CC BY
35
10.21518/2079-701X-2017-6-140-145
Ю.А. ЧУДИНОВСКИХ1, Т.Ю. СЕМИГЛАЗОВА12, д.м.н., Н.Н. КЛИМКО2, д.м.н., А.А. БАРЧУК1, к.м.н., О.В. ШАДРИВОВА 2, к.м.н., Е.В. ФРОЛОВА2, к.м.н., Т.С. БОГОМОЛОВА2, С.М. ИГНАТЬЕВА2, к.б.н., С.М. АЛЕКСЕЕВ1, И.С. ЗЮЗГИН1, к.м.н., Л.В. ФИЛАТОВА1, д.м.н., В.В. СЕМИГЛАЗОВ13, д.м.н., Е.В. ХАРЧЕНКО1, А.Б. КОСИЧКИНА1, М.С. МОТАЛКИНА1, к.м.н., У.Б. ХАДОНОВ1, Ю.А. ОЛЕЙНИК1, А.А. ЗВЕРЬКОВА1, И.В. ИШМАТОВА1, А.Ю. СУБОРА1, С.А. ШАЛАЕВ1, П.С. ШИЛО1, С.М. АЛЕКСЕЕВ1, к.м.н.
1 Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, Санкт-Петербург
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург
3 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
КЛИНИЧЕСКИЕ, ЛАБОРАТОРНЫЕ И РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА
У БОЛЬНЫХ В-КЛЕТОЧНЫМИ ЛИМФОМАМИ
В исследование включены данные о 108 больных В-клеточными лимфомами, осложненными инвазивным аспергиллезом (ИА), из них 57 больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и 51 больной с неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Все пациенты в обеих группах до развития ИА получали противоопухолевую терапию, из них 73% больных в группе ЛХ и 67% в группе НХЛ с целью индукции и консолидации ремиссии. Основные фоновые состояния развития ИА у больных ЛХ и НХЛ: длительная лимфоцитопения (70 и 48%), агранулоцитоз (64 и 71%), применение глюкокортикостероидов в составе полихимиотерапии (61 и 85%), наличие В-симптомов (63 и 48%). Преимущественно диагностировался внутрибольничный ИА в обеих группах: 65 и 83% соответственно. Определены возбудители ИА у больных ЛХ и НХЛ: A. fumigatus (50 и 39% соответственно), A. niger (43 и 33%) и A. flavus (7 и 8%). Поражение легких отмечали у 100% больных, в группе больных НХЛ в 6% случаев - сочетан-ное поражение легких и других органов и тканей. Клинические признаки ИА неспецифичны в обеих группах: лихорадка - 83 и 76%, кашель - 75 и 59%, дыхательная недостаточность - 50 и 40% соответственно. КТ-признаки ИА также неспецифичны в обеих группах: инфильтративные (75 и 66% соответственно), очаговые (61 и 63%) изменения, симптом «матового стекла» (28 и 31%). Для лечения ИА чаще использовали вориконазол в обеих группах (88 и 98%). Общая выживаемость больных ЛХ с ИА в течение 12 недель составила 84%, у больных НХЛ - 81%. Ключевые слова: инвазивный аспергиллез, В-клеточные лимфомы, Aspergillus spp.
