CC BY
33
УДК 616-008.3/.5 DOI 10.15372/SSMJ20200113
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
Олеся Юрьевна ШАБЕЛЬНИКОВА1, Ирина Аркадьевна БОНДАРЬ2
1 Государственная Новосибирская областная клиническая больница 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130
2 Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630067 г. Новосибирск, Красный просп., 57
Цель исследования - изучить клинические особенности фенотипических вариантов сахарного диабета 2 типа (СД2) для персонализации сахароснижающей терапии. Материал и методы. Проведено одномоментное поперечное обследование 2085 пациентов с СД2 (637 мужчин, 1148 женщин), средний возраст 58,7±6,9 года, длительность СД2 7,8 ± 6,5 года. Все больные прошли клиническое и лабораторное обследование, исследованы уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) в плазме крови, глюкозы, креатинина, холестерина общего, три-глицеридов, липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности, мочевой кислоты, АсАТ, АлАТ, инсулина, С-пептида, микроальбуминурия, рассчитан индекс HOMA-IR. В зависимости от содержания С-пептида и индекса НОМА-IR пациенты были распределены на 3 группы: группа инсулинопенического фенотипа (n = 250, 12 %), группа классического фенотипа (n = 1605, 77 %) и группа гиперинсулинемического фенотипа (n = 230, 11 %). Результаты. Пациенты с гиперинсулинемическим фенотипом отличались от пациентов с классическим и инсулинопеническим фенотипом более поздним возрастом дебюта сахарного диабета (52,3 ± 8,1 года), высоким индексом массы тела (ИМТ; 37,2 ± 7,4 кг/м2), уровнем ЛПНП (3,38 ± 1,08 ммоль/л) и креатинина крови и частотой хронической болезни почек (39,1 %), независимо от длительности диабета. Пациенты с инсулинопеническим фенотипом имели статистически значимо более раннее начало диабета (48,3 ± 7,9 года), меньший ИМТ (31,1 ± 6,3 кг/м2), достоверно большее содержание в крови глюкозы и HbA1c, частоту диабетической полиней-ропатии. При впервые выявленном СД2 пациенты с классическим фенотипом имели чаще ИБС (20,8 %) по сравнению с другими фенотипами. Пациенты с инсулинопеническим фенотипом, получавшие таблетированные сахароснижающие препараты, и пациенты с гиперинсулинемическим фенотипом на инсулинотерапии не достигали целевого уровня HbA1c менее 7 %. Заключение. При выборе сахароснижающей терапии при впервые выявленном СД2 нужно учитывать не только содержание в крови глюкозы и HbA1c, возраст, наличие осложнений, но и фенотипический вариант СД2 с обязательным исследованием уровня С-пептида, инсулина и расчетом индекса инсулинрезистентности HOMA-IR.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, фенотип, инсулинрезистентность, персонализированная терапия, хроническая болезнь почек.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта (двойственности) интересов при написании данной статьи.
Автор для переписки: Шабельникова О.Ю., e-mail: [email protected]
Для цитирования: Шабельникова О.Ю., Бондарь И.А. Клинические особенности фенотипических вариантов сахарного диабета 2 типа. Сибирский научный медицинский журнал. 2020; 40 (1): 96-103. doi 10.15372/ SSMJ20200113
Поступила в редакцию 14.10.2019 После доработки 11.12.2019
CLINICAL FEATURES OF TYPE 2 DIABETES DIFFERENT PHENOTYPES Olesya Yurievna SHABELNIKOVA1, Irina Arkadievna BONDAR2
1 State Novosibirsk Regional Clinical Hospital 630087, Novosibirsk, Nemirovich-Danchenko str., 130
2 Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia 630091, Novosibirsk, Krasny av., 52
Objective of the study was to investigate clinical features of phenotypic variants of type 2 diabetes mellitus (T2DM) for personalization of hypoglycemic therapy. Material and methods. 2085 patients with T2DM (637 men and 1148 women), mean age 58.7 ± 6.9 years, duration of diabetes 7.8 ± 6.5 years; level of glycated hemoglobin (HbA1c),
