CC BY
220
122 р ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА_'8 (109) сентябрь 2017 г.
УДК 616.8-091
Т.Г. САКОВЕЦ
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Клинические особенности поражения нервной системы у пациентов с болезнью Шегрена
Саковец Татьяна Геннадьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и реабилитации, тел. +7-909-307-94-77, e-mail: [email protected]
Распространенность болезни Шегрена оценивается примерно в 0,6%, при этом 40% от всех случаев — это вторичная болезнь Шегрена у пациентов с системной красной волчанкой, системной склеродермией, ревматоидным артритом. Экс-трагландуральные проявления болезни Шегрена выявляются у одной трети пациентов и представлены артритом, феноменом Рейно, лимфаденопатией, васкулитом, интерстициальной пневмонией, злокачественной лимфомой, патологией мочеполовой и нервной систем. Редко определяется возникновение менингита, миелопатии, картина прогрессирующего рассеянного склероза, псевдоопухолевого поражения. Превалирующий тип нейропатий при БШ — сенсорные и сенсорно-моторные формы. Существуют различные формы периферических нейропатий, ассоциированных с болезнью Шегрена, включая сенсорную атаксическую нейропатию, болевую сенсорную нейропатию без сенситивной атаксии, нейропатию тройничного нерва, множественные мононейропатии, множественные черепные нейропатии, радикулонейропатии и вегетативную нейропатию с ангидрозом. Учитывая частую потерю трудоспособности, инвалидизацию у больных с поражением нервной системы при первичной и вторичной болезни Шегрена, необходима информированность врачей различного профиля об указанной нозологии.
Ключевые слова: болезнь Шегрена, нейропатия.
T.G. SAKOVETS
Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Clinical features of lesions of the nervous system in patients with Sjogren disease
Sakovets T.G. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Neurology and Rehabilitation, tel. +7-909-307-94-77, e-mail: [email protected]
The prevalence of Sjogren's disease is estimated at about 0.6%, while 40% of all cases is secondary Sjogren disease in patients with systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, or rheumatoid arthritis. Extraglandular manifestations of Sjogren's disease are detected in one third of patients and are represented by arthritis, Raynaud's phenomenon, lymphadenopathy, vasculitis, interstitial pneumonia, malignant lymphoma, disorders of the genitourinary and neurologic systems. More rare manifestations include meningitis, myelopathy, progressive multiple sclerosis, pseudo-tumoral lesions. The prevalent types of neuropathy in Sjogren's disease are sensory and sensory-motor forms. There are various forms of peripheral neuropathy associated with Sjogren disease, including sensory atactic neuropathy, painful sensory neuropathy without sensory ataxia, neuropathy of the trigeminal nerve, multiple mononeuropathy, multiple cranial neuropathy, radiculoneuropathy and autonomic neuropathy with anhydrosis. Given the frequent occurrence of disability in patients with lesions of the nervous system in primary and secondary Sjogren's disease, the doctors of various specialities should be aware about this disease.
Key words: Sjogren's disease, neuropathy.
Болезнь Шегрена (БШ) впервые описана в 1892 году, является хроническим аутоиммунным заболеванием экзокринных желез с фокальной их лимфоцитарной инфильтрацией и последующим разрушением.
Распространенность болезни оценивается примерно в 0,6% (только в Соединенных Штатах Америки от 1 до 4 миллионов человек страдают БШ) [1] с девятикратным превалированием заболеваемости у женщин. Около 40% от всех случаев БШ — это вторичная БШ (синдром Шегрена у пациентов с системной красной волчанкой, системной склеродермией, ревматоидным артритом) [2, 3].
Диагностика БШ в соответствии с критериями American European Consensus Group (AECG), предполагает наличие 4 из 6 следующих клинических симптомов: субъективная ксерофтальмия и/или ксеростомия, объективные признаки ксерофталь-мии и дисфункции слюнных желез, наличие анти-Ro/SSA или анти-La/SSB антител, характерные ги-стопатологические изменения при биопсии малых слюнных желез (причем одним из четырех критериев должны быть либо положительные серологические пробы, либо положительная гистопатология с моно- или мультифокусным поражением слюнных желез) [4, 5].
