CC BY
39
РЕМЕОІШМ 2006 декабрь
Светлана РОМАНОВА, «Ремедиум»
Клинические исследования вакцины против гриппа птиц
Способность вирусов гриппа птиц инфицировать людей, вызывая тяжелые заболевания и даже летальный исход, за последние 9 лет (начиная с 1997 г.) подтверждалась неоднократно. Из 15-ти известных подтипов вируса птичьего гриппа особое беспокойство вызывает серотип H5N1: его обширное распространение, начавшееся в декабре 2003 г., подтвердило возможность возникновения пандемии. Практически одновременно в различных странах мира начались разработки вакцины против гриппа птиц. В нашей стране прототипы такой вакцины были разработаны учеными ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ на основе имеющихся технологий производства противогриппозных вакцин.
ПРОИЗВОДСТВО ВАКЦИН
В настоящее время на территории РФ расположено два крупнейших предприятия, производственные мощности, технологии и подготовленный персонал которых позволяют производить различные типы гриппозных вакцин. Речь идет о филиалах ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ в Уфе и Иркутске.
С учетом разработанной программы в конце октября 2005 г. предприятию в Уфе был передан штамм ГОШ (NIBRG-14-A/Vietnam/1194/2004/A/PR8), полученный от ВОЗ (табл. 1). На основе данного штамма и имеющихся на предприятии технологий производства гриппозной вакцины были изготовлены следующие прототипы вакцины:
+ вакцина гриппозная инактивированная субъединичная, сорбированная на гидроокиси алюминия («Ор-ниФлю»), суспензия для в/м введения.
« вакцина гриппозная инактивированная по-лимер-субъединичная жидкая, раствор для в/м введения.
Иркутскому предприятию в декабре 2005 г. был передан штамм Н5Ш (А/17/утка/Пот-
сдам/86/92 Н5Ш [17/Н5]), полученный в НИИ экспериментальной меди-
цины (С.-Петербург) профессором Л.Г.Руденко. На основе данного штамма по действующим технологиям производства гриппозной вакцины была изготовлена вакцина гриппозная реас-сортантная живая, лиофилизат для ин-траназального введения (коммерческое название «Орвакс»). Кроме того, из штамма Н5Ш (NIBRG-14-A/Vietnam/ 1194/2004/А^8) была получена вакцина гриппозная инактивированная расщепленная сорбированная на гидроокиси алюминия.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЖИВОТНЫХ
Образцы вакцин были переданы для проведения доклинических исследований на животных в Вирусологический
центр НИИ микробиологии Минобороны России (ВЦ НИИМ МО РФ), Волгоградский противочумный институт, НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Меч-никова для изучения безопасности, ре-актогенности и иммуногенности разработанных вакцин.
Исследования, проведенные в ВЦ НИИМ МО РФ, показали, что инактивированные вакцины по иммуногенной и про-тективной (защитной) активности отвечают требованиям, предъявляемым к средствам специфической профилактики в РФ. Положительные результаты по изучению препарата на лабораторных животных послужили основанием для проведения клинических испытаний вакцин на ограниченной группе добровольцев. При этом ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ продолжает работы по созданию новых вариантов вакцин с различной комбинацией адъювантов (веществ, способных повысить имму-ногенность вакцины).
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ДОБРОВОЛЬЦАХ
После окончания доклинических исследований вакцин на животных, в ию-
таблица і| Характеристика вакцин
Название препарата Наименование вакцинного штамма Содержание гемагглютини-на (ГА) в препарате, мкг Адъювант Кол-во адъюванта в препарате, мг
Субъединичная 15 Гидроксид 0,5
адсорбированная NIBRG-14* 30 алюминия 0,23
вакцина 45 0,23
Полимер- 15 Полиокси- 0,25
субъединичная NIBRG-14* 30 доний 0,5
вакцина 45 0,75
* ШВИО-14 (А/Уіе^ат/1194/2004 (Н5Ш.).
СОБЫТИЯ И КОММЕНТАРИИ
57
декабрь 2006 РЕМШ1ШМ
таблица г| План обследования
Изучаемые характеристики Методы оценки Критерии оценки Сроки изучения
1. Реактогенность. Безопасность Витальные симптомы Нежелательные явления 1дА, 1дМ, 1да 1дЕ, ОАК, ОАМ, БАК АД, ЧСС, Т° Общие и местные реакции Отклонение от нормы В течение всего исследования 1, 7, 28, 35, 56 сутки
2. Иммуногенность РТГА, РМН сероконверсии (титр Ат »20); кол-во лиц с защитным титром а/т»40; Х геом. титра 1, 28, 56 сутки
АН
не 2006 г., в соответствии с графиком работ, начались клинические исследования препаратов «Орни-Флю» («Вакцины гриппозной инактивированной субъединичной сорбированной на гидроокиси алюминия») и «ВГИПС» («Вакцины гриппозной инактивированной полимер-субъединичной») с антигенной нагрузкой 15, 30 и 45 мкг по гемаг-глютинину Н5. Клиническое исследование проводилось на здоровых добровольцах (мужчинах и женщинах) в возрасте 18—50 лет на двух клинических базах — ГУ НИИВС им. И.И.Мечни-кова РАМН и ГУ НИИ гриппа РАМН. В исследовании приняли участие 240 волонтеров. Целью клинического исследования был выбор оптимальной по показателям реактогеннос-ти, безопасности и иммуногенности вакцины против птичьего гриппа для проведения II и III фаз клинических исследований.