creatinine, urea, total cholesterol, triglycerides, low (LDL) and high density lipoprotein, uric acid, ALT, AST, insulin, C-peptide, microalbuminuria were examined. Depending on the level of C-peptide and the index of HOMA-IR, patients were divided into 3 groups: group of insulinopenic phenotype (n = 250, 12 %), group of classical phenotype (n = 1605, 77 %) and group of hyperinsulinemic phenotype (n = 230, 11 %). Results. Patients with hyperinsulinemic phenotype differed from patients with classical and insulinopenic phenotype by later age of onset of diabetes (52.3 ± 8.1 years), high body mass index (BMI; 37.2 ± 7.4 kg/m2), blood LDL (3.38 ± 1.08 mmol/l) and creatinine level and frequency of chronic kidney disease (39.1 %). Patients with the insulinopenic phenotype had less diabetes duration (48.3 ± 7.9 years), a lower BMI (31.1 ± 6.3 kg/m2), higher blood glucose and HbA1c level and the frequency of diabetic polyneuropathy. Patients with the classic phenotype had a higher frequency coronary artery disease (20.8 %) compared to other phenotypes. Patients with insulinopenic phenotype on hypoglycemic tablets and patients with hyperinsulinemic phenotype on insulin therapy did not have HbA1c less than 7 %. Conclusions. To personalize therapy, the phenotypic variant of type 2 diabetes should be considered, with a study of the level of C-peptide, insulin and the calculation of the HOMA-IR insulin resistance index to determine the phenotype.
Key words: type 2 diabetes mellitus, phenotype, insulin resistance, personalized therapy, chronic kidney disease.
Conflict of interest. Authors declare lack of the possible conflict of interests. Correspondence author: Shabelnikova O.Yu., e-mail: [email protected]
Citation: Shabelnikova O.Yu., Bondar I.A. Clinical features of type 2 diabetes different phenotype. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2020; 40 (1): 96-103. [In Russian]. doi 10.15372/ SSMJ20200113
Received 14.10.2019 Revision received 11.12.2019
Сахарный диабет 2 типа (СД2) и его осложнения являются серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного здравоохранения, что связано с его высокой распространенностью, инвалидизацией и смертностью больных. По предварительным прогнозам Международной диабетической федерации, количество пациентов с СД к 2040 г. может увеличиться до 642 млн человек [10]. В России по данным Федерального регистра сахарного диабета 3,06 % населения РФ имеют СД, из них СД2 - 92,1 % (4,15 млн) [3]. Одной из основных причин развития поздних диабетических осложнений является высокий уровень гликемии [9]. Тактика лечения больных определена международными и национальными клиническими рекомендациями по инициации и стратификации терапии [1, 6].
В РФ зарегистрировано 9 классов сахаро снижающих препаратов: ингибиторы а-глюкозидазы, метформин (МФ), глитазоны, глиниды, производные сульфонилмочевины (СМ), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонисты глюкагоноподобного пептида (аГ1 II1-1), ингибиторы глюкозо-натриевых ко-транспортеров 2 типа (иНГЛТ-2), инсулин. Однако несмотря на это адекватного гликемического контроля удается достичь только у 30-40 % пациентов [9]. В идеале применение сахароснижающей терапии должно не только обеспечить достижение целевых значений гликемии с минимальным риском побочных эффектов и гипогликемий, но и длительно удерживать достигнутые показатели. Однако очевидно, что пациенты по-разному
реагируют на одну и ту же терапию. Во многом это связано с разнообразием патогенетических механизмов развития СД2 [8]. В последние годы во всем мире предпринимаются попытки внедрения пациент-ориентированного подхода при выборе сахароснижающих препаратов. Концепция персонализированной медицины предполагает анализ различных предикторов течения заболевания: клинических, биохимических, генетических [2, 8]. Исследования в этом направлении являются актуальными и одними из перспективных в развитии персонализированной медицины.