Для выявления ксерофтальмии инструментальным способом применяют метод Ширмера. В этом случае больному за нижнее веко закладывается специальная полоска фильтрованной бумаги шириной 5 мм. В норме эта полоска намокает не менее чем на 15 мм за 5 мин. Также проводится исследование, в ходе которых микрочастицы роговицы окрашивают раствором бенгальского розового. При окрашивании тканей, дефектные нарушения слоя роговицы становятся хорошо заметными.
Экстрагландуральные проявления БШ выявляются у одной трети пациентов и представлены артритом, феноменом Рейно, лимфаденопатией, васкулитом, интерстициальной пневмонией, злокачественной лимфомой, патологией мочеполовой и нервной систем.
Эксперименты с использованием иммунофлуо-ресценции для изучения реакций с секционными материалами из человеческого мозга, дорсальными ганглиями корешков и периферических нервов приматов, показали отсутствие какого-либо специфического окрашивания. Количество альфа-фодри-на (внутриклеточный органоспецифический белок цитоскелета), первоначально идентифицированного как возможный маркер степени активности патологического процесса при БШ, повышалось при нейропатиях в экспериментальной модели БШ у мышей, но у пациентов с БШ корреляция концентрации этого белка с активностью заболевания не достигала достоверного значения [6-9].
Неврологические проявления разнообразны и наблюдаются у 2-60% пациентов с БШ. Поражается как головной мозг, так и спинной мозг [10], однако частота повреждения периферических нервных волокон при БШ превалируют над частотой поражения центральной нервной системы (ЦНС) [11, 12].
Поражение центральной нервной системы при БШ
Редко определяется возникновение менингита, миелопатии, картина прогрессирующего рассеянного склероза, псевдоопухолевого поражения головного мозга [10]. При менингоэнцефалитах в ликворе выявлена корреляция между активностью воспалительного процесса в нервной системе с уровнем интерлейкина-6, но не уровней Y-интерферона или фактора некроза опухоли.
Поражение периферической нервной системы при БШ
Превалирующий тип нейропатий при БШ — сенсорные и сенсорно-моторные формы.
Нейропатические симптомы предшествуют клиническим проявлениям БШ в 40% случаев. Описаны больные с нейропатиями и минимально выраженными непрогрессирующими проявлениями БШ без экстрагландулярной манифестации (при явных патоморфологических признаках БШ в малых слюнных железах) [13].
Некоторые исследования указывают, что БШ манифестирует одновременно с периферическими нейропатиями, в других работах авторы сообщают о поздних проявлениях поражения периферической нервной системы (ПНС) [14]. Существуют различные формы периферических нейропатий, ассоциированных с болезнью Шегрена, включая сенсорную атаксическую нейропатию, болевую сенсорную нейропатию без сенситивной атаксии, нейропатию тройничного нерва, множественные мононейропатии, множественные черепные нейро-патии, радикулонейропатии и вегетативную нейро-патию с ангидрозом [12, 15, 16]. Также у пациентов
с БШ наблюдается синдром Гийена — Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая по-линейропатия[17].
При БШ в нервных волокнах больного с васкулит-ной нейропатией выявляется картина хронического воспалительного повреждения vasa nervorum: инфильтрация мононуклеарными клетками, фибрино-идный некроз стенки сосуда, деструкция множества нервных волокон.
Наличие такого разнообразного набора нейропа-тических нарушений указывает на мультифактори-альную эпиопатогенетическую природу поражения ПНС, вызванную БШ. Более того, различная терапевтическая эффективность кортикостероидной терапии, иммуноглобулинов и иммунодепрессантов определяется разным патогенезом повреждения ПНС [18].
Сенсорные формы нейропатий при БШ
Сенсорные нейропатии являются преобладающим типом поражения нервных волокон. Возможны повреждения различных нервных волокон, в результате чего возникают различные клинические фенотипы нейропатий: повреждения тонких и толстых нервных окончаний приводят к сенсорной полинейропатии, поражения дорзальных ганглиев заднего корешка — к сенситивной атаксии, вовлечение немиелинизированных тонких волокон — к болевым формам нейропатий [14].
