CC BY
19
Клинические, гемодинамические и метаболические эффекты длительного применения небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа и с артериальной гипертензией
Т.Ю. Демидова
Кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО «Росздрава», Москва
У 30 больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии, в течение 16 недель оценивалась клинико-гемодинамическая и противоишемическая эффективность кардио-селективного Р~блокатора третьего поколения Небилета (небиволола) («Берлин-Хеми/Менари-ни Фарма ГмбХ») с ЫО-модулирующей активностью, а также его метаболические эффекты в отношении углеводного и липидного обменов в дозах 2,5-5-10 мг/сут. По результатам исследования через 16 недель монотерапии небиволо-лом на фоне увеличения базальной секреции ЫО отмечались достоверные гипотензивный и про-тивоишемический эффекты препарата. Наблюдалось уменьшение уровня гликемии и ате-рогенных свойств сыворотки крови. Терапия небивололом оказала достоверный органопро-тективный эффект. На ее фоне отмечалось улучшение состояния сосудов глазного дна, уменьшение уровня микроальбуминурии, произошло уменьшение индекса массы миокарда и толщины задней стенки левого желудочка, у 80 % пациентов отмечено улучшение диасто-лической функции левого желудочка.
Сахарный диабет (СД) признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Согласно данным И.И. Дедова, 5 % населения России (8 млн человек) страдают СД, из них 90 % -СД 2 типа [1]. Артериальная гипертензия (АГ) встречается примерно у 80 % больных СД 2 типа. Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий ассоциируется со значительным увеличением процента преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений. При СД 2 типа без сопутствующей АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта повышается в 2-3 раза, почечной недостаточности - в 15-20, полной потери зрения - в 10-20, гангрены - в 20 раз. При присоединении к СД АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2-3 раза
даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений [2]. Следовательно, коррекция артериального давления (АД) является первостепенной задачей в лечении больных СД.
Основные цели гипотензивной терапии у больных СД 2 типа условно можно разделить на две группы - краткосрочные и долгосрочные. К краткосрочным целям относится достижение оптимального гипотензивного контроля - целевого уровня снижения АД, которое согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ (1999) для больных СД составляет ниже 130/80 мм рт. ст., а при сопутствующей хронической почечной недостаточности - не более 125/75 мм рт. ст. Долгосрочной целью является предотвращение развития или замедление про-грессирования тяжелых сосудистых осложнений СД (диабетической нефропатии, ретинопатии, сердечно-сосудистых осложнений).
В последние годы, при изучении патогенеза ан-гиопатий при СД и АГ, инициирующая роль в нарушении тонуса и развитии последующих атерос-клеротических изменений сосудов принадлежит дисфункции эндотелия, а именно дефициту эндотелий-зависимого вазорелаксирующего фактора (оксида азота). Оксид азота (N0), вследствие своих ауто- и паракринных функций, является универсальным ангиопротективным веществом, которое регулирует периферическое сопротивление, АД и распределение кровотока в сосудистой сети. Помимо механизма, опосредованного активацией растворимой цГМФ, N0 также регулирует базаль-ный тонус системных, коронарных и легочных сосудов за счет ингибирования синтеза эндотелиаль-ного констрикторного фактора эндотелина-1 и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний [3-6]. N0 оказывает прямое отрицательное инотропное действие на сократимость миокарда, а также регулирует реакцию кардиомиоцитов на адренергиче-ские стимулы [7, 8]. N0 тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток, за счет чего он оказывает антиатеросклеротическое действие, поскольку замедляет образование неоинтимы и утолщение стенок сосудов при гиперхолестеринемии [9]. N0 обладает противовоспалительными свойствами, связанными с его способностью ингибировать синтез и экспрессию цитокинов и молекул адгезии, которые привлекают моноциты к эндотели-альной поверхности и облегчают их проникновение в сосудистую стенку, инициируя атеросклеро-тический процесс. N0 тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов [10]. Наконец, N0 влияет на активность эндогенных защитных систем - про-стагландинов, антиоксидантов и белков теплового шока семейства И8Р70.
Таким образом, лечение данной группы больных должно быть направлено не только на адекватное снижение АД, но и по возможности на коррекцию дисфункции эндотелия (ангиопротекцию) с целью профилактического и терапевтического воздействия на отдаленные сосудистые осложнения СД.
Целью нашего исследования было оценить клинические, гемодинамические и метаболические эффекты длительного (16 недель) применения нового кардиоселективного р-блокатора третьего поколения небиволола (Небилет) с N0-модулирую-щей активностью у больных СД 2 типа и с АГ.