Цель исследования - изучить клинические особенности фенотипических вариантов сахарного диабета 2 типа для персонализации сахаро-снижающей терапии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено одномоментное поперечное обследование 4022 больных СД2 на базе передвижного лечебно-профилактического модуля (Диамобиль) ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» (главный врач -А.В. Юданов) в период с 2013 по 2017 г. Критерии включения в исследование: больные СД2. Верификацию диагноза СД2 проводили в соответствии с критериями Комитета экспертов ВОЗ по СД (1999 г.) и Российскими клиническими рекомендациями [3]. Для исключения аутоиммунных форм СД у больных, которым ранее был установлен диагноз СД2 и в течение первого года потребовался перевод на инсулинотерапию, ис-
следовали уровень антител к Р-клеткам (ICA) методом непрямой флуоресценции с использованием микроскопа Eurostar II (EUROIMMUN US, Inc., США) и антител к декарбоксилазе глутами-новой кислоты (GAD-антител) иммунофермент-ным методом с использованием фотометра ELx 801 (BioTek, США). Положительные антитела выявлены у 18 больных, диагноз был рекласси-фицирован из СД2 в LADA-диабет. Критерии исключения из исследования: наличие у пациента других типов СД, хронической печеночной и почечной недостаточности, соответствующей 4-5-й стадии хронической болезни почек (ХБП), тяжелой сердечной недостаточности (функциональные классы III и IV по NYHA), беременность, злоупотребление алкоголем и другими психотропными препаратами, панкреонекроз в анамнезе, онкологические заболевания в стадии прогрессирования.
Все больные являлись жителями районов Новосибирской области. Из 4022 обследованных в диамобиле больных и подписавших согласие на участие в научно-исследовательской работе в соответствии с критериями включения и исключения было отобрано 2085 больных, из них 637 мужчин (22,7 %), 1148 женщин (77,3 %). Возраст пациентов варьировал от 25 до 70 (58,7 ± 6,9 года), длительность СД2 составила 7,8 ± 6,5 года, возраст дебюта заболевания - от 20 до 70 лет (50,9 ± 8,3 года). Отягощенную наследственность по СД имели 1209 (43,1 %) больных. Индекс массы тела (ИМТ) составил 33,7 ± 6,4 кг/м2. Артериальная гипертония (АГ) зарегистрирована у 1970 (94,5 %) пациентов, ее средняя продолжительность АГ равнялась 13,4 ± 9,7 года. Целевой уровень АД имели 902 (45,8 %) больных СД2. Клиническая характеристика обследованных представлена в табл. 1.
Все больные проходили полное клинико-ла-бораторное обследование в диамобиле, которое включало осмотр эндокринолога, офтальмолога, кардиолога, невролога, специалиста по диабетической стопе. Во время выезда диамобиля у пациентов осуществлялся забор биоматериала (кровь на исследование содержания гликирован-ного гемоглобина (HbA1c), глюкозы, креатинина, мочевины, холестерина общего, триглицеридов, липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности, мочевой кислоты, АсАТ, АлАТ, инсулина, С-пептида; моча на микроальбуминурию). Все биообразцы доставлялись в сертифицированную лабораторию ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница». Биохимические исследования выполняли на им-муноферментном автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens AG, Германия). Содер-
Таблица 1. Клиническая характеристика больных СД2
Table 1. Clinical characteristics of patients with type 2 diabetes
Параметр Значение
Мужчины, п (%) 637 (30,6)
Женщины, п (%) 1448 (69,4)
Средний возраст, лет 58,7 ± 6,9
Длительность СД, лет 7,8 ± 6,5
Впервые выявленный СД2, п (%) 163 (7,8)
Возраст дебюта, лет 50,9 ± 8,3
Наследственность по СД 1209 (43,1)
ИМТ, кг/м2 33,7 ± 6,4
Нормальная масса тела, п (%) Избыточная масса тела, п (%) Ожирение 1-й степени, п (%) Ожирение 2-й степени, п (%) Ожирение 3-й степени, п (%) 167 (5,9) 622 (22,2) 965 (34,4) 607 (21,6) 445 (15,9)
Пациенты с АГ, п (%) 1970 (94,5)
Длительность АГ, лет 13,4 ± 9,7
Систолическое АД, мм рт. ст. Диастолическое АД, мм рт. ст. 148,9 ± 21,6 90,1 ± 12,1
жание HbAlc определяли на анализаторе BioRad D-10 (Bio-Rad Laboratories, США) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью наборов D-10 Reorder Pack, 400 Test (Bio-Rad Laboratories). Для оценки функциональной способности Р-клеток исследовали содержание в крови инсулина и С-пептида методом усиленной хемилюминесценции на анализаторе Immulite 2000 с использованием наборов DRG-C-peptide и DRG-insulin (DRG International, США). Инсулинрезистентность оценивали с помощью гомеостатической модели HOMA (HOMA-IR, ед), рассчитывали по формуле: инсулин натощак (мЕД/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. При индексе НОМА > 2,77 пациентов считали инсу-линрезистентными.
