет объяснить низкую частоту тромботических нарушений у больных инфекционными заболеваниями.
Поскольку тромбозы, обусловленные АФС, выходят на одно из первых мест по частоте, в настоящее время все чаще говорят о синдроме АФЛ-тромбоза. Синдром АФЛ-тромбозов в большинстве случаев состоит из двух клинически отдельных синдромов — лю-пус-антикоагулянтного и антикардиолипинового. Синдром, обусловленный циркуляцией АКЛ, встречается в 5 раз чаще, чем люпус-антикоагулянтный [21]. Антикардиолипиновый синдром чаще связан как с артериальными, так и венозными тромбозами, включая не только типичные тромбозы глубоких вен и легочную эмболию. Также при антикардиолипиновом синдроме рано диагностируется коронарная и церебровас-кулярная болезнь, тромбоз сосудов сетчатки и плаценты. Люпус-антикоагулянтный симптомокомплекс, хотя иногда и ассоциируется с поражением артерий, значительно чаще связывается с венозными тромбозами [7].
В настоящее время причины, вызывающие АФС, четко не обозначены. Отмечено повышение частоты АФЛ в семьях больных с АФС, описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи. Имеется определенная связь между гиперпродукцией АФЛ и но-сительством антигенов главного комплекса гистосов-местимости, а также генетическими дефектами комплемента [9]. Получены данные, что врожденная тром-бофилическая мутация ДНК (изменение ыгена фактора V и гена метилтетрагидрофолатредуктазы) может способствовать гиперкоагуляции, наблюдаемой у пациентов с АФС и СКВ [29].
Особое значение циркуляция АФЛ приобретает при наступлении беременности. Частота АФЛ в популяции беременных женщин колеблется от 2% до 7% [28, 32], а, по некоторым данным [33], у 24,4% здоровых беременных женщин отмечается повышенный уровень антител к ФЛ. ВI и II триместрах физиологического течения беременности имеет место незначительная поликлональная активация продукции АФЛ, которая затем снижается в III триместре. При этом содержание ^О- АФ Л на протяжении всей геста-Ции остается на низком уровне, соответствующем физиологическому вне беременности. Предполагается, что продукция 1§М-АФЛ индуцируется подъемом уровня ФЛ в крови, обусловленным повышением их
анаболизма и секрецией ФЛ плацентой, а также депортацией микроворсин трофобласта. В течение беременности в результате процессов саморегуляции уровень АФЛ снижается [16].
Гиперпродукция АФЛ во время беременности на сегодняшний день связывается с различной акушер-ско-гинекологической патологией. И. В. Пономаревой с соавт. [10] было установлено, что у 63,5% беременных женщин с гестозами выявляются высокие уровни АФЛ изотипов IgM и/или IgG, причем уровень АФЛ обычно коррелирует с тяжестью гестоза. В случае привычного невынашивания ВА выявляет-ся«у 27,5—31% беременных [5], а, по некоторым данным [22], — у 60%.
С наступлением беременности в наблюдениях с высоким уровнем циркулирующих АФЛ отмечается стойкое увеличение агрегационной и функциональной активности тромбоцитов. Во II и III триместрах беременности явления гиперфункции тромбоцитов усиливаются, что, как правило, сочетается с гиперкоагуляцией в плазменном звене гемостаза и проявлением умеренной тромбинемии по типу хронической формы течения ДВС-синдрома [13]. Развитие хронической формы ДВС-синдрома у женщин с АФС приводит к нарушению фетоплацентарного кровотока, при этом большей тяжести синдрома ДВС соответствует более значительное проявление плацентарной недостаточности [14, 15]. Было показано [6], что фетоплацентар-ная недостаточность развивается у 77% беременных с циркуляцией АФЛ. Гистологические исследования плаценты от беременных с АФС морфологически выявляют наличие тромботического процесса [11].
АФЛ представляют опасность как для плода, так и для новорожденного. У женщин с высоким уровнем АФЛ в 5 раз увеличена рождаемость недоношенных детей, в 1,5 раза — асфиксии новорожденных различной степени [1]. Г. Т. Сухих с соавт. [16] показано, что гипотрофия диагностируется чаще у новорожденных, родившихся у женщин с повышенным уровнем АФЛ (59,6% против 18,5%). Задержка развития плода также может с большой вероятностью указывать на повышенный уровень циркулирующих АФЛ у женщины. На основании ультразвукового обследования [37] была отобрана группа беременных женщин (55) с предполагаемой задержкой развития плода, у которых в дальнейшем исследовали уровень АФЛ. Вопреки интенсивному лечению, 37 (67%) новорожденных родились с признаками внутриутробной гипотрофии (10-й перцентиль или ниже), и у 9 (24%) младенцев матери имели повышенный уровень АФЛ. Необходимо оговориться, что в большинстве публикаций, посвященных взаимосвязи синдрома задержки внутриутробного развития плода и циркуляции АФЛ, нет сведений о регистрации уровня данных антител у новорожденных.