Материал и методы
Исследование являлось открытым, последовательным с титрованием дозы. В исследовании участвовали 30 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте старше 40 лет с СД 2 типа и АГ.
Критериями исключения являлись: тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония
(АД > 200/110 мм рт. ст.), тяжелые заболевания печени, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, наличие терминальных стадий микрососудистых осложнений СД.
Общая характеристика группы
Под наблюдением находилось 30 пациентов (5 мужчин и 25 женщин) в возрасте 62,97 ± 7,58 года с СД 2 типа длительностью 9,27 ± 8,31 года и АГ II стадии длительностью 16,57 ± 10,76 года. Все пациенты, включенные в исследование, имели избыточную массу тела (ИМТ 35,53 ± 5,42 кг/м2). Ожирение I степени было диагностировано у 20 % больных (6 пациентов) - ИМТ 26,8 ± 2,37 кг/м2, II степени - у 74 % (22) больных (ИМТ 32,4 ± 2,36 кг/м2), III степени - у 6 % (2) больных (ИМТ 45 ± 8,85 кг/м2). Объем талии (ОТ) - 104 ± 33,77 см; ОТ/ОБ у женщин составил 0,87 ±0,1, у мужчин - 0,97 ± 0,25, что говорит о преобладании абдоминального типа ожирения у отобранной группы больных.
Показатели углеводного обмена в группе включенных в исследование пациентов свидетельствовали об отсутствии удовлетворительной компенсации СД. Уровень гликемии натощак составил 7,4 ± 1,59 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) был 9,27 ± 1,69 %. Для коррекции гипергликемии пациенты принимали пе-роральные сахароснижающие препараты (ПССП) из группы сульфаниламидов или комбинации сульфаниламидов и бигуанидов. Дозы ПССП корректировались на старте и оставались неизменными в течение всего исследования при отсутствии гипогликемических реакций.
Показатели артериального давления соответствовали умеренной форме АГ. Средний уровень систолического АД (САД офисного) составлял 171 ± 2,27 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД офисного) - 95,83 ±0,9 мм рт. ст. У больных имела место гиперхолестеринемия - исходный уровень общего холестерина (ОХ) составлял 5,62 ± 0,24 ммоль/л, гипертриглицеридемия -2,78 ± 0,27 ммоль/л. Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) соответствовал нижней границе нормы 0,9 ± 0,04 ммоль/л. Отмечалось увеличение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 3,56 ± 0,23 ммоль/л и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПНОП) 1,21 ± 0,05 ммоль/л.
Двадцать четыре пациента (80 % больных) имели сопутствующую ИБС: стенокардию напряжения I функционального класса - два человека (6 %), II функционального класса - 22 (74 %).
По стратификации сердечно-сосудистого риска отобранные в исследование пациенты характеризовались высокой (20 % больных) и очень высокой (80 % больных) степенью риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Дизайн исследования
Перед включением в исследование все больные получали необходимые сведения по самоконтролю гликемии, АД, режиму питания и физических нагрузок - обучение в школе контроля диабета. За 14 дней до включения в исследование на добровольной основе пациентам отменялись гипотензивные препараты. После выполнения предусмотренных протоколом исследований все больные получали Небилет (небиволол) производства «Берлин Хеми/ Менарини Фарма ГмбХ». Начальная суточная доза небиволола составляла 2,5 мг с последующим увеличением до 5 мг при необходимости (до дости-
жения целевого гипотензивного эффекта). Продолжительность терапии составила 16 недель.
На контрольных визитах (один раз в месяц) проводился комплексный клинический осмотр больных с определением АД, ЧСС, веса, объема талии и бедер, уровня гликемии натощак, фиксировались возможные гипогликемии, а также любые побочные медицинские события и изменения в сопутствующей медикаментозной терапии. Индивидуальную переносимость препарата оценивали по результатам опроса больного о развитии побочных явлений, их характере и времени возникновения в процессе лечения. Переносимость препарата расценивали как хорошую при отсутствии побочных эффектов, как удовлетворительную - при возникновении преходящих побочных эффектов, не требовавших отмены препарата, как неудовлетворительную - при появлении побочных эффектов, потребовавших отмены препарата.