Y.A. CHUDINOVSKIKH1, Т.У. SEMIGLAZOVA12, MD, N.N. KLIMKO2, MD, А.А. BARCHUK1, PhD in medicine, O.V. SHADRIVOVA 2, PhD in medicine, E.V. FROLOVA2, PhD in medicine, Т.& BOGOMOLOVA2, S.M. IGNATIEVA2, PhD in medicine, S.M. ALEXEEV1, I.S. ZYUZGIN1, PhD in medicine, L.V.FILATOVA1, MD, V.V. SEMIGLAZOV13, MD, E.V. KHARCHENKO1, A.B. KOSICHKINA1, М.5. MOTALKINA1, PhD in medicine, U.B. KHADONOV1, Y.A. OLEYNIK1, А.А. ZVERKOVA1, I.V. OSHMATOVA1, А.У. SUBORA1, S.A. SHALAEV1, P.S. SHILO1, S.M. ALEXEEV1, PhD in medicine
1 Petrov Scientific and Research Oncology Institute of the Ministry of Health of Russia, Saint-Petersburg
2 Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Saint-Petersburg
3 Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of Russia
CLINICAL, LABORATORY AND X-RAY PECULIARITIES OF INVASIVE ASPERGILLOSIS IN B-CELLULAR LYMPHOMS PATIENTS
The study included 108 patients with B-cell lymphoma which had complication with invasive aspergillosis, 57 patients with
Hodgkin lymphoma (HL) and 51 patients with non-Hodgkin lymphoma (NHL).
All patients in both groups received chemotherapy before the development of invasive aspergillosis, 73% of patients with HL and 67% patients with NHL received chemotherapy for induction and consolidation of remission. The main predictive factors for IA in patients with HL and NHL were: prolonged lymphocytopenia (70% vs 48%), agranulocytosis (64% vs 71%), use of glucocorticosteroids as part of treatment protocol (61% vs 85%), presence of B - symptoms (63% vs 48%), respectively. In most cases nosocomial invasive aspergillosis was diagnosed in both groups: 65% vs 83% respectively. We identified etiological agents in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients: A. fumigatus (50% vs 39%), A. niger (43% vs 33%) and A. flavus (7% vs 8%). The lungs were involved in 100% cases, in group with NHL patients 6% had combined lesions in lungs and other organs and different types of tissues. Clinical manifestation of IA was nonspecific in both groups: fever - 83% vs 76%, cough - 75% vs 59%, respiratory insufficiency - 50% vs 40%, respectively. CT-signs of IA were also nonspecific in both groups: infiltrative (75% vs 66%), focal changes (61% vs 63%), and «ground-glass opacity» (28% vs 31%), respectively. In most cases patients were treated with voriconazole in both patients (88% vs 98%). Overall 12-weeks survival in patients with Hodgkin lymphoma and invasive aspergillosis was 84%, in patients with non-Hodgkin lymphoma and invasive aspergillosis - 81%. Keywords: invasive aspergillosis, B-cell lymphoma, Aspergillus spp.
АКТУАЛЬНОСТЬ
ющих диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфо-му, первичную медиастинальную (тимическую) В-крупно-В-клеточные лимфомы объединяют большую гетеро- клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому генную группу опухолевых заболеваний, которые отлича- из клеток мантии, лимфому маргинальной зоны и лим-ются клиническим разнообразием, разным ответом на фому Беркитта.
терапию и прогнозом. К В-клеточным лимфомам относит- Заболеваемость лимфомой Ходжкина в странах
ся лимфома Ходжкина (ЛХ) и другие лимфомы, объеди- Европы составляет порядка 2,5 на 100 тыс. мужчин и 2 на ненные в группу неходжкинских лимфом (НХЛ), включа- 100 тыс. женщин (стандартизованные по возрасту показа-
Рисунок 1. Показатели заболеваемости и смертности
от лимфомы Ходжкина (С81) в странах Северной Европы и России (стандартизованные по возрасту показатели на 100 000 женщин/мужчин)
Рисунок 2. Соотношение смертности и заболеваемости
от лимфомы Ходжкина (С81) в России и странах Северной Европы (2007-2015)
тели), при этом смертность не превышает 0,3 на 100 000 населения (рис. 1). С конца 1970-х годов отмечается незначительный рост заболеваемости и значимое снижение смертности, подтверждающееся высокими показателями пятилетней выживаемости, - 90%. В России отмечаются аналогичные показатели заболеваемости - 2 на 100 000 населения, показатели смертности чуть выше -около 0,5 на 100 000 населения. Показатели заболеваемости и смертности у мужчин выше. Соотношение смертности и заболеваемости ЛХ в России хуже, чем в Европе, что отражает ситуацию с качеством диагностики и лечения, при этом по показателям у женщин различия между странами выражены меньше (рис. 2) [1-4].