При исследовании эмбриоморфологии бластоци-сты у беременных, перенесших оплодотворение in vitro, Azem F. et al. [19] показали, что АКЛ обнаруживаются в 50% патологической эмбриоморфологии бластоцисты, тогда как в случае нормальном эмбрио-
106
ПЕДИАТРИЯ № 3, 2003 г.
морфологии AKJI выявляются в 20% (р<0,001). Этой ассоциацией, вероятно, можно объяснить низкую частоту имплантации и ранние потери беременности у женщин с AKJI.
С завершением плацентации и прогрессированием беременности акценты воздействия АФЛ несколько смещаются. Сформированная плацента выполняет не только транспортную функцию, но и роль иммунного барьера. Трансплацентарный перенос от матери IgG и его фрагментов можно выявить с 21-й недели беременности, в отличие от IgA и IgM, не проникающих к плоду. Поступление АФЛ-IgG от матери к плоду было доказано N. Zurgil et al. [41]. По их данным, титр АФЛ-антител у новорожденных снижается в течение 3 месяцев после рождения, а после 6 месяцев данные антитела в крови детей уже не определяются. На фоне повышения уровня АКЛ у беременных, описываются случаи поражения сердца у плода. Анализ, проведенный Е. Н. Затикян [2], показал, что в 42% наблюдений отмечаются изменения, чаще всего выражающиеся в гипертрофии миокарда правого желудочка.
Снижение активности системы фибринолиза, несбалансированность системы коагуляции в сочетании с циркуляцией АФЛ предрасполагают к развитию тромбофилического состояния уже в антенатальном периоде. В случае формирования тромба и последующей тромбоэмболии уже во внутриутробном периоде возможно развитие очаговых ишемических поражений мозга плода с последующим глиозом и образованием кистозных полостей. Несомненно, частота развития ишемических повреждений мозга зависит от гестационного возраста плода. Так, при гестационном возрасте менее 28 недель частота оказывается нулевой, приблизительно 5% — для плодов в возрасте от 28 до 32 недель, 10% — для гестационного возраста 32-37 недель и 15% — для гестационного возраста 37-40 недель [20]. В случае развития ишемических инсультов на 20-27-й неделе гестационного развития возможно последующее развитие порэнцефалии и гидроанэнцефалии, тогда как после инсультов, происшедших ранее 30-й недели гестации, имеет место развитие многокамерной лейкомаляции. Однако частота, с которой фетальные инсульты происходят приблизительно у 25% плодов, умерших в течение беременностей, осложненных материнским АФС, остается не исследованной [23].
Повышение уровня АКЛ-IgG у детей раннего возраста может приводить к различным осложнениям. Описано развитие эритематозного узелкового поражения кожи в сочетании с повышением уровня печеночных ферментов [34]. Уровень АКЛ в таких наблюдениях нормализовался в течение 16 месяцев после начала заболевания. Описан эпизод ишемии левой ноги у младенца в возрасте 2 месяцев. Прием низких доз аспирина в последующие 3 года наблюдения привел к нормализации уровня АКЛ [26].
Публикации, посвященные ассоциации неона-тальных поражений ЦНС и циркуляции АФЛ, относительно немногочисленны. По данным Volpe J.J.
[40], циркуляция АФЛ, как причина очаговых церебральных повреждений, выявленных в серии из 158 обследованных новорожденных, составляет только 0,5%. В частности, из 9 новорожденных с врожденными гемипарезами, обусловленными поражением средней мозговой артерии и документированными КТ и ЯМР в 7 семьях (пациенты или матери) определялись повышенные уровни АФЛ [35].
В ходе наблюдения за доношенным младенцем, родившимся у 41-летней женщины с повышенным уровнем АКЛ, L. F. Akanli et al. [18] выявлены множественные эпизоды апноэ и цианоза в сочетании с умеренной гипотонией, потребовавшие дополнительной вентиляционной поддержки в течение 2 суток. Компьютерная аксиальная томография выявила церебральный инфаркт в бассейне средней мозговой артерии. В представленном случае определение уровня антител у ребенка не проводилось.
Оперкулярными припадками и простыми парциальными припадками характеризовался ранний нео-натальный период у младенца, описанного DeKlerk О. L. et al. [25]. Акушерско-гинекологический анамнез был отягощен предшествующей антенатальной гибелью плода на 20-й неделе беременности. ЯМР-томография визуализировала инфаркт левой средней мозговой артерии. Обследование новорожденного обнаружило повышение BA-IgG. В возрасте 3 месяцев при ЯМР-томографии были выявлены признаки локальной атрофии коры головного мозга. В годовалом возрасте двигательных нарушений и задержки умственного развития у ребенка не отмечалось.