Гипотензивная и противоишемическая эффективность проводимой терапии изучалась на основании данных суточного мониторирования ЭКГ (по методу Холтера) и АД (аппарат Кардиотехни-ка-4000АД - ИНКАРТ, Санкт-Петербург). За эпизоды ишемии миокарда принимались периоды депрессии сегмента ST по ишемическому типу (снижение на 0,1 мВ и более длительностью не менее одной минуты). Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24-26 часов [12]. Анализировали следующие показатели: средние дневные (д) и ночные (н) значения систолического и диастолического артериального давления, их вариабельность (стандартное отклонение от средней величины), суточный индекс САД и ДАД (разница между средним дневным АД и средним ночным АД, отнесенная к среднему дневному АД и выраженная в процентах), индекс времени дневной и ночной систолической и диастолической гипер-тензии (процент измерения АД, превышающего 140/90 мм рт. ст. в период бодрствования и 120/80 мм рт. ст. в период сна). Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20 % измерений. Использовали следующие критерии антигипертен-зивной эффективности: «очень хорошая» - снижение среднего АД (АДср) более чем на 15 % от исходного; «хорошая» - при снижении более чем на 10 %, но менее 15 %; «удовлетворительная» - менее чем на 10 %, но более чем на 5 %; «малоэффективная» - снижение АДср менее чем на 5 %.
В зависимости от величины суточного индекса выделяли следующие группы больных: «Dipper» (СИ составляет 10-22 %), «Non-dipper» (СИ менее 10 %), «Over-dipper» (СИ более 22 %), «Night-peak-er» (СИ имеет отрицательное значение).
Верхними границами нормы вариабельности считали САДд - 15,7 мм рт. ст., ДАДд - 13,1 мм рт. ст., САДн - 15 мм рт. ст., ДАДн - 12,7 мм рт. ст. Вариабельность считали повышенной, если она превышала хотя бы одно из указанных значений.
У всех больных оценивалось влияние проводимой терапии на состояние органов-мишеней. С этой целью выполнялась прямая и обратная офтальмоскопия при расширенном зрачке. Определяли уровень микроальбуминурии (МАУ) как среднее трех измерений в течение двух недель (при условии положительного анализа как минимум в двух измерениях). Для диагностики МАУ использовали тест-полоски «Микраль-тест» (фирмы «ROCH») для полуколичественного определения альбумина в моче. Влияние проводимой терапии на структуру левого желудочка (ЛЖ) и состояние внутрисердеч-ной гемодинамики изучали методом эхокардиог-рафии (ЭхоКГ) с доплеровским анализом трансмит-
рального кровотока на аппарате «Aspen» (Acusón, USA). Определяли следующие морфометрические параметры ЛЖ: конечные диастолический и систолический объемы, ударный объем, толщину задней стенки ЛЖ (ЗС ЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки (МЖП ЛЖ, мм) в диастолу. Массу миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ, г) определяли методом дисков. Индекс ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ, г/мВ) рассчитывали по следующей формуле:
ИММ ЛЖ = ММ ЛЖ/S,
где S - площадь поверхности тела (г/мВ) [13].
О гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) судили по критерию ИММ ЛЖ более 134 г/м2. Диастоли-ческую функцию ЛЖ оценивали по соотношению трансмитральных потоков E/A, где Е - максимальная скорость раннего диастолического потока, A - максимальная скорость потока предсердной систолы. Диастолическое наполнение считали нормальным при значениях E/A более 1; диастоличе-ской дисфункции по типу нарушения релаксации соответствовало E/A менее 1; рестриктивному типу - E/A более 2.
Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) определяли методом жидкостной катионообмен-ной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «BioRad» (COA).
Липиды крови (общий холестерин (ОХ), тригли-цериды (ТГ), ЛПВП) определялись прямым методом. Уровень ЛПНП и ЛПОНП определяли по формуле Фридвальда:
ЛПОНП = ТГ/2,2;
ЛПНП = ОХ - ЛПВП - ЛПОНП.
Индекс атерогенности (ИЛ) рассчитывали по формуле НА. Климова:
^ = ОХ - ЛПВП/ЛПВП.
Риск ИБС рассчитывали по соотношениям ОХ/ЛПВП и ЛПНП/ЛПВП.
Интенсивность свободно-радикального окисления липидов определяли по уровню малонового диальдегида ^ÑA) в плазме. Исследование проводили спектрофлюорометрическим методом на приборе «Spectrofluorometer-320». Уровень МДA рассчитывали в нмоль на 1 мг белка (метод Лоури).
О базальном уровне оксида азота судили по суммарному содержанию стабильных метаболитов NO - нитритов и нитратов в плазме. Их концентрацию определяли спектрофотометрическим методом с использованием реакции Грисса после стандартной 4-дневной подготовки пациента.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения данных использовали парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных принимали меньше 0,05.