На основании полученных данных для изучения клинических особенностей течения СД2 в зависимости от патофизиологического фенотипа, предложенного Henning Beck-Nielsen в 2013 г. [7], пациенты были распределены на три группы: инсулинопенического фенотипа (уровень С-пептида менее 260 пмоль/л, индекс НОМА-IR менее 2,77), классического фенотипа (уровень С-пептида менее 1730 пмоль/л, индекс НОМА-IR > 2,77) и гиперинсулинемического фенотипа (уровень С-пептида более 1730 пмоль/л, индекс НОМА-IR > 2,77).
Использовали стандартный описательный и сравнительный статистический анализ. Данные
представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD), при асимметричном - в виде медианы (Ме) и 25 и 75 проценти-ля [25; 75]. Для оценки межгрупповых различий количественных данных проводился дисперсионный анализ (ANOVA) или ранговый анализ Кра-скела - Уоллиса в зависимости от типа распределения, для номинальных данных использовали точный критерий Фишера. Критический уровень значимости принимали равным 0,05.
Данные получены в одномоментном (поперечном) исследовании в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Протокол исследования одобрен комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 52 от 19.03.2013). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Преобладающим фенотипом СД2 был классический (1605 пациентов, 77 %). Частота инсу-линопенического (п = 250) и гиперинсулинеми-ческого (п = 230) фенотипов была сопоставима и составила 12 и 11 % соответственно. Наибольший интерес для прогнозирования ответа на сахаро-снижающую терапию и выбора класса сахаро-снижающих препаратов представляли пациенты с инсулинопеническим и гиперинсулинемическим фенотипами. Последние статистически значимо отличались от пациентов с классическим и инсу-линопеническим фенотипом более поздним возрастом дебюта СД, высоким ИМТ и содержанием ЛПНП, однако имели меньшую длительность диабета и были лучше компенсированы как по уровню гликемии натощак, так и по постпранди-альной гликемии и содержанию НЬА1с (табл. 2); несмотря на лучшие показатели углеводного обмена, содержание в крови креатинина и частота ХБП (39,1 %) были достоверно выше, что может
Таблица 2. Клинические и лабораторные параметры при различных патогенетических фенотипах
у больных СД2
Table 2. Clinical and laboratory parameters for various pathogenetic phenotypes in patients
with type 2 diabetes
Показатель Инсулинопени-ческий, n = 250 Классический, n = 1605 Гиперинсулинеми-ческий, n = 230 р
Мужчины, п 96 334 86 0,00
Женщины, п 154 1271 144
Средний возраст больных, лет 57,9 ± 7,5 58,7 ± 6,8 59,2 ± 6,6 0,12
Длительность СД, лет 9,6 ± 6,8 7,7 ± 6,5 6,9 ± 6,1 0,00
Возраст дебюта, лет 48,3 ± 7,9 51,0 ± 8,3 52,3 ± 8,1 0,00
Наследственность по СД, п (%) 142 (43,6) 897 (42,4) 171 (46,8) 0,49
ИМТ, кг/м2 31,1 ± 6,3 33,6 ± 6,0 37,2 ± 7,4 0,00
АГ, п (%) 303 (94,1) 2030 (94,5) 320 (95,5) 0,59
ИБС, п (%) 59 (15,0) 419 (15,7) 57 (14,2) 0,52
Инфаркт миокарда, п (%) 17 (5,0) 160 (6,9) 27 (7,4) 0,17
ОНМК, п (%) 16 (4,7) 120 (5,3) 12 (3,5) 0,41
Гликемия натощак, ммоль/л 9,6 ± 3,3 8,7 ± 3,0 8,1 ± 2,8 0,00
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 11,9 ± 3,3 10,9 ± 3,6 10,1 ± 2,7 0,00
НЬА1с, % 9,7 ± 2,2 8,9 ± 2,2 8,4 ± 1,9 0,00