Общая регистрируемая заболеваемость НХЛ в странах Европы составляет порядка 12 на 100 тыс. мужчин и 8,5 на 100 тыс. женщин (стандартизованные по возрасту показатели) (рис. 3). С конца 1970-х годов показатели заболеваемости выросли почти в два раза. Смертность значимо снизилась за последние 15 лет и в настоящее время составляет порядка 3 на 100 тыс. населения для обоих полов. В России отмечаются низкие регистрируемые показатели заболеваемости - они не превышают 5 на 100 тыс. мужчин и 4 на 100 тыс. женщин, и смертности - не более 3 на 100 тыс. мужчин и меньше 2 на 100
тыс. женщин. Низкие показатели могут говорить о низкой заболеваемости, однако, по всей видимости, они в большей степени свидетельствуют о недостатках диагностики и учета больных с НХЛ. Отношение смертности к заболеваемости в России в 1,5 раза выше для женщин и почти в 2 раза выше для мужчин, что свидетельствует о проблемах не только в диагностике, но и в лечении НХЛ (рис. 4). Более трети женщин и более половины мужчин в России не излечиваются, при этом нельзя не отметить снижение этих показателей в течение последних 7 лет как в странах Европы, так и в России [4-7].
Инфекционные осложнения, возникающие на разных этапах лечения В-клеточных лимфом, приводят к нарушению плана программного лечения, что неминуемо влияет на непосредственные и отдаленные результаты терапии больных с В-клеточными лимфомами [5-7]. Инвазивный аспергиллез (ИА) является одним из наиболее распространенных вариантов инвазивных микозов. ИА развивается преимущественно у онкогематологических больных на фоне иммунодефицитных состояний различной степени выраженности и составляет 60-82% всех случаев инвазивных микозов у этой категории пациентов [8-10].
Рисунок 3. Показатели заболеваемости и смертности
от неходжкинских лимфом (С82-85) в странах Северной Европы и России (стандартизованные по возрасту показатели на 100 000 женщин/мужчин)
Рисунок 4. Соотношение смертности и заболеваемости
от неходжкинской лимфомы (С82-85) в России и странах Северной Европы (2007-2015)
Летальность при возникновении данного осложнения остается чрезвычайно высокой (от 30 до 95%) и зависит от локализации и распространенности инфекционного процесса, особенностей течения фонового заболевания и предшествующей иммуносупрессии [11, 12]. Так, например, у больных с острым лейкозом (ОЛ) частота ИА варьирует от 3 до 20% [9, 12]. В Санкт-Петербурге среди больных ИА пациенты с опухолями кроветворной и лимфоид-ной тканей составляют 88%, из них около 8% больных страдают ЛХ и 9% - НХЛ [11]. Инвазивные микозы могут возникать у данной категории больных как в ремиссии, так и в рецидиве и/или резистентном течении основного заболевания как в период агранулоцитоза на фоне противоопухолевого лечения, так и при восстановлении клеточного состава крови [7]. Согласно критериям ЕООТС/ МБ6-2008, основными факторами риска ИМ являются: длительная (более 10 суток) нейтропения, длительный (более 21 суток) прием ГКС, применение иммуносупрес-сивной терапии; РТПХ у пациентов после алло-ТГСК; СПИД и первичные иммунодефициты [13].
