CC BY
84
Лекщя
Lecture
_Г- \ • ГJL'V y^Ul-b-rlsl-jl
УДК 578.815.616-08.615.28
ДУДА О.К., КОЛЕСНИКР.О., ОКРУЖНОВ М.В., БОЙКО В.О.
Нацюнальна медична академя пслядипломноi освпи ¡м. П.Л. Шупика, м. Кит
КЛШЧШ ФОРМИ ХРОЫЧНОТ ЕПШТЕЙНА — БАРР BiPYCHOT ЫФЕКЦП: ПИТАННЯ СУЧАСНОТ ДiАГHOCТИКИ ТА ЛкУВАННЯ
Резюме. Устат докладно висвтлен питання клнки, ^агностики та лiкування Епштейна — Барр в'русно¡' iнфекцií. Викладенi основнi методи сучасно'1 лабораторное ^агностики цього захворювання та наведений перелiк. обстежень, що треба призначити хворому з пщозрою на Епштейна — Барр в'русну iнфекцiю. Ключовi слова: Епштейна — Барр в'русна iнфекцiя, симптоми, дiагностика, обстеження, лiкування.
Актуальнгсть
За даними ВООЗ, близько 90 % дорослого насе-лення шфшоваш BipyTOM Епштейна — Барр (ВЕБ). Первинне шфшування призводить до довiчно'i пер-систенци збудника з можливою перюдичною реакти-ващею. ВЕБ вщграе ключову роль як в шфекцшнш, так i в невpологiчнiй, iмyнологiчнiй, pевматологiчнiй, онкологiчнiй, гематологiчнiй та iмyнологiчнiй патологи. За останнi роки значно зросла захворювашсть на ВЕБ-шфекцш, що, скоpiше за все, пов'язано не тльки з епiдемiологiчним пщйомом, а й з покращанням мето-дiв дiагностики.
Останнiми роками спостертаеться зростання кшь-костi хворих, яи страждають вщ хpонiчних рецидиву-ючих геpпесвipyсних iнфекцiй, що в багатьох випадках супроводжуються вираженим порушенням загального самопочуття й Цлим рядом терапевтичних скарг. Най-бтьш поширеш в клiнiчнiй пpактицi:
— лабiальний та назальний герпес (частiше виклика-еться Herpes Simplex I);
— опеpiзyючий лишай (Herpes zoster);
— гештальний герпес (частiше викликаеться Herpes simplex II);
— у трансплантологи та пнекологй часто зусщчають-ся захворювання та синдроми, викликаш цитомегаловь русом (Cytomegalovirus).
Однак про хрошчну iнфекцiю, викликану вipyсом Епштейна — Барр, i ii форми лк^ загально! практики обь знаш явно недостатньо.
ВЕБ був уперше видлений iз клiтин л1мфоми Беритта. Незабаром стало вщомо, що вipyс може викликати в люди-ни гострий мононуклеоз i назофарингеальну карциному.
На даний час встановлено, що ВЕБ асоцшований i3 цлим рядом онколопчних, переважно лiмфопролiферативних та автоiмунних захворювань (класичнi ревматичнi хвороби, васкулiти, неспецифiчний виразковий колiт тощо).
KpiM того, ВЕБ може викликати хротчт машфестт та стертi форми захворювання, що перебиають за типом хронiчного мононуклеозу [1, 3, 6, 9, 12]. Вiрус Епштейна — Барр належить до сiмейства герпесвiрусiв, пщсь мейство гамма-герпесвiрусiв i рiд лiмфокриптовiрусiв, мiстить двi молекули ДНК i мае здатшсть, як i iншi вь руси цiеï групи, довiчно персистувати в органiзмi лю-дини [6, 8]. У частини хворих на rai iмунноï дисфункци' та спадково!' схильностi до тiеï чи шшо1 патологи' ВЕБ може викликати рiзнi захворювання, про якi згадувало-ся вище. ВЕБ iнфiкуе людину, проникаючи через штак-тнi еппетальт шари шляхом трансцитозу в розташо-вану нижче лiмфоïдну тканину мигдалиюв, зокрема в В-лiмфоцити [7].