В случае, описанном G. Chow et al. [24], у девочки, родившейся путем кесарева сечения на 38-й неделе гестации, на 3-й сутки жизни развились 6 простых парциальных эпилептических припадков в левых конечностях длительностью 1-2 мин каждый. В неврологическом статусе отмечалось повышение мышечного тонуса в левых конечностях, асимметрия рефлекса Моро. КТ-сканирование выявило едва заметную отечность, низкую плотность и потерю дифференцировки в правой фронто-париетальной и темпоральной области. АКЛ IgG-антитела определялись на верхней границе нормы, АКЛ IgM-антитела — в пределах нормы и Р2 ГПI был менее 1 U/ml. В возрасте 4 месяцев повторное КТ-сканирование мозга не выявляло патологии. Осмотр в возрасте 5 месяцев не показал отклонений в неврологическом статусе у ребенка. Как и в предшествующем случае отмечалось отягощение акушер-ско-гинекологического анамнеза у матери: первый ребенок умер после экстренного кесарева сечения на 26-йнеделебеременности, которая осложнилась молниеносной преэклампсией, второй ребенок родился на 32-й неделе беременности с правосторонним врожденным гемипареэом и с последующим присоединением эпилепсии.
Приведенные наблюдения свидетельствуют о клинике ишемически-гипоксической энцефалопатии, проявляющейся очаговыми или многоочаговыми ишеми-ческими некрозами мозговой паренхимы. Развитие де-
ребральной ишемии у детей с повышенным уровнем AKJI антител R. К. Silver et al. [39] объясняют тремя возможными механизмами: 1) тромбоз фетоплацен-тарной сосудистой сети может вызывать эмболизацию сосудов головного мозга через овальное отверстие; 2) AKJI-антитела могут вызывать тромбоз сосудов головного мозга; 3) антитела, поражая плаценту, вызывают плацентарную недостаточность.
Однако существуют и более сдержанные оценки роли АФЛ в неонатальном периоде. J. К. Pollard [36] в результате обследования детей, родившихся у женщин, лечившихся во время беременности по поводу АФС, сделал вывод о том, что недоношенность и проблемы неонатального периода у детей данной группы не отличаются от контрольной. Особое значение могут иметь и результаты исследований, проведенных
B. О. Шпитонковой с соавт. [17]. При исследовании вторичного АФС у детей, больных СКВ (средний возраст 12,3 года), авторами не диагностировано тромбозов крупных сосудов мозга, в то время как у 25% детей выявлялось поражение мелких церебральных сосудов. Авторы делают вывод о преимущественном поражении микроциркуляторного русла мозга у детей с циркуляцией АФЛ.
Таким образом, циркуляция АФЛ у беременных может встречаться при различных видах акушерско-гинекологической патологии и при определенных условиях оказывать существенное влияние на течение раннего неонатального периода и развитие детей первых месяцев жизни. Представляется важным дальнейшее углубленное изучение распространенности циркуляции АФД среди новорожденных и детей раннего возраста, оценка состояния их здоровья, а также особенностей различных форм ишемически-гипоксической энцефалопатии, связанных с циркуляцией АФЛ-антител.
ЛИТЕРАТУРА
1. Городничева Ж. А., Пономарева И. В., Мураш-ко Л. Е. и др. // Акуш. и гин. — 1998. — № 5. — С. 35 -38.
2. Затикян. Е.Н., Сидельникова В.М., Кидралиева АС. и др. Ц Акуш. и гин. — 1993. — № 1. — С. 27—30.
3.Зубаирое Д. М. Биохимия свертывания крови. — М., 1978. — 175 с.
4. Кузнецова Т. В., Тищенко В. А, Кобылянский А Г. и др. // Тер. архив. — 1999. — № 12. — С. 41—44.
5. Кулаков В. И., Сидельникова В. М. // Акуш. и гин.
- 1996. — № 4. — С. 3—4.
6. Лобова Л. А. Клинико-патогенетическое значение антифосфолилидных антител в развитии осложнении беременности при микоплазменной и смешанной инфекции у женщин: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Казань, 2000.
7. Макацария А. Д., Вицадзе В. О. // Акуш. и гин.
- 1999. — № 2. — С. 13—18.
8. Насонов Е. Л. // Клин. мед. — 1989. — № 1. —
C. 5—13.
9. Насонов Е. Л., Кобылянский А. Г., Кузнецова Т. В. и др. И Клин. мед. — 1998. — № 9. — С. 9—14.