Отношение, смертности от НХЛ к заболеваемости в России в 1,5 раза выше для женщин и почти в 2 раза выше для мужчин, что свидетельствует о проблемах не только в диагностике, но и в лечении НХЛ. Более трети женщин и более половины мужчин в России не излечиваются, при этом нельзя не. отметить снижение этих показателей в течение последних 7 лет как в странах Европы, так и в России
На сегодняшний день недостаточно изучены этиология, особенности клинических проявлений ИА у больных В-клеточными лимфомами, требуют совершенствования лабораторные и инструментальные методы диагностики. Это и определило актуальность настоящего исследования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включили 108 больных В-клеточными лимфомами, осложненными «доказанным» или «вероятным» ИА, находившихся на лечении в различных стационарах Санкт-Петербурга в период с 1998 по 2016 гг. Из них 57 пациентов с ЛХ (первая группа) и 51 - с НХЛ (вторая группа). Возраст больных ЛХ - от 16 до 65 лет (медиана - 33 года), из них 31 (54%) мужчина и 26 (46%) женщин. Возраст больных НХЛ - от 19 до 74 лет (медиана - 50 лет), из них 31 (61%) мужчина и 20 (39%) женщин.
Инструментальные методы диагностики включали проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки в режиме высокого разрешения, по показаниям - КТ придаточных пазух носа, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, магнитно-резонансной томографии. Также для уточнения диагноза выполняли биопсию пораженных тканей с последующим патоморфологическим обследованием, плевральные и спинномозговые пункции с дальнейшим
анализом биологических жидкостей. С целью забора бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у 87% пациентов выполняли фибробронхоскопию (ФБС). Из лабораторных методов диагностики ИА выполнялись микроскопическое и культуральное исследования. Из образцов БАЛ или мокроты готовили препараты. В качестве просветляющей жидкости использовали 10%-ный раствор КОН в 10%-ном водном растворе глицерина, также добавляли флюоресцирующий маркер (калькофлуор белый). При просмотре окрашенного препарата в люминесцентном микроскопе отмечали наличие нитей септированного мицелия, ветвящихся под углом 45о. Культуральное исследование заключалось в посеве биосубстратов на специализированную среду и их инкубировании в течение 10 дней при температуре 28 и 37 °С. С помощью иммуноферментного метода с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO-RAD Laboratories, США) определяли содержание галактоман-нана (ГМ) в сыворотке крови и БАЛ. Присутствие ГМ в образцах биосубстратов определяли с помощью спектро-фотометрического метода в результате сравнения оптической плотности исследуемого материала и контрольного образца, содержащего 1 нг/мл ГМ. Индекс выше 0,5 в сыворотке крови и выше 1,0 в БАЛ считался диагностически значимым.
Для постановки диагноза ИА использовали критерии, предлагаемые Европейской организацией по исследованию и лечению рака и Группой исследования микозов (EORTC/MSG, 2008) [13]. На основании рекомендаций DGHO, NCCN и IDSA определяли программу как противоопухолевого, так и сопроводительного лечения инфекционных осложнений. Под агранулоцитозом понимали снижение количества зрелых нейтрофильных гранулоцитов в крови менее 0,5 х 109/л, под лимфопенией - количество лимфоцитов менее 1,0 х 109/л.
Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали с помощью статистического пакета SPSS. В ходе исследования использовались аналитический и статистический методы. Применялись методы параметрической и непараметрической статистики. Проводился расчет экстенсивных показателей, средних величин и их ошибок. Проверка нормальности распределения осуществлялась с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Оценка достоверности разности статистических показателей проводилась с использованием критериев Стьюдента и хи-квадрат. Общая выживаемость (ОВ) оценивалась по методу Каплана - Мейера, сравнение ОВ в группах осуществлялось при помощи лог-ранк теста; различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании все пациенты с В-клеточными лимфомами и ИА имели разную распространенность опухолевого процесса и находились на разных этапах лечения основного заболевания. Среди больных со II стадией заболевания ИА развивался чаще у пациентов с ЛХ: 50 и
23% (p ^ 0,05), тогда как при IV стадии - чаще в группе больных НХЛ: 57 и 38% (p ^ 0,05). C примерно равной частотой ИА развивался при III стадии в обеих группах 12 и 18% (p > 0,05). При I стадии ИА был диагностирован только у пациентов с НХЛ (3,6%). Согласно данным мировой литературы, частота ИА у больных лимфопролифера-тивными заболеваниями не зависит от пола, возраста и распространенности опухолевого процесса. Наиболее часто ИА диагностировался в группе больных, получавших терапию с включением ритуксимаба и имевших длительный период агранулоцитоза на фоне противоопухолевого лечения [14].