С-пептид, пмоль/л 189,5 ± 66,7 605,4 ± 203,9 1340 ± 332,2 0,00
Инсулин, мкЕд/мл 12,1 ± 14,0 10,4 ± 16,4 20,11 ± 10,9 0,00
НОМА-Ш. 1,7 ± 1,2 2,5 ± 0,7 8,8 ± 4,4 0,00
НОМА-Р 28,4 ± 27,4 54,5 ± 41,2 103,36 ± 37,8 0,00
Триглицериды, ммоль/л 2,06 ± 0,81 2,03 ± 0,79 2,18 ± 1,01 0,09
ЛПНП, ммоль/л 3,33 ± 1,34 3,22 ± 0,97 3,38 ± 1,08 0,00
Креатинин, мкмоль/л 81,7 ± 17,5 81,2 ± 16,2 85,6 ± 15,7 0,00
СКФ, мл/(мин х 1,73 м2) 76,1 ± 16,5 75,2 ± 16,7 73,1 ± 17,1 0,00
Микроальбуминурия, мг/л 27,6 [9,3; 46,5] 25,3 [6,3; 35,7] 29,6 [6,1; 56,1] 0,09
60 п
50-
к
а i
л §
ю о
S
U
40-
30-
20-
ю-
0
□ инсулинопенический
□ классический
■ гиперинсулинемический
ХБП
Полинейропатия Ретинопатия
Рис. Частота микрососудистых осложнений при различных патогенетических фенотипах у больных СД2; обозначены статистически значимые (p < 0,05) отличия от величин соответствующих показателей: * - пациентов с инсулинопениче-ским фенотипом, # - пациентов с классическим фенотипом
Fig. Frequency of microvascular complications in patients with different phenotypic variants of type 2 diabetes mellitus (T2DM)
свидетельствовать о влиянии на развитие ХБП у больных СД2 не только выраженности гликемии, но и гиперинсулинемии, ожирения и других факторов. При этом по уровню микроальбуминурии достоверных межгрупповых различий не выявлено (см. табл. 2, рисунок). В отличие от группы классического и гиперинсулинемическо-го фенотипов, пациенты с инсулинопеническим фенотипом имели статистически значимо более раннее начало диабета, меньший ИМТ, были хуже компенсированы (см. табл. 2), и, как следствие высокой гликемии, частота диабетической полинейропатии у них была достоверно выше (см. рисунок). Достоверных межгрупповых различий по частоте АГ и макрососудистых осложнений (ИБС, инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)) не установлено (см. табл. 2).
Хорошо известно, что с увеличением длительности СД2 возможен переход из одного фенотипа в другой: из гиперинсулинемического в классический, из классического в инсулинопенический. В этой связи для выявления клинических особенностей различных фенотипов была дополнительно проанализирована группа с впервые выявленным СД2, которая составила 163 человека. У этих пациентов гиперинсулинемический фенотип регистрировался в 20,8 % случаев (n = 34), реже инсулинопенический (4 человека, 2,5 %), частота
классического фенотипа составила 125 (76,7 %). В группе впервые выявленного СД2 с гиперинсу-линемическим фенотипом, так же как и в группе с длительным СД2 с этим же фенотипом, больные имели более высокий ИМТ (38,2 ± 6,9 кг/м2), чем пациенты с классическим и инсулинопеническим фенотипами (р = 0,001); при впервые выявленном СД2 у больных с гиперинсулинеми-ческим фенотипом была высокая частота ХБП (14 человек, 41,2 %), при классическом фенотипе она составляла 31,2 % (39 пациентов), при инсу-линопеническом ХБП не было. Достоверно чаще по сравнению с другими фенотипами (р = 0,00) гиперинсулинемический регистрировался у мужчин. Таким образом, у пациентов с гиперинсули-немическим фенотипом отмечена высокая частота ХБП уже на момент постановки диагноза СД2, что подтверждает влияние гиперинсулинемии на формирование поражения почек за счет задержки натрия, раннего прогрессирования фиброза.