Сенсорная аксональная полинейропатия
Частота аксональной нейропатии при БШ составляет 1%. Биопсия нервных волокон полезна только в случаях подозрения на васкулитную природу нейропатий.
Сенсорная атаксическая нейронопатия/ганглио-патия
Нейронопатия редко выявляется при БШ, чаще имеет паранеопластическую этиологию, реже инфекционную природу, либо является следствием пиридоксинтоксичности или лечения препаратами, включающих в состав платину. Нейронопатии при БШ часто предшествуют установке диагноза, больные не имеют явных признаков других экстраглан-дулярных поражений [18, 19, 20].
Нейропатия тонких волокон
При этом типе нейропатии преимущественно поражаются немиелинизированные С-волокна и сла-бомиелинизированные Д-б волокна. Другие экстра-гландулярные проявления у таких пациентов с БШ часто отсутствуют.
Болевая нейропапатия протекает без негативных сенсорных феноменов, моторных нарушений на фоне нормальных электрофизиологических данных. У пациентов с БШ при нейропатии тонких волокон не наблюдается криоглобулинемии. Системные проявления бШ являются скудными, нейропатиче-ские боли появляются на ранних стадиях заболевания, большинство пациентов имеют низкий риск развития лимфомы [21].
Спектр нарушений автономной нервной системы широк (от дистального ангидроза и ортостатиче-ской гипотензии до тотальной пандизавтономии) [22].
Сенсорно-моторные формы нейропатий при БШ
Аксональная сенсорно-моторная полинейропатия
Пациенты с этим типом нейропатии могут сначала жаловаться на дистальные парестезии, отмечаются чувствительные нарушения, подобные тем, которые наблюдаются при сенсорной нейропатии. Сенсорные симптомы, однако, сопровождаются по-
124 ^tl ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'8 (109) сентябрь 2017 г.
степенно нарастающей негрубой мышечной слабостью в дистальных отделах конечностей (в сгибателях и/или разгибателях стоп).
Системные проявления БШ у этой категории больных более частые и тяжелые по сравнению с пациентами с сенсорной полинейропатией, а также часто наблюдается комбинация с пальпируемой пурпурой, васкулитом, криоглобулинемией, высоким риском развития лимфомы [23].
Исследования проводимости нервов обычно указывают на аксональную полинейропатию, затрагивающую двигательные и сенсорные волокна. Биопсию нервов проводить нецелесообразно, если только не подозревается наличие васкулита.
Демиелинизирующая полирадикулонейропатия
Демиелинизирующая нейропатия выявляется редко при БШ [21].
Мононейропатии и множественные мононейропа-тии
Мононейропатии и множественные мононейропатии встречаются редко при БШ. У больных отмечается сенсорный и/или моторный дефицит в зоне иннервации отдельных нервов, типичны болевые проявления. Начало острое или подострое, как при васкулитных невропатиях. Возможны системные проявления пальпируемой пурпуры, свидетельствующие о генерализованном васкулите. СОЭ и уровень С-реактивного белка обычно повышаются.
При проведении электромиографии отмечается аксональное поражение и блоки проведения в пораженных зонах нейронов. Показана биопсия нерва для исключения васкулита, о чем будут свидетельствовать различной степени повреждения стенки сосудов, фибриноидный некроз, мононукле-арные сосудистые или периваскулярные инфильтраты [14].
Терапия поражений периферической нервной системы при БШ
Лечение нейропатических алгических проявлений при болевых нейропатиях включает применение анальгетиков, трициклических антидепрессантов, габапентина, прегабалина, дулоксетина, опиоидов. Применение глюкокортикостероидов (ГКС) и имму-носупрессоров при нейропатии тонких волокон неэффективно. В небольших исследованиях показана эффективность иммуноглобулинов, хотя рядом авторов эти данные оспариваются [24, 25].
Неясно отсутствие положительного эффекта от ГКС при нейропатиях у пациентов с БШ в сравнении с эффективностью при использовании у больных с васкулитными нейропатиями. При нейропатии тройничного нерва (особенно тяжелых билатеральных поражениях) используется карбамазепин [2б, 27].