10. Пономарева И. В., Городничева Ж. А, Вань-ко Л. В. и др. // Акуш. и гин. — 2000. — № 2. — С. 12—15.
11. Прудникова Л. 3., Алекберова 3. С., Насонов Е. Л. и др. // Клин. мед. — 1989. — № 6. ~ С. 59—64.
12. Решетняк Т. М., Алекберова 3, С..// Тер. архив.
— 1998. — № 12. — С. 74—78.
13. Сапина Т. Е., Мищенко А. Л. // Акуш. и гин. -1999. — № 2. — С. 30—33.
14. Сидельников С. В.. Кирюшенков П. А. ■ Akviji. и гин. — 1996. — № 4. — С. 16—18.
15. Сидельникова В. М., Кирющснков П. А, Кидрали ева А. С. и др. // Акуш. и гин. — 1994. — № 3. — С. 12 —15.
16. Сухих Г. Т., Пономарева И. В., Городничева Ж. А. и др. // Акуш. и гин. — 1998. — № 5. — С. 22—25.
17. Шпитонкова О. В., Подчерняева Н. С., Рябова Т. В. II Мед. помощь. — 2000. — № 6. — С. 20—23.
18. Akanli L. F., Trasi S. S., Thuraisamy K. J. et al. // Am. J. Perinatol. — 1998. — Vol. 15, № 6. — P. 399—402.
19. Azem F., Geva E„ Amit A. // Am. J. Immunol. —
1998. — Vol. 39, № 3. — P. 161—163.
20. Barmada M. A., Moossy J., Shuman R. M. // Ann. Neurol. — 1979. — Vol. 6. — P. 495—502.
21. Bich R. L., Baker W. F. // Med. Clin. North. Am. —
1994. — Vol. 78. — P. 667.
22. Bick R. L., Arun В., Frenkel E. P. // Hemostasis. —
1999. — Vol. 29. — P. 100—110.
23. Branch D. W., Silver R. M.. Blackwell J. L. et al. U Obstet Gynecol. — 1992. — Vol. 80. — P. 614—620.
24. Chow G„ Mellor D. // Develop. Med. & Child Neurology. — 2000. — Vol. 42. — P. 412—413.
25. De Klerk О. L., De Vries Т. W„ Sinnige L. G. F. // Pediatrics. — 1997. — Vol. 100, № 4. — P. 1—3.
26. Evans M. J. D., Alfaham M. // Arch, of Dis. in Childhood. — 1996. — Vol. 75 — P. 342—343.
27. Harris E. N.. GharauiA. E., Boey M. L. // Lancet. — 1983. — Vol. 2. — P. 1211—1214.
28. Harris E. N., Spinnato J. A. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1991. — Vol. 165. — P. 1272-1277.
29. Higginbotham E.A., Zimmerman S.A., Howard T.A. et al U J. Rheumatology. — 2001. — Vol. 28, № 2. — P. 370—372.
30. Hughes G. R V. // Br. Med. J. — 1983. - Vol. 187.
— P. 1088—1089.
31. Inane M., Radway-Bright E. L., Isenberg D. A. 11 Br. J. of Rheumatology. — 1997. — Vol. 36. - P. 1247— 1257.
32. Lockwood С. J., Romero R., Feinberg R. F. et al. 11 Am. J. Obstet. Gynecol. — 1989. — Vol. 161. — P. 369— 373.
33. Lynch A., MarlarR., Murphy J. et al. 11 Ann. of Int. Med. — 1994. — Vol. 120. — P. 470—475.
34. Miyagawa S., Uchida Y., Taira K., Higuchi M. et al. 11 Lupus. — 2000. — Vol. 9, № 8. — P. 637—640.
35. Niemann G., Dobler-Neumann M. et al. // Clin. Pediatr. — 1999. - Vol. 211, № 211. — P. 154-160.
36. Pollard J. K., Scott J. R, Branch D. W. // Obstet. Gyn. _ 1992 — Vol. 80, № 3. — Pt. 1. — P. 365—368.
37. Polzin W. J., Kopelman J. N., Robinson R. D. et al II Obstet. Gyn. — 1991. — Vol. 78, № 6. — P. 1108-1111.
38. Samarkos M., Asheron R. A., Loizou S. 11 J. Rheumatology. — 2001. — Vol. 28, № 4. - P. 694-697.
39. Silver R. K., Macgregor S. N.. Pasternak J. K., Neely S. E. 11 Obstetr. Gyn. — 1992. — Vol. 80. — P. 497—499.
40. VolpeJ.J. Neurology of the Newborn. — Philadelphia,
1995. — 305 p.
41. ZurgilN., BakimerR, TincaniA. et al. 11 Lupus. — 1993. — Vol. 2, № 4. — P. 233—237.