В группе с инсулинопеническим фенотипом с впервые выявленным СД2 пациенты были моложе (48,0 ± 11,2 года) и отличались более низким ИМТ (30,1 ± 8,3 кг/м2). При классическом фенотипе у пациентов с впервые выявленным СД2 достоверно чаще по сравнению с другими фенотипами на момент установки диагноза была ИБС (26 человек, 20,8 %), при гиперинсулинеми-ческом ИБС была у 5 (14,7 %) больных, при инсу-линопеническом пациентов с ИБС не зарегистрировано (р = 0,009), ОНМК были только в группе классического фенотипа (8 человек, 6,4 %). Таким образом, проведенный анализ у пациентов с впервые выявленным СД2 показал наличие различных фенотипических вариантов, что необходимо учитывать для выбора сахароснижающей терапии.
Больные СД2 как с длительным течением, так и при впервые выявленном СД2 получали различную сахароснижающую терапию (табл. 3). Как видно из табл. 3, пациентам с инсулинопеническим вариантом в 7,9 % случаев был назначен МФ и в 12,4 % - МФ в комбинации с СМ, что, учитывая выраженное снижение функции Р-клеток, нецелесообразно. Все эти больные находились в состоянии декомпенсации, и им необходимо уже при впервые выявленном СД2 назначать инсули-нотерапию для удержания гликемии в целевом диапазоне. При классическом фенотипе, когда у пациентов имели место и инсулинрезистент-ность, и дисфункция Р-клеток, назначение монотерапии МФ (23,1 %) или СМ (12,1 %) также не было обосновано, целесообразно инициировать при этом варианте при впервые выявленном СД комбинированную терапию. При гиперинсули-немическом варианте необходимо влиять на ин-
Таблица 3. Вид сахароснижающей терапии при различных патогенетических фенотипах
у больных СД2, n (%)
Table 3. Type of hypoglycemic therapy for various pathogenetic phenotypes in patients with type 2 diabetes
Терапия Инсулинопенический Классический Гиперинсулинемический
МФ 23 (7,1) 496 (23,1) 98 (29,2)
СМ 6 (1,9) 259 (12,1) 70 (20,9)
иДШ1-4 0 3 (0,1) 0
МФ + СМ 40 (12,4) 804 (37,4) 161 (48,1)
МФ + иДШ1-4 1 (0,3) 5 (0,2) 1 (0,3)
МФ + СМ + иДШ14 0 2 (0,09) 1 (0,3)
МФ + глинид 0 1 (0,05) 0
Инсулин 148 (46,0) 200 (9,3) 3 (0,9)
МФ + инсулин 85 (26,4) 256 (11,9) 0
СМ + инсулин 5 (1,6) 43 (2,0) 0
иДШ14 + инсулин 0 1 (0,05) 0
МФ + СМ + инсулин 13 (4,0) 74 (3,4) 1 (0,3)
МФ + иДШ14 + инсулин 1 (0,3) 0 0
сулинрезистентность и использовать максимальные дозы МФ, глитазонов; препаратами второй линии могут быть иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2.
ОБСУЖДЕНИЕ
В последние годы в литературе активно обсуждаются различные фенотипы СД2: с нормальной массой тела и у лиц с ожирением, с АГ и без нее, с гиперлипидемией и без нее, с отягощенной наследственностью, с дебютом в возрасте до 40 лет. Поводом для этого явились результаты ряда популяционных исследований, которые продемонстрировали, что у больных СД2 с нормальной массой тела частота инфарктов миокарда, инсультов, в том числе фатальных, а также общая, кардиальная и некардиальная смертность выше, чем у больных СД2 с ожирением [5, 8, 9, 11-15]. Так, украинскими исследователями установлено, что вклад в более высокую частоту атерогенной кардиальной патологии у больных СД2 с нормальной массой тела при отсутствии аутоантител к Р-клеткам вносит дислипидемия [4].
Впервые выделение трех патогенетических фенотипов СД2 (инсулинопенический, классический и гиперинсулинемический) было предложено в 2013 г., когда на Конгрессе EASD были представлены результаты датского исследования по индивидуальному подходу к лечению больных с впервые выявленным СД2. Наиболее распространенным фенотипом, так же как и в нашем исследовании, являлся классический фенотип. Наибольшие ИМТ и окружность талии имели пациенты с гиперинсулинемическим типом секреторного ответа. Интересно, что именно среди пациентов этой группы 9,6 % уже имели перене-
сенный инфаркт миокарда в анамнезе [7], однако автором не отмечено повышение частоты ХБП при гиперинсулинемическом варианте.