В большинстве случаев в обеих группах ИА возникал в период ремиссии основного заболевания. Терапию индукции и консолидации ремиссии получали 73% пациентов с ЛХ и 67% пациентов с НХЛ. При рецидиве и/или рефрактерном течении основного заболевания ИА развивался в 30% случаев в первой группе и в 33% - во второй (p > 0,05). Для сравнения: у больных ОЛ самый высокий уровень заболеваемости инвазивным микозом наблюдался при проведении терапии спасения в случаях рецидива-резистентности ОЛ [15].
Симптомы опухолевой интоксикации (лихорадка, кожный зуд, ночная потливость) встречались более чем у половины больных В-клеточными лимфомами: в 63% случаев в первой группе пациентов и в 48% случаев во второй (p > 0,05).
ИА у больных В-клеточными лимфомами чаще диагностировался как внутрибольничная инфекция. У больных НХЛ внутрибольничный ИА составил 83% случаев, у больных ЛХ - 65% случаев (р ^ 0,05). Внебольничный ИА был выявлен у 35% больных ЛХ и у 17% больных НХЛ (p > 0,05).
Инвазивный аспергиллез развивается преимущественно у онкогематологических больных на фоне иммунодефицитных состояний различной степени выраженности и составляет 60-82% всех случаев инвазивных микозов у этой категории пациентов
У всех пациентов В-клеточными лимфомами ИА развился на фоне или после цитостатической терапии. В среднем проведено 6 курсов полихимиотерапии. Значительную часть схем химиотерапии составили варианты, включающие ГКС (61% в первой группе больных и 85% - во второй). Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток (ТСКК) проводилась у 23% больных с ЛХ и у 18% больных с НХЛ (из них в группе с ЛХ 46% - аллогенная ТСКК, 54% - аутологичная ТСКК; в группе с НХЛ - в 44 и 56% соответственно). Сопутствующая бактериальная инфекция была зафиксирована у 26% пациентов из первой группы и у 33% - из второй (p > 0,05). В обеих группах в 14% случаев была обнаружена вирусная инфекция.
В группе больных ЛХ инвазивный аспергиллез чаще, чем в группе НХЛ, возникал на фоне длительной лимфо-цитопении (с медианой длительности 18 дней): у 70 и у
48% пациентов соответственно (р ^ 0,05). Агранулоцитоз продолжительностью менее 10 суток (медиана дней - 8) был выявлен у 64% больных ЛХ и у 71% больных НХЛ (р > 0,05). Схожие данные были получены в исследовании группы пациентов с ЛХ и ИА, у которых лимфоцитопения диагностировалась чаще, чем агранулоцитоз [16].
Согласно критериям Е0ЯТС/МБ0-2008, основными факторами риска ИМ являются: длительная (более 10 суток) нейтропения, длительный (более 21 суток) прием ГКС, применение иммуно-супрессивной терапии; РТПХ у пациентов после алло-ТГСК; СПИД и первичные, иммунодефициты
Основным органом поражения ИА у всех больных В-клеточными лимфомами были легкие. В группе НХЛ в 6% случаев было выявлено сочетанное поражение ИА легких и других органов и тканей: 4% - легкие и придаточные пазухи носа (ППН), 2% - легкие, ППН, мягкие ткани и поражение центральной нервной системы. Клинические и рентгенологические признаки ИА неспецифичны, что значительно затрудняет дифференциальную диагностику между инфекционными осложнениями, вызванными другими возбудителями (бактериальными, вирусными, грибковыми). Лихорадка, кашель, дыхательная недостаточность чаще диагностировались у больных НХЛ: 83, 75, 50% соответственно; у больных ЛХ - 76, 59 и 40% соответственно (р > 0,05). Более характерные для ИА бронхообструктивный синдром, кровохарканье и боль в грудной клетке выявлялись значительно реже: у 4, 2 и 4% пациентов первой группы и у 9, 10, 7% пациентов второй группы соответственно (р > 0,05).