Результаты и обсуждение
Из 30 пациентов, начавших лечение небиволо-лом, полный курс (16 недель) прошли 28 (94 %) пациентов; двое (6 %) больных прекратили лечение досрочно (в среднем через 4,5 ± 0,5 недель) - один вследствие развития аллергической реакции в виде кожной сыпи, другой - по семейным обстоятельствам. В ходе исследования отмечалась хорошая переносимость препарата и высокая приверженность пациентов к лечению. Масса тела и ИМТ существенно не изменялись. В ходе исследования не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии.
Результаты CМAД при гипотензивной и проти-воишемической терапии небивололом представлены в таблице.
Таблица. Усредненные показатели АД по данным СМАД на фоне терапии небивололом (n = 30)
Показатели Результаты Разность средних величин Вероятность ошибки (p)
до лечения 1 после
Дневные
САД среднее, мм рт. ст. 158 ± 12,96 134,6 ± 9,7 23,4 < 0,001
ДАД среднее, мм рт. ст. 95,83 ± 4,89 86,1 ± 4,6 9,73 < 0,001
Пульсовое АД, мм рт. ст. 62,17 ± 8,93 48,5± 7,15 13,67 < 0,001
Вариабельность САД, % 19,52 ± 8,46 16,71 ± 6,06 2,81 > 0,05
Вариабельность ДАД, % 10,77 ± 5,55 9,75 ± 5,35 1,02 > 0,05
Индекс времени САД, % 82,4 ± 10,3 63 ± 7,1 19,4 < 0,001
Индекс времени ДАД, % 67,5 ± 7,7 48,9 ± 10,2 18,6 < 0,001
Ночные
САД среднее, мм рт. ст. 146 ± 8,35 124,8 ± 5,71 21,2 < 0,001
ДАД среднее, мм рт. ст. 87,5 ± 6,86 78,6 ± 7,3 8,9 < 0,001
Пульсовое АД, мм рт. ст. 58,5 ± 7,61 46,2 ± 6,51 12,3 < 0,001
Вариабельность САД, % 16,58 ± 7,21 11,12 ± 5,65 5,46 < 0,001
Вариабельность ДАД, % 8,26 ± 6,45 7,4 ± 4,89 0,86 > 0,05
Индекс времени САД, % 79,3 ± 6,1 52,7 ± 8,3 26,6 < 0,001
Индекс времени ДАД, % 89,1 ± 8,8 71,4 6,9 17,7 < 0,001
Статистически достоверные изменения.
Согласно результатам СМАД исходный средний уровень артериального давления у отобранной группы больных соответствовал 2 степени артериальной гипертензии. Отмечалось повышение таких независимых маркеров сердечно-сосудистых осложнений, как пульсовое АД и вариабельность САД в дневные и ночные часы.
В зависимости от величины суточного индекса были выделены следующие группы больных: «Dipper» - 7 человек (СИ составляет 10-22 %), «Non-dipper» - 17 человек (СИ менее 10 %), «Over-dipper» - 3 пациентов (СИ более 22 %), «Night-peaker» - 3 человека (СИ имеет отрицательное значение). Важно отметить, что недостаточное снижение АД в ночные часы в настоящее время является хорошо документированным фактором риска развития сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных осложнений.
Через 16 недель терапии у 24 (80 %) включенных в исследование больных отмечался «очень хороший» гипотензивный эффект препарата, у 4 (14 %) пациентов - «хороший». Средний уровень САД (офисного) составил 134,75 ± 8,56 мм рт. ст. ( 37,25; p < 0,001), ДАД (офисного) - 79,82 ± 4,89 мм рт. ст. (16,01; p < 0,001). У 7 % (2 больных) гипотензивный эффект препарата проявился на дозе 2,5 мг, у 66 % (20 больных) - на дозе 5 мг, у 27 % (8 больных) потребовалось увеличение дозы препарата до 10 мг. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности монотерапии препарата в средних терапевтических дозах.
По данным СМАД у исследуемой группы пациентов произошла нормализация средних величин САД и ДАД в дневное и ночное время. Достижение целевых цифр давления наблюдалось у 24 (80 %) человек. У 15 больных (64 %) целевые цифры АД были достигнуты уже на 8-9-й неделе терапии. Важно отметить высокую гипотензивную
Рис. 1. Динамика показателей холтеровского мониторирова-ния ЭКГ на фоне 16 недель терапии небивололом: 1 - количество пациентов с эпизодами безболевой ишемии миокарда; 2 - количество эпизодов депрессии сегмента БТ; 3 - суммарная продолжительность эпизодов депрессии сегмента БТ (минуты)
эффективность препарата как в отношении систолического, так и в отношении диастолического АД вследствие сочетания p-блокирующих и прямых вазодилатирующих свойств препарата.