Проникнення ВЕБ у В-лiмфоцити здшснюеться через рецептор цих клiтин CD21 — рецептор до С3d-компонента комплементу. Пюля iнфiкування число уражених клiтин збтьшуеться шляхом вiрус-залежноï клiтинноï пролiфе-
Адреса для листування з авторами:
Дуда Олександр Костянтинович
04112, м. Ки!в, вул. Дорогожицька, 9, Нацюнальна медична академш тслядипломно! освити 1меш П.Л. Шупика E-mail: [email protected]
© Дуда О.К., Колесник Р.О., Окружнов М.В., Бойко В.О., 2015
© «Актуальна шфектологш», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
рацц. Iнфiкованi В-лiмфоцити можуть значний час пере-бувати в тонзилярних криптах, що дозволяе вiрусу видля-тися в зовнiшне середовище зi слиною.
З iнфiкованими клиинами ВЕБ поширюеться в iнших лшфощних тканинах i периферичнiй кровi. Дозрiвання В-лiмфоцитiв у плазматичнi клiтини (що вщбуваеться в нормi при к зустрiчi з вщповщним антигеном, шфек-том) стимулюе розмноження вiрусу, а подальша загибель (апоптоз) цих клиин призводить до видтення вiрусних частинок [7] у крипти та слину.
В шфюэваних вiрусом клiтинах можливi два види розмноження:
— лггачне, що призводить до загибел^ лiзису клиини-хазяша;
— латентне, коли число вiрусних копiй невелике й клиина не руйнуеться.
ВЕБ може довго перебувати у В^мфоцитах i еттелю-цитах назофарингеально! длянки та слинних залоз. Крiм того, вш здатний iнфiкувати iншi клггани: Т-лiмфоцити, NK-клiтини, макрофаги, нейтрофти, ештелюцити су-дин [1, 6, 8, 9]. У ядрi кли-ини-хазята ДНК ВЕБ може формувати к^льцеву структуру (ЕП1С) або вбудовуватися в геном, викликаючи хромосомнi порушення [14].
При гострш або активнiй iнфекцii переважае лггачна реплiкацiя вiрусу.
Активне розмноження вiрусу може вiдбуватися в результата ослаблення iмунологiчного контролю, а також стимуляцй розмноження клiтин, шфюэваних вiрусом, пщ дiею щлого ряду факторiв: гостро! бактерiальноl або вiрусноl iнфекцii, вакцинацй, стресiв тощо.
За даними бтьшосга дослiдникiв, сьогоднi близько 80—90 % населения шфшэвано ВЕБ. Первинна шфекщя частiше виникае в дитячому або молодому вiцi. Шляхи пе-редачi вiрусу рiзнi: повпряно-крапельний, контактно-по-бутовий, трансфузiйний, статевий, трансплацентарний. Пiсля зараження ВЕБ реплiкацiя вiрусу в оргаиiзмi людини й формування iмунноl вiдповiдi можуть перебiгати безсимп-томно або виявлятися у вигляда незначних ознак гострого респiраторного вiрусного захворювання. Але при попадан-ш велико! кiлькостi iнфекгу i/або наявносп в даний перiод значущого ослаблення iмунноl системи у пацiента може розвинутися картина iнфекцiйного мононуклеозу
Можливi к1лька варiантiв результату гострого шфек-цiйного процесу:
— одужання (ДНК вiрусу можна виявити тiльки при спещальному дослiдженнi в одиничних В^мфоцитах або епи^альних клiтинах);
— безсимптомне вiрусоносiйство або латентна шфек-цiя (вiрус визначаеться в слинi або лiмфоцитах при чут-ливостi методу полiмеразноl ланцюгово! реакци (ПЛР) 10 копш у пробi);
— хротчна рецидивуюча iнфекцiя:
а) хронiчна активна ВЕБ-iнфекцiя за типом хрошчно-го шфекцшного мононуклеозу;
б) генералiзована форма хрошчно1 активно1 ВЕБ-iнфекцii з ураженням центральноi' нервово1 системи, мю-карда, нирок тощо;
в) ВЕБ-асоцiйований гемофагоцитарний синдром (ГФС);
г) стерта або атиповi форми ВЕБ-шфекцй: тривалий субфебрилiтет неясного генезу, клЫка вторинного iму-нодефiциту — рецидивукш бактерiальнi, грибковi, часто мшст-шфекци респiраторного та шлунково-кишкового тракту, фурункульоз та iншi прояви;
— розвиток онколопчного (лiмфопролiферативного) процесу (множиннi полклональш лiмфоми, назофарин-геальна карцинома, лейкоплаия язика та слизових рото-во! порожнини, рак шлунка й кишечника тощо);
— розвиток автс^мунного захворювання — системного червоного вовчака, ревматощного артриту, синдрому Шегрена тощо (слщ вiдзначити, що двi остант групи за-хворювань можуть розвиватися через великий пром1жок часу тсля iнфiкування);
— згiдно з результатами дослщжень нашо1 лабораторii (i на пiдставi ряду заруб1жних публiкацiй) ми зробили ви-сновок, що ВЕБ може вщгравати важливу роль у виник-неннi синдрому хрошчно1 втоми [4].