При проведении КТ органов грудной клетки в большинстве случаев выявляли двустороннее поражение легких в обеих группах (73 и 80%) (р > 0,05). Среди КТ-признаков преобладали инфильтративные (75 и 66%), очаговые (61% и 63%) изменения легких, а также симптом «матового стекла» (28 и 31%). Более характерные для микотического поражения симптомы «серпа» и «ореола» определяли лишь у 5 и 3% больных в первой группе, у 6 и 4% больных во второй группе соответственно (р > 0,05), что сопоставимо с данными отечественной и мировой литературы (рис. 5). Известно, что данные симптомы могут встречаться также при других грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях, в случаях, когда возбудитель способен к ангиоинвазии (синегнойная палочка, зигоми-цеты). Кроме того, эти признаки могут быть проявлением системных и опухолевых заболеваний [17]. Необходимо иметь в виду, что выраженность симптомов инфекционного процесса у иммунокомпрометированных больных может не соответствовать тяжести заболевания, что обусловлено качественными и численными изменениями состава крови. По этой причине у пациентов с факторами риска развития инвазивного аспергиллеза следует проводить ранние диагностические мероприятия [18].
Фибробронхоскопию (ФБС) с забором бронхоальвео-лярного лаважа (БАЛ) выполняли 87% пациентов. При
Рисунок 5. Компьютерные томографии пациентов с В-клеточными лимфомами и инвазивным аспергиллезом легких
(НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова)
а) Инфильтративные изменения (75% vs 66%)
б) Очаговые изменения (61% vs 63%)
в) Симптом «матового стекла» (28% vs 31%)
г) Симптом «серпа» (5% vs 6%)
серологическом исследовании сыворотки крови и БАЛ тест на галактоманнан (ГМ) был положительным у 75% больных ЛХ и у 78% больных НХЛ (р > 0,05). При прямой микроскопии БАЛ наличие нитей септированного мицелия, делящегося под острым углом, отмечали у 13% больных в первой группе и у 22% во второй. Рост аспергилл при посеве БАЛ достоверно (р ^ 0,05) выше у пациентов с НХЛ, составил 47% случаев. У пациентов с ЛХ данный показатель равен 27%.
Основными возбудителями ИА в первой и второй группах были: А. ^лгндаШБ (50 и 39%), А. гндег (43 и 33%), значительно реже - А. ПауиБ (7 и 8%) (р > 0,05). В 21% случаев у больных НХЛ выявлено сочетание двух возбудителей ИА.
На основании критериев (ЕООТС/МБб 2008) диагноз «вероятный» ИА с поражением легких был установлен в 96% случаев у больных ЛХ и в 88% - у больных НХЛ (р > 0,05). «Доказанный» инвазивный аспергиллез диагностирован был в 4% случаев в первой группе и в 12% в группе сравнения (р > 0,05), что сопоставимо с данными других международных исследований [19].