Кроме того, в результате лечения уменьшилась степень нагрузки давлением (см. таблицу), которая является предиктором раннего развития ИБС [12]. Также отмечалось достоверное уменьшение вариабельности САД в ночные часы, показатель которой стал соответствовать норме - 11,12 ± 5,65 (5,46; p < 0,001). В настоящее время высокую вариабельность АД рассматривают как независимый фактор риска поражения органов-мишеней, определяющий неблагоприятный прогноз заболевания. Существует сильная положительная корреляционная связь вариабельности АД с массой миокарда ЛЖ, аномальной геометрией ЛЖ, уровнем кре-атинина сыворотки, тяжестью ретинопатии.
На фоне терапии нормализовались показатели пульсового давления в дневные (48,5 ±7,15 мм рт. ст., 13,67; p < 0,001) и ночные часы (46,2 ± 6,51 мм рт. ст., 12,3; p < 0,001). Повышение пульсового АД связано с увеличением жесткости магистральных артерий и является независимым маркером сердечно-сосудистой смертности [16].
Терапия небивололом благоприятно повлияла и на показатели суточного ритма АД, нарушение которого у больных с СД 2 типа ассоциируется с более чем 20-кратным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами с сохранным суточным ритмом. Увеличилось число пациентов в группе «Dipper» - количество больных с нормальной величиной суточного ин-
Информация о препарате
ХАРАКТЕРИСТИКА
Кардиоселективный р1-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, без внутренней симпатомиметической активности.
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими гипотензивными средствами), ИБС, ХСН.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, в одно и то же время суток, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, во время или после еды - по 2,5-5 мг один раз в сутки. Больным с почечной недостаточностью или пациентам старше 65 лет - 2,5 мг/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг.
Рис. 2. Динамика уровня МДА на фоне 16 недель терапии небивололом
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
□ До лечения
МДА
□ После лечения
декса стало составлять 12 человек, уменьшилось число пациентов в группе с преимущественно ночным повышением АД («Night-peaker» - 2 человека), не было зафиксировано ни одного случая чрезмерного снижения АД («Over-dipper»), количество пациентов в группе «Non-dipper» стало составлять 14 человек.
Согласно данным исходного суточного монито-рирования ЭКГ безболевые эпизоды ишемической депрессии сегмента ST имели место у 14 пациентов (47 % от общего числа лиц, прошедших курс терапии небивололом). В среднем количество эпизодов депрессии сегмента ST за сутки составило 4,43 ± 0,5 эпизода выраженностью 0,179 ± 0,01 мВ, средней суммарной длительностью 20 ± 2,95 минут. Через 16 недель терапии небивололом отмечался достоверный противоишемический эффект препарата. Безболевые эпизоды ишемической депрессии сегмента ST имели место у 4 пациентов (у 13 % больных при изначальном значении этого показателя 47 %). Достоверно уменьшилось среднее количество эпизодов депрессии сегмента ST за сутки: 3,25 ± 0,18 эпизода (1,18; p < 0,05), и их суммарная длительность - 11,33 ± 2,9 минут (15,82; p < 0,001) (см. рис. 1). Наблюдалось физиологическое уменьшение ЧСС - 62 ± 4,79 уд/мин.
NO-модулирующий и антиоксидантный
эффекты небиволола
Все пациенты, участвующие в исследовании, исходно имели высокую активность ПОЛ, о чем свидетельствовал уровень малонового диальдегида (МДА) в плазме, показатель которого составил 0,78077 ± 0,2 нмоль/мг белка, что значительно превышает аналогичный показатель в контрольной группе.
НЕБИЛЕТ («Берлин-Хеми АГ / Менарини Групп», Германия)
Небиволол Таблетки 5 мг
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45-50 уд./мин), артериальная гипотензия, кардиогенный шок, синдром слабости синусного узла; AV-блокада II-III степени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нарушение периферического кровообращения, синоатриальная блокада, тяжелые нарушения функции печени, бронхиальная астма, детский возраст.
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.
Рис. 3. Динамика изменения уровня оксида азота (NO) на фоне 16 недель терапии небивололом
Суммарный уровень нитритов и нитратов плазмы составлял 11,83 ± 5 МкМ, что в три раза меньше, чем у лиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
К концу терапии отмечалось достоверное уменьшение выраженности свободно-радикального окисления липидов - уровень МДА в плазме составил 0,32468 ± 0,13 нмоль/мг белка (0,46; p < 0,001) (см. рис. 2).
Отмечалось достоверное увеличение уровня нитритов плазмы 17,63 ± 4,97 МкМ (5,8; p < 0,001) (см. рис. 3).