В задачи исследования входила оценка реактогенности и безопасности двух вакцинных кандидатов против гриппа птиц (табл. 2), а также их иммуноген-ности с различными дозировками антигена и разными количествами иммуноадъювантов в одной дозе при одно- и двукратном введении препаратов. Анализ данных развития побочных реакций в первые 7 дней после первой и второй вакцинации показал, что оба
типа вакцин отличались хорошей переносимостью, безопасностью и низкой реактогеннос-тью. Побочных реакций сильной степени выраженности и серьезных побочных реакций на введение вакцинных препаратов отмечено не было ни в одном случае. При этом местные реакции как среди привитых вакциной субъединич-ной адсорбированной, так и вакциной полимер-субъединичной в большинстве случаев были представлены болью в месте введения вакцин. Отмечено, что после первой вакцинации наибольшее количество местных побочных реакций (болевые ощущения в месте инъекции) наблюдалось в группах лиц, получивших максимальную дозу вакцин — 45 мкг. После второй вакцинации связи развития болевых ощущений в месте введения с дозой вакцин отмечено не было. Результаты клинического и биохимического анализов крови и общего анализа мочи в процессе вакцинации исследуемыми препаратами не претерпевали существенных изменений относительно нормальных значений. Необходимо отметить, что уровни общих иммуноглобулинов класса М, G и А сохранялись в пределах исходных значений у всех добровольцев в течение всего периода исследования, а концентрация общего ^Е вне зависимости от его исходного значения и введенного вакцинного препарата в поствакциналь-ном периоде существенно не менялась. Для достижения достаточного уровня сероконверсий и достаточного количества лиц с защитными титрами необходимо проведение двукратной иммуни-
зации согласно требованиям Европейского комитета по патентованным лекарственным препаратам (СРМР).
После двукратной иммунизации препаратом вакцины субъединичной адсорбированной с содержанием ГА 15 мкг и гидроксида алюминия 0,5 мг в одной дозе количество лиц с защитным титром >40 составило 72,2% по РМН (табл. 3).
После двукратной иммунизации препаратом вакцины полимер-субъединич-ной 45 мкг по ГА и содержанием полио-ксидония 0,75 мг в дозе количество лиц с защитным титром >40 составило 77,0% по РМН. Отмечено существенное влияние содержания гидрооксида алюминия на показатели иммуногенной активности вакцины субъединичной сорбированной. Оптимальная доза адъюванта составила 0,5 мг в дозе.
РЕЗЮМЕ
Обобщив полученные результаты первого этапа клинических исследований вакцин против гриппа птиц на ограниченном контингенте добровольцев, установлено, что наибольшую эффективность продемонстрировали вакцина субъединичная адсорбированная с содержанием гемагглютинина 15 мкг и 0,5 мг алюминия гидроксида в одной дозе и вакцина полимер-субъединич-ная с содержанием гемагглютинина 45 мкг и 0,75 мг полиоксидония в одной дозе.
Исходя из концепции создания вакцинных препаратов, предпочтение отдается вакцине, которая при минимальном количестве антигена индуцирует достаточный уровень специфического им-
РЕМЕОІШМ
ТАБЛИЦА з| Оценка иммунологической эффективности вакцин против птичьего гриппа в РТГА и РМН
Пре- парат Содержание ГА в препарате, мкг Кол-во , чел. V1/v2 Кол-во лиц с 4-х кратной сероконверсией (титр антител »20) Кол-во лиц с защитным титром »40
VI V2 VI V2 Абс. % Абс. %
Абс. % Абс. %
РТГА (реакция торможения ГА)
1 15 39/36 6 15,4 28 77,8 2 5,1 18 50,0
30 39/39 2 5,1 17 43,6 1 2,6 8 20,5
45 39/37 8 20,5 29 78,4 6 15,4 16 43,2
2 15 39/36 8 20,5 19 48,7 6 15,4 14 35,9
30 39/38 7 18,0 22 57,9 2 5,1 11 28,9
45 39/39 17 43,6 30 76,9 10 25,6 20 51,3
РМН (реакция микронейтрализации)
1 15 39/36 11 28,2 32 88,9 4 10,2 26 72,2
30 39/39 4 10,5 21 55,3 1 2,6 12 31,6
45 39/37 6 66,7 32 86,5 6 12,8 22 59,5
2 15 39/36 14 37,8 27 73,0 9 24,3 20 54,0
30 39/38 8 21,1 28 73,7 5 13,2 21 55,3
45 39/39 19 48,7 34 87,2 12 30,8 30 77,0
1 Вакцина субъединичная адсорбированная. 2 Вакцина полимер-субъединичная
мунного ответа у привитых добровольцев и не оказывает неблагоприятного влияния на здоровье вакцинируемых. Этим требованиям соответствует вакцина субъединичная адсорбированная
«ОрниФлю» с содержанием гемагглю-тинина 15 мкг и 0,5 мг алюминия гидроксида, что дает основание рекомендовать ее для второго этапа клинических испытаний, который планируется
проводить в конце 2006 г. на тех же клинических базах — ГУ НИИВС им. И.И.Мечникова РАМН и ГУ НИИ гриппа РАМН.