Ритуксимаб является достойной альтернативой применению иммуномодулирующей терапии (ГКС, внутривенное введение IgG) при рефракторных демиелинизирующих нейропатиях, нейропатиях тонких волокон, множественных нейропатиях, а также васкулитных нейропатиях на фоне криогло-булинемии у пациентов с БШ. Однако необходимо отметить, что ритуксимаб неэффективен в лечении нейропатии при Бш, не сопровождающейся криоглобулинемией [28].
При демиелинизирующих воспалительных ней-ропатиях у пациентов с БШ эффективно введение внутривенное введение IgG, проведение плазмафе-реза.
При ортостатической гипотензии у больных с поражением автономной нервной системы используется флудрикортизон, поддерживающий объем
плазменной жидкости, а-адрономиметики, достаточное употребление соли. Отдельные исследования показывают эффективность применения внутривенного введения IgG, антагонистов фактора некроза опухоли у больных с поражением вегетативных нервных волокон при БШ [29].
В лечении нейропатии и профилактике образования лимфом может быть полезным использование витамина D3 [30].
Дифференциальная диагностика лицевых болей при нейропатии черепных нервов пр БШ должна проводиться с синдромом горящих губ [31].
Учитывая частую потерю трудоспособности, ин-валидизацию у больных с поражением нервной системы при первичной и вторичной болезни Ше-грена, необходима информированность врачей различного профиля об указанной нозологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Helmick C.G., Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Estimates of the prevalence ofarthritis and other rheumatic conditions in the United States // Arthritis Rheum. - 2008. - №58. - Р. 15-25.
2. Carsons S. Sjo'gren's syndrome. In: Harris E.D., Budd R.C., Genovese M.C. et al., editors. Kelly's textbook of rheumatology. — Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005. — 1105 p.
3. Segal B., Walk D. Involvement of nervous system pathways in primary Sjogren's syndrome // Rheum. Dis. Clin. N. Am. — 2008. — №34. — Р. 885-906.
4. Vitali C., Bombardieri S., Jonsson R. et al. Classification criteria for Sjo'gren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European consensus group // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — №61. — Р. 544-548.
5. Szanto A., Szodoray P., Kiss E. et al. Clinical, serologic, and genetic profiles of patients with associated Sjo'gren's syndrome and systemic lupus erythematosus // Hum. Immunol. — 2006. — №67. — Р. 924-930.
6. Eystathioy T., Chan E.K., Tenebaum S.A. et al. A phosphorylated cytoplasmic autoantigen, GW 182, associates with a unique population of human mRNAs within novel cytoplasmic speckles // Mol. Biol. Cell. — 2002. — №13. — Р. 1338-1351.
7. Eystathioy T., Chan E.K., Takeuchi K. et al Clinical and serological associations of autoantibodies to GW bodies and a novel cytoplasmic autoantigen GW182 // J. Mol. Med. (Berlin, Germany). — 2003. — №81. — Р. 811-815.
8. Murata Y., Maeda K., Kawai H. at al. Antiganglion neuron antibodies correlate with neuropathy in Sjogren's syndrome // Neuroreport. — 2005. — №16. — Р. 677-680.
9. Hanji R.A., Eystathioy T., Chan E.K. 6t al. Clinical and serological features of patients with autoantibodies to GW/P bodies // Clin. Immunol. (Orlando Fla). — 2007. — №125. — Р. 247-256.
10. Michel L., Toulgoat F., Desal H. et al. Atypical neurologic complications in patients with primary sjögren's syndrome: report of 4 oases // Semin. Arthritis Rheum. — 2011. — №40. — Р. 338-342.
11. Harboe E., Tjensvoll A.B., Maroni S. et al Neuropsychiatric syndromes in patients with systemic lupus erythematosus and primary Sjogren syndrome: a comparative population-based study // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — №68. — Р. 1541-1546.
12. Vitale C., Palombi G., Cataleta P. Treating Sjogren's syndrome: insights for the clinician // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. — 2010. — №2. — Р. 155-166.