Следует особо отметить важную роль увеличения секреции NO в уменьшении риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений. Нарушение NO-продуцирующей способности эндотелия тесно коррелирует с развитием ангиопатий и, прежде всего, процессом атероге-неза. Недостаточная продукция NO эндотелием приводит не только к сниженной релаксации сосудов и их спазму, но и к повышенной проницаемости сосудов для белков и липопротеинов, к ускоренной пролиферации гладкомышечных клеток, к беспрепятственной экспрессии адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток и повышенному тромбообразованию. Все эти процессы приводят как к повреждению микрососудистого русла с формированием органной патологии, так и к ускоренному формированию атерос-клеротических бляшек в магистральных сосудах.
Помимо этого, компенсация дефицита NO привела к глобальной защите организма от повреждающего действия свободных радикалов. Это связано со способностью NO индуцировать синтез антиоксидантных ферментов, предупреждать активацию NFkB, а также индуцировать и стабилизировать эндогенный ингибитор фактора NFkB -IkB-b [3-5].
Влияние небиволола на состояние
органов-мишеней
Согласно данным прямой и обратной офтальмоскопии у 20 больных (66 %) была диагностирована непролиферативная диабетическая ретинопатия (по ходу сосудов - ретинальные кровоизлияния, по периферии - микроаневризмы, над fovea - скопления твердых и мягких экссудатов, локальный отек сетчатки); у троих больных (10%) - пролифератив-ная диабетическая ретинопатия (выраженная геморрагическая активность: микроаневризмы, ретинальные, преретинальные и субретинальные кровоизлияния, множественные твердые экссудаты, неоваскуляризация диска зрительного нерва). У 22 больных (73 %) была выявлена гипертоническая ангиопатия (соотношение сосудов 2:1, вены
* Уникальный двойной механизм действия
^ч Единственный высокоселективный Р1 -адреноблокатор, восстанавливающий функцию эндотелия
+ Доказанный ангио-
и кардиопротективный эффект
* Непревзойденная безопасность
у пациентов с сахарным диабетом и хроническими обструктивными заболеваниями легких
ю о о
OJ
оо
СV
го
умеренно полнокровны и извиты, артерии незначительно сужены); у 8 больных (27 %) - гипертонический ангиосклероз (вены полнокровны, артерии сужены и уплотнены, Salus I/II). Через 4 месяца терапии при осмотре глазного дна отмечалась клинически значимая положительная динамика у 5 больных с непролиферативной диабетической ретинопатией: уменьшилось количество кровоизлияний, уменьшился отек макулярной области.
У 8 больных (27 %), включенных в исследование, была выявлена микроальбуминурия - 35 ± 7,33 мг/л, что соответствует 3 стадии диабетической нефропа-тии по классификации C.E. Mogensen. Через 16 недель терапии небивололом произошло достоверное уменьшение микроальбуминурии - 26 ± 1,36 мг/л (9; p < 0,001) (см. рис. 4).
По данным Эхо-КГ умеренная гипертрофия миокарда была выявлена у 26 (87 %) больных. У данной группы больных толщина ЗС ЛЖ составила 1,34 ±0,17 см, МЖП - 1,36 ± 0,2 см, масса миокарда - 272,38 ± 70,66 г, ИММ ЛЖ - 135,2 ± 8,39. Выраженная гипертрофия миокарда отмечалась у 4 (13 %) больных, включенных в исследование. Толщина ЗС ЛЖ составила 1,55 ± 0,09 см, МЖП -1,45 ±0,12 см, масса миокарда - 305,3 ± 46,12 г, ИММ ЛЖ - 229 ± 7,14. ГЛЖ у больных АГ является независимым фактором риска негативного прогноза сердечно-сосудистых осложнений [14]. Доказано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и ГЛЖ по данным эхокардиографии увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами, имеющими ММ ЛЖ. Увеличение ИММ ЛЖ на 50 г/м2 сопровождается нарастанием
Информация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сахароснижающее средство из группы бигуанидов.
ПОКАЗАНИЯ
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый), особенно в сочетании с ожирением при неэффективности диетотерапии.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Метформин - это бигуанид, обладающий сахароснижающим действием и обеспечивающий снижение как базальной, так и постпрандиальной (после приема пищи) концентрации сахара в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии. Действие метформина основывается на следующих механизмах: снижение выработки глюкозы в печени из-за угнетения глюконеоге-неза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышц к инсулину и, следовательно, улучшение поглощения глюкозы на периферии и
Рис. 5. Динамика показателей углеводного обмена на фоне 16 недель терапии небивололом: 1 - уровень гликемии натощак; 2 - уровень НВА1с
риска развития ИБС на 50 %. Относительный риск смерти при увеличении ММ ЛЖ на 100 г возрастает в 2,1 раза, а при увеличении толщины задней стенки ЛЖ на 0,1 см - в 7 раз [15].