В нашем исследовании частота ХБП как при впервые выявленном СД2, так и при длительном заболевании при гиперинсулинемическом варианте достигала 41,2 и 39,1 % соответственно. Все больные имели ожирение и АГ. В развитии ХБП у этих пациентов участвовала гиперинсу-линемия. Эти данные необходимо учитывать при выборе терапии и динамическом наблюдении. Самые низкие ИМТ и окружность талии, а также высокая частота перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе наблюдались у больных с инсулинопеническим типом секреции инсулина [7]. В работе данного автора не проводился анализ эффективности сахароснижающей терапии в зависимости от патогенетического фенотипа. В нашем исследовании не обнаружено зависимости макрососудистых осложнений от различных фенотипических вариантов при длительном течении заболевания, однако у больных с впервые выявленным СД2 с классическим фенотипом в 20,8 % случаев была ИБС, в 6,4 % - перенесенные ОНМК, при впервые выявленном гиперинсулинемическом варианте ИБС была реже (14 %), ОНМК не регистрировались. Можно предположить, что при классическом варианте был более длительный период гипергликемии и недостаточная компенсация АД до момента установления диагноза.
В соответствии с международными и Российскими клиническими рекомендациями при выборе сахароснижающей терапии в настоящее время необходимо учитывать не только уровень НЬА1с, но и наличие сердечно-сосудистых за-
болеваний (атеросклеротического поражения, хронической сердечной недостаточности) и ХБП [1, 6]. Полученные нами данные показали, что для пациентов с инсулинопеническим фенотипом целесообразно уже на момент установки диагноза СД2 начинать терапию инсулином, не дожидаясь отсутствия эффекта от проводимой терапии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. При гиперинсулинемическом фенотипе препаратами выбора должны быть препараты из группы бигуанидов, глитазонов и аГПП-1. При классическом фенотипе, учитывая наличие инсулинрезистентности и дисфункции Р-клеток, более правильным вариантом является ранняя комбинированная терапия, включающая бигуаниды и препараты из группы иДПП-4, суль-фонилмочевины, иНГЛТ-2 и аГПП-1, с учетом имеющихся рекомендаций и в зависимости от наличия сердечно-сосудистых заболеваний, хронической сердечной недостаточности и ХБП.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты проведенного исследования продемонстрировали фенотипическую и патогенетическую неоднородность СД2, что указывает на необходимость дифференцированного, индивидуального подхода к лечению. Наиболее распространенным фенотипом СД2 на территории Новосибирской области являлся классический (77 %). Пациенты с инсулинопеническим фенотипом имели более раннее начало СД2, меньший ИМТ, были хуже компенсированы, несмотря на высокую частоту инсулинотерапии (77,9 %), и имели высокую частоту диабетической периферической нейропатии. Пациенты с гиперинсулинемическим фенотипом характеризовались более поздним дебютом СД2, высокими ИМТ, уровнем ЛПНП и креатинина и высокой частотой ХБП несмотря на лучшие показатели углеводного обмена, а основным сахароснижающим препаратом являлся метформин, как в монотерапии (29,2 %), так и в комбинации с другими препаратами (50 %). При выборе сахароснижающей терапии при впервые выявленном СД2 нужно учитывать не только уровень гликемии, гликированного гемоглобина, возраст, наличие осложнений, но и фенотипиче-ский вариант СД2 с обязательным исследованием уровня С-пептида, инсулина и расчетом индекса инсулинрезистентности НОМА-Ж.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. (доп.). Ред. И.И. Дедов, М.В. Шестакова,
А.Ю. Майоров. Сах. диабет. 2019; 22 (S1). doi: 10.14341/DM221S1
Standards of specialized diabetes care. 9th Edition (revised). Eds. I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorov. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus. 2019; 22 (S1). [In Russian]. doi: 10.14341/DM221S1
2. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. Ред. В.С. Баранов. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. 528 с.
Genetic passport - the basis of individual and predictive medicine. Ed. V.S. Baranov. Saint-Petersburg: Izdatel'stvo N-L, 2009. 528 p. [In Russian].
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сах. диабет. 2018; 21 (3): 144-159. doi:10.14341/DM9686
Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of glucose lowering therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus. 2018; 21 (3): 144-159. [In Russian]. doi:10.14341/DM9686
4. Парцхаладзе В.И., Гончарова О.А., Ильина И.М. Сахарный диабет с клиническим фенотипом 2 типа у лиц с нормальной массой тела. Свт мед. та бюл. 2014; (3): 80-83.