13. Hughes R.A., Donofrio P., Bril V. et al. Intravenous immuneglobulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of ehronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomized placebo-controlled trial // Lancet Neurol. — 2008. — №7. — Р. 136-144.
14. Pavlakis P.P., Alexopoulos H., Kosmidis M.L. et al. Peripheral neuropathies in Sjögren's syndrome: A critical update on clinical features and pathogenetic mechanisms // Journal of Autoimmunity. — 2012. — №39. — Р. 27-33.
15. Fox R.I. Sjogren's syndrome // Lancet. — 2005. — №366. — P. 321-324.
16. Morozumi S., Kawagashira Y., Iijima M. et al. Intravenous immunoglobulin treatment for рainful sensory neuropathy associated with Sjogren's syndrome // J. Neurol. Sci. — 2009. — №279. — Р. 57-61.
17. Schaublin G.A., Michet J.C., Dyck P.J. et al. An update on the classification and treatment of vasculitic neuropathy // Lancet Neurol. — 2005. — №4. — Р. 853-865.
18. Mori K., Iijima M., Koike H. et al. Sjogren's syndrome associated painful sensory neuropathy without sensory ataxia // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2003. — №74. — Р. 1320-1322.
19. Sghirlanzoni A., Pareyson D., Lauria G. Sensory neuron diseases // Lancet Neurol. — 2005. — №4. — Р. 349-361.
20. Briani C. MRI evidence of trigeminal sensory neuropathy in Sjogren's Syndrome / Letters to the Editor // Clinical Neurophysiology. — 2013. — №124. — P. 1700-1706.
21. Ioannidis J.P., Vassiliou V.A., Moutsopoulos H.M. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjogren's syndrome // Arthritis Rheum. — 2002. — №46. — P. 741-747.
22. Spies J.M. The spectrum of autonomic failure associated with Sjogren's syndrome/Abstracts // Journal of Clinical Neuroscience. — 2007. — №14. — P. 1009-1040.
23. Sene D., Jallouli M., Lefaucheur J.P. et al. Peripheral neuropathies associated with primary Sjogren syndrome: immunologic profiles of nonataxic sensory neuropathy and sensorimotor neuropathy // Medicine. — 2011. — №90. — P. 133-138.
24. Omdal R., Mellgren S.I., Goransson L.G. Small nerve fiber involvement in systemic lupus erythematosus: a controlled study // Arthritis Rheum. — 2002. — №46. — P. 1228-1232.
25. Rist S., Sellam J., Hachulla E. et al. Experience of intravenous immunoglobulin therapy in neuropathy associated with primary Sjogren's syndrome: a national multicentric retrospective study // Arthritis Care Res. — 2011. — №63. — P. 1339-1344.
26. Birnbaum J. Peripheral nervous system manifestations of Sjogren syndrome // Neurologist. — 2010. — №16. — P. 287-297.
27. Mandel S., Lopinto-Khoury C., Manon-Espaillat R. et al. Evaluation and management of the neurological manifestations of Sjogren's syndrome. In: Wallace D, editor. The Sjogren's book. — 4th edition. — New York: Oxford: Chapter 26, 2012. — P. 249-259.
28. Mekinian A., Ravaud P., Hatron P. et al. Efficacy of rituximab in primary Sjogren's syndrome with peripheral nervous system involvement: results from the AIR registry // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — №71. — P. 84-87.
29. Bourcier M., Vinik A.A. 41-year-old man with polyarthritis and severe autonomic neuropathy // Ther. Clin. Risk Manag. — 2008. — №4. — P. 837-842.
30. Agmon-Levin N., Kivity S., Tzioufas A.G. et al. Low levels of vitamin D are associated with neuropathy and lymphoma among patients with Sjogren's syndrome // Journal of Autoimmunity. — 2012. — №39. — P. 234-239.
31. Aljanob I.H., Sabharwal A., Krishnakumar B. et al. Is it Sjogren's syndrome or burning mouth syndrome? Distinct pathoses with similar oral symptoms // Oral and maxillofacial pathology. — 2017. — Vol. 123, №4. — P. 482-495.