У 100 % больных, участвующих в исследовании, были выявлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ по I типу, соотношение E/A составило 0,79 ± 0,23. Именно диастолические свойства миокарда определяют функциональный резерв сердца и толерантность к физическим нагрузкам. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных артериальной гипертензией является наиболее ранним маркером миокардиального фиброза, обуславливающего повышение ригидности стенки ЛЖ и развития сердечной недостаточности.
КДО, КСО, УО соответствовали норме. Фракция выброса (ФВ) была удовлетворительной.
К концу 16 недель терапии в среднем по группе достоверно уменьшились размер задней стенки ЛЖ - 1,26 ± 0,15 (0,11; p < 0,02), ММ ЛЖ -240,93 ± 56,72 г (35,84; p < 0,05) и ИММ ЛЖ -128,76 ± 9,2 (17,9; p < 0,05). У 40 % (12 больных) наблюдалась нормализация диастолической функции ЛЖ (E/A стало составлять 1,19 ± 0,24) и у еще 40 % (12 больных) она улучшилась (E/A составило 0,87 ± 0,06). Полученные данные свидетельствуют об улучшении структурно-функционального состояния кардиомиоцитарного и интерстициально-го компонентов миокарда и значительном снижении риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности и кардиоваскулярных осложнений.
СИОФОР® («Берлин-Хеми АГ / Менарини Групп», Германия)
Метформина гидрохлорид Таблетки 500 мг; таблетки 850 мг
ее утилизации; угнетение всасывания глюкозы в кишечнике. У человека метформин обладает, независимо от его влияния на уровень сахара в крови, благоприятным действием на жировой обмен, приводит к снижению общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь. Начинают с суточной дозы 1-2 таблетки Сиофор® 500 или 1 таблетки Сиофор® 850 (что соответствует 0,5-1 г или 0,85 г метформина гидрохлорида), затем ее увеличивают с интервалами в несколько дней (Сиофор® 500) или от нескольких дней до двух недель (Сиофор® 850) до обычной или более высокой суточной дозы - 3-6 таблеток Сиофор® 500 или 2-3 таблетки Сиофор® 850.
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
Рис. 6. Динамика показателей липидного обмена на фоне 16 недель терапии небивололом: 1 - ОХ; 2 - ЛПВП; 3 - ЛПОНП; 4 - ЛПНП; 5 - ТГ
Метаболические эффекты небиволола
На фоне терапии небивололом отмечалось достоверное уменьшение уровня гликемии натощак (6,56 ± 0,21 ммоль/л, 0,84; p < 0,05), что привело к статистически достоверному снижению уровня гликозилированного гемоглобина 7,39 ± 0,29 % (1,88; p < 0,001). Значение этих показателей приблизилось к целевому уровню (см. рис. 5).
Также наблюдалось улучшение показателей липидного обмена. Достоверно повысились ЛПВП (1,34 ± 0,46 ммоль/л, 0,44; p < 0,001). Нормализовался уровень ЛПНП (2,99 ± 1,63 ммоль/л, 0,57; p < 0,05) (см. рис. 6). Следует особо отметить, что наблюдаемые в ходе нашего исследования изменения липидного обмена повлекли за собой достоверное уменьшение индекса атерогенности и уменьшение рисков ИБС. ИА по Климову составил 3,25 ± 1,22 (2,19; p < 0,001); риск ИБС (ХС/ЛПВП) -4,25 ± 1,22 (2,19; p < 0,001); риск ИБС (ЛПНП/ЛПВП) - 2,14 ± 0,96 (1,69; p < 0,001). Данные показатели стали соответствовать норме, что особенно важно для больных СД 2 типа и АГ, характеризующихся высокой и очень высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений.