Partskhaladze V.I., Goncharova O.A., Ilina I.M. Diabetes mellitus with clinical phenotype of type 2 patients with normal body weight. Svit meditsini ta biologii = World of Medicine and Biology. 2014; (3): 80-83. [In Russian].
5. Ahlqvist E., Storm P., Karajamaki A., Mar-tinell M., Dorkhan M., Carlsson A., Vikman P., Prasad R.B., Aly D.M., Almgren P., Wessman Y., Shaat N., Spegel P., Mulder H., Lindholm E., Melander O., Hans-son O., Malmqvist U., Lernmark A., Lahti K., Forsen T., Tuomi T., Rosengren A.H., Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (5): 361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2
6. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes - 2018. Diabetes Care. 2018. 41 (Suppl. 1): S73-S85. doi: 10.2337/ dc18-S008
7. Beck-Nielsen H. Phenotypes in type 2 diabetes based on a national survey. 49th EASD Barcelona, Spain, September 23-27, 2013. Barcelona, 2013.
8. Del Prato S. Treatment of type 2 diabetes based on pathophysiological knowledge. 49th EASD Barcelona, Spain, September 23-27, 2013. Barcelona, 2013.
9. Donnan P.T. Derivation and validation of a prediction score for major coronary heart disease events in a U.K. type 2 diabetic population. Diabetes Care. 2006; 29 (6): 1231-1236. doi: 10.2337/dc05-1911
10. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: IDF, 2017.
11. Li L., Cheng W.Y., Glicksberg B.S., Gottes-man O., Tamler R., Chen R., Bottinger E.P., Dudley J.T. Identification of type 2 diabetes subgroups through topological analysis of patient similarity. Sci. Transl. Med. 2015; 7 (311): 311ra174. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaa9364
12. Mahajan A., Wessel J., Willems S.M., Zhao W., Robertson N.R., Chu A.Y., Gan W., Kitajima H., Ta-liun D., Rayner N.W. et al. Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes. Nat. Genet. 2018; 50 (4): 559-571. doi: 10.1038/s41588-018-0084-1doi: 10.1038/s41588-018-0084-1
13. Simmons R.K., Coleman R.L., Price H.C., Holman R.R., Khaw K.T., Wareham N.J., Griffin S.J. Performance of the UK prospective diabetes study risk engine and the framingham risk equations in estima-
ting cardiovascular disease in the EPIC-Norfolk cohort. Diabetes Care. 2009; 32 (4): 708-713. doi: 10.2337/ dc08-1918
14. Udler M.S., Kim J., von Grotthuss M., Bonas-Guarch S., Cole J.B., Chiou J., Boehnke M., Laakso M., Atzmon G., Glaser B., Mercader J.M., Gaulton K., Flannick J., Getz G., Florez J.C. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: A soft clustering analysis. PLoSMed. 2018; 15 (9): e1002654. doi: 10.1371/journal.pmed.100265
15. Yaghootkar H., Scott R.A., White C.C., Zhang W., Speliotes E., Munroe P.B., Ehret G.B., Bis J.C., Fox C.S., Walker M., Borecki I.B., Knowles J.W., Yerges-Armstrong L., Ohlsson C., Perry J.R., Chambers J.C., Kooner J.S., Franceschini N., Langenberg C., Hivert M.F., Dastani Z., Richards J.B., Semple R.K., Frayling T.M. Genetic evidence for a normal-weight «metabolically obese» phenotype linking insulin resistance, hypertension, coronary artery disease, and type 2 diabetes. Diabetes. 2014; 63 (12): 4369-4377. doi: 10.2337/db14-0318
Сведения об авторах:
Шабельникова О.Ю., к.м.н., ORCID: 0000-0003-3906-4784, e-mail: [email protected] Бондарь И.А., д.м.н., проф., ORCID: 0000-0003-4324-2926, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Shabelnikova O.Yu., candidate of medical sciences, ORCID: 0000-0003-3906-4784,
e-mail: [email protected] Bondar I.A., doctor of medical sciences, professor, ORCID: 0000-0003-4324-2926, e-mail: [email protected]