Частота ИА у больных лимфопролиферативными заболеваниями не зависит от пола, возраста и распространенности опухолевого процесса. Наиболее часто ИА диагностировался в группе больных, получавших терапию с включением ритуксимаба и имевших длительный период агранулоцитоза на фоне, противоопухолевого лечения
Антимикотическую терапию получали 100% больных. В монорежиме антимикотическая терапия проводилась преимущественно в обеих группах: в первой - у 88% пациентов, во второй - у 98% (р > 0,05). Основными используемыми препаратами в монорежиме в обеих группах были вориконазол (84 и 86%), амфотерицин В дезоксихолат (5 и 9%) (р > 0,05). Комбинированную терапию использовали у 12% больных в группе ЛХ и у 2% больных с НХЛ (р > 0,05), наиболее часто в комбинации применяли вориконазол с эхинокандинами. В результате проведенной антимикотической терапии полная и частичная рентгенологически подтвержденная клиниче-
ская ремиссия ИА была достигнута у 80% больных ЛХ и у 81% больных НХЛ (p > 0,05). Вторичную антифунгаль-ную профилактику проводили 37% пациентов в первой группе и 30% - во второй. Рецидив ИА за период наблюдения был выявлен у 10% больных ЛХ и у 22% больных НХЛ (p > 0,05).
Проведенное исследование свидетельствует, что терапия ИА с включением вориконазола позволяет достигнуть общей выживаемости (ОВ) в течение 12 недель у пациентов с ЛХ в 84% случаев, у пациентов с НХЛ - в 81% (p >
0.05.. ОВ в течение 24 недель в группе пациентов с ЛХ составила 71%; в группе пациентов с НХЛ - 72% (p > 0,05).
ВЫВОДЫ
1. Основными возбудителями ИА были A. fumigatus (50 и 39%), A. niger (43 и 33%), A. fLavus (7 и 8%). «Вероятный» ИА у пациентов с В-клеточными лимфомами диагностировался с частотой 87 и 88%. «Доказанный» ИА чаще диагностировался у больных НХЛ (12 и 4%). Частота выявления ИА при микологическом исследовании (микроскопии) БАЛ у больных ЛХ составила 13%, у больных НХЛ - 22%. Высев аспергилл при посеве БАЛ достоверно чаще встречался у больных НХЛ (47 и 27%, p < 0,05). У больных В-клеточными лимфомами чаще диагностируется внутрибольничный ИА, чем внебольничный: у больных НХЛ - 83 и 17%, у больных ЛХ - 65 и 35%, (р < 0,05).
2. Клинические проявления ИА у больных В-клеточными лимфомами неспецифичны. Чаще диагностировались у больных НХЛ лихорадка - 83%, кашель - 75%, дыхательная недостаточность - 50%; у больных ЛХ - 76, 59 и 40% соответственно. Основной орган поражения в обеих группах - легкие (100%), в группе больных НХЛ установлены случаи сочетанного поражения легких и других органов (6%).
3. КТ-признаки ИА у больных В-клеточными лимфомами неспецифичные, преимущественно это инфильтративные, очаговые изменения, симптом «матового стекла»: в группе ЛХ - 75, 61, 28%, в группе НХЛ - 66, 63, 31% соответственно. Более характерные для микотическо-го поражения симптомы «серпа» и «ореола» определяли в единичных случаях (в группе ЛХ - 5 и 3%; в группе НХЛ - в 6 и 4% соответственно).
4. Полная и частичная клинико-рентгенологическая ремиссия ИА в результате проведенной терапии была достигнута у 80% больных ЛХ и у 81% больных НХЛ. Основной препарат для лечения больных ИА - вори-коназол (в монотерапии: 88% в группе больных ЛХ, 98% - в группе НХЛ; в составе комбинированной терапии: 12 и 2% соответственно).
5. Общая выживаемость больных ЛХ и ИА в течение 12 недель составила 84%, в течение 24 недель - 71%; в группе сравнения у больных НХЛ - 81 и 72% соответственно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У больных В-клеточными лимфомами выполнение КТ органов грудной клетки в первые 24 ч от начала лихорадки, ФБС с дальнейшим микологическим и серологическим исследованием на антиген галактоманнан БАЛ и сыворотки крови позволяет улучшить раннюю диагностику ИА.
КТ-признаки ИА неспецифичны, преобладают инфильтра-тивные, очаговые изменения легких, симптом «матового стекла».