На протяжении многих лет применение р-бло-каторов у больных СД 2 типа было ограничено вследствие неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмены. Неблагоприятные метаболические последствия применения этой группы препаратов связывали с блокадой р2-адренорецеп-торов в поджелудочной железе, что приводило к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. Селективные р-блокаторы первых поколений не нашли широкого применения у больных СД вследствие утраты ими в больших дозах Pi-селективных свойств и проявления антагонизма и в отношении р2-адренорецепторов. За последние годы был создан целый ряд высокоселективных p-блокаторов третьего поколения, способных блокировать в достаточных терапевтических дозах только Pi-адренорецепторы. Одним из таких современных кардиоселективных препаратов является небиволол (Небилет), у которого соотношение р1 к в активности составляет 293 (в то время как у бисопролола аналогичный показатель составляет 26, метопролола - 25, целипролола - 48) [3]. Данные нашего исследования продемонстрировали достоверное улучшение показателей углеводного и липидного обменов на фоне терапии небивололом (полученные результаты совпадают с данными Van Nueten L. и соавт. [17]), что подтверждает не только метаболическую безопасность, но и эффективность небиволола в этом аспекте.
Таким образом, небиволол является высокоэффективным антигипертензивным и противоише-мическим препаратом, предотвращает процессы ремоделирования сердца и сосудов, уменьшает выраженность метаболических нарушений, что значительно снижает степень сердечно-сосудистого риска.
Выводы
1. Терапия в течении 16 недель кардиоселектив-ным р-блокатором третьего поколения небиволо-лолом (Небилетом) с МО-модулирующей активностью в группе больных СД 2 типа и АГ привела к улучшению МО-продуцирующей функции эндотелия сосудов, уменьшению выраженности окси-дативного стресса и снижению повреждающей роли свободно-радикальных реакций.
2. Через 16 недель терапии небивололом наблюдался достоверный противоишемический эффект препарата, который выражался в уменьшении количества и суммарной длительности эпизодов ишемии миокарда.
3. На фоне 16-недельной терапии небивололом у 80 % пациентов СД 2 типа и АГ были достигнуты целевые цифры АД, а у 64 % больных целевые цифры АД были достигнуты уже на 8-9-й неделе терапии.
4. Через 16 недель терапии небивололом наблюдалось достоверное уменьшение уровня гликемии, НЬА1с, повышение ЛПВП, нормализация уровня ЛПНП у исследуемой группы больных. Полученные данные свидетельствуют не только о метаболической безопасности препарата, но и о выраженном положительном влиянии небиволола на важнейшие показатели углеводного и липидного обменов.
5. Терапия небивололом оказала достоверный органопротективный эффект. К концу 16 недели терапии отмечалось улучшение состояния сосудов глазного дна, уменьшение уровня микроальбуминурии, снизились индекс массы миокарда и толщина задней стенки ЛЖ, у 80 % пациентов отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ.
Литература
1. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Бета-блокаторы и сахарный диабет типа 2 // Артериальная гипертензия. 2002. № 8(5). С. 160-164.
2. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения // Consilium medicum. 2001. № 3(2). С. 83-86.
3. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В., Машина С.Ю., Лями-на С.В., Покидышев Д.А., Малышев И.Ю. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии // Кардиология. 2002. № 11. С. 73-84.
4. Lozano G., Pagliaro P., Gatullo D., Marsh N.A. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1994;21:783-789.
5. Levin E.R. Endothelins // N Eng J Med. 1995;323:356-363.
6. Schwarz P., Diem R., Dun N.J., Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves // Circulat Res. 1995;77:841-848.
7. Lewis M.J., Shah A.M. Endothelial modulation of myocardial contraction // Endothelium. 1994;1:237-243.
8. Welch G., Loscalzo J. Nitric oxide and cardiovascular system // J Cardio-vasc Surg. 1994:9:361-371.
9. Jeremy J.Y., Rowe D., EmsleyA.M., NewbyA.C. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells // Cardiovasc Res. 1999;43:580-594.
10. Демина Л. Значение окислительного метаболизма лейкоцитов крови. М., 2000.
11. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Сергиенко В.Б., Горностаев В.В., Двоски-на И.М., Творогова М.Г., Бувальцев В.И. Возможности применения р-бло-каторов у больных метаболическим синдромом // Артериальная гипертен-зия. 2002. № 8(6). С. 202-205.
12. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное монито-рирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1997.
13. Abergel E, Tase M, Bohlader J. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy? // Am J Cardiol. 1995;75:489-503.
14. Kannel WB. In: Left ventricular hypertrophy and its regression. Eds. Craickshank JM, Messerli FH. London 1992; 1-11.
15. Cooper RS, Simmons B, Castaner A. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independence of left ventricular function and coronary arteries severe narrowed // Am J Cardiol. 1990; 65: 441-450.
16. Benetos A., Safar M. etal. Pulse pressure. A predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population // Hypertension. 1997;30:1410-1415.
17. Van Nueten L., Lacourciere Y., Vyssoulis J. et al. // Amer. J. Therapeutics. 1998. Vol. 5. P. 237-243.