У больных В-клеточными лимфомами выполнение КТ органов грудной клетки в первые 24 ч от начала лихорадки, ФБС с дальнейшим микологическим и серологическим исследованием на антиген галактоманнан БАЛ и сыворотки крови позволяет улучшить раннюю диагностику ИА
Препаратом выбора для лечения ИА у больных В-клеточными лимфомами является вориконазол. Диагноз ИА не является противопоказанием к продолжению противоопухолевой лекарственной терапии В-клеточных лимфом, допускается ее сочетание с назначением современных эффективных противогрибковых препаратов. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Engholm G, FerLayJ, Christensen N, Bray F, Gjerstorff ML, KLint A et al. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries, Version 7.3 (08.07.2016). Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society. Available from http// www.ancr.nu, accessed on 28/10/2016.
2. Kaprin А, Starinskiy V, Petrova G. Malignancies in Russia in 2015 (incidence and mortality) [Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность)], Herzen Research Institute of Oncology, Moscow, 2017.
3. Cancer Research UK, http://www.cancerre-searchuk.org/health-professional/cancer-statis-tics/, Accessed November 2016.
4. Поддубная И.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролифера-тивных заболеваний. Москва, 2014.
5. Волкова А.П, Попова М.О., Екушев К.Е., Зиннатуллин И.Р., Николаев Ю.И., Богомолова Т.С. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых кроветворных клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии, 2015, 2: 72-76.
6. Walsh TJ,Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 2008, 46(3): 327-60.
7. Krcmery V. Antifungal chemotherapeutics. Medical Principles and Practice, 2005, 14(3): 125-13.
8. Kousha M, Tadi R, Soubani A. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. European Respiratory Review, 2011, 20(121): 156-172.
9. Попова М.О., Зубаровская Л.С., Климко Н.Н., Вавилов В.Н., Волкова А.П, Зюзгин И.С. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив, 2012, 7: 50-57.
10. Klimko N, Kozlova Y, Khostelidi S, Shadrivova O, Borzova Y, Burygina E et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses, 2015, 58(5): 58-62.
11. Klimko NN, Shadrivova OV, Khostelidi SN. Invasive aspergillosis in Saint Petersburg, Russia: analysis of 445 proven and probable cases. Mycoses: Diagnosis, Therapy and Prophylax is of Fungal Diseases, 2013, 56(3): 113.
12. Pagano L, Caira M, Candoni A, Offidani M, Fianchi L, Martino B et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologyca, 2006, 91: 1068-72.
13. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clinical Infectious Diseases, 2008, 46(12): 1813-21.
14. Gil L, Kozlowska-Skrzypczak M, Mol
A, Poplawski D, Styczynski J, Komarnicki M. Increased risk for invasive aspergillosis in patients with lymphoproliferative diseases after autologous hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant, 2009, 43(2): 121-6.
15. Lortholary O, Gangneux JP, Sitbon K et al. French Mycosis Study Group. Epidemiological trends in invasive aspergillosis in France: the SAIF network (2005-2007). Clinical Microbiology and Infection, 2011, 17(12): 18821889.
16. Шадривова О.В., Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е, Хостелиди С.Н., Чернопятова Р.М. и др. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у больных с лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2014, 2: 233-238.
17. Georgiadou S, Sipsas N, Marom E, Kontoyiannis DP et al. The diagnostic value of halo and reversed halo signs for invasive mold infections in compromised hosts. Clinical Infectious Diseases, 2011, 52: 1144-55.
18. Масчан А.А., Клясова Г.А., Веселов А.В. Обзор рекомендаций американского общества по инфекционным болезням по лечению аспергиллеза. Методические рекомендации, 2008: 133-170.
19. Nivoix Y, Velden M, Letscher-Bru V, Moghaddam A, Natarajan-Ame S, Fohrer C et al. Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis. Clinical Infectious Diseases, 2008, 47: 1176-84.