Найближчий i вщдалений прогноз для хворого з гострою шфекщею, викликаною ВЕБ, залежить вщ наяв-ностi та ступеня прояву iмунноl дисфункци, генетично1 схильностi до тих чи шших ВЕБ-асоцiйованих захворю-вань (див. вище), а також вщ наявностi ряду зовнiшнiх фактс^в (стреси, iнфекцii, операцiйнi втручання, не-сприятливий вплив навколишнього середовища), що ушкоджують iмуину систему. Було виявлено, що ВЕБ мае великий набiр гешв, який дае йому можливгаь певною мiрою ухилятися вiд iмунноl системи людини. Зокрема, ВЕБ виробляе бтки — аналоги ряду людських штерлей-кiнiв (1Л) та ']х рецепторiв, що змiнюють iмуину вщпо-вiдь [5]. У перiод активного розмноження вiрус продукуе IЛ-10-подiбний бток, що пригнiчуе Т-клiтинний iму-нггет, фуикцiю цитотоксичних лiмфоцитiв, макрофагiв, порушуе всi етапи фуикцiонування природних кiлерiв (тобто найважливiших систем противiрусного захисту). 1нший вiрусний бiлок (В13) також може пригшчувати Т-клiтинний iмуиiтет i блокувати активнiсть клиин-кше-рiв (через пригшчення iнтерлейкiну-12).
Ще одна властивють ВЕБ, як i iнших герпесвiрусiв, — високий ризик мутацiй — дозволяе йому на певний час уникати впливу специфiчних iмуиоглобулiнiв (яи були напрацьованi до мутацii вiрусу) i клiтин iмуиноl системи хазяша. Отже, розмноження ВЕБ в органiзмi людини може стати причиною посилення (виникнення) вторин-ного iмуиодефiциту.
Хрошчна активна ВЕБ-шфекщя (ХА ВЕБ1) характеризуется тривалим рецидивуючим перебiгом i наявнiстю клiнiчних та лабораторних ознак вiрусноl активностi [9].
Пацiентiв турбують такi клiнiчнi прояви:
— слабюсть;
— пiтливiсть;
— болi в м'язах i суглобах;
— наявнiсть шкiрних висипань;
— кашель;
— утруднене носове дихання;
— дискомфорт у горлц
— болi, важисть у правому пщребер'1;
— головш болi, запаморочення;
— емоцiйна лабтьнють;
— депресивн розлади;
— порушення сну;
— зниження пам'ят1, уваги, 1нтелекту.
Часто спостерiгаються субфебрильна температура, збтьшення лiмфовузлiв, гепатоспленомегалiя рiзного ступеня вираженостi. Нерщко ця симптоматика мае хви-леподiбний характер. Iнодi хворi описують свiй стан як хрошчний грип.
У значно) частини хворих з ХА ВЕБ1 спостер1гаеться приеднання iнших герпетичних, бактерiальних i гриб-кових iнфекцiй (герпес лабiалiс, генiтальний герпес, молочниця, запальнi захворювання верхн1х дихальних шляхiв i шлунково-кишкового тракту). ХА ВЕБ1 харак-теризуеться лабораторними (непрямими) ознаками в1-русно) активностi, а саме вщносним i абсолютним л1м-фомоноцитозом, наявнiстю атипових мононуклеарiв, рiдше — моноцитозом i лимфопешею, у ряд! випадк)в — анемiею та тромбоцитозом. При дослщженш 1мунного статусу хворих на ХА ВЕБ1 спостерiгаються змiна вм1сту й функци специфiчних цитотоксичних л1мфоцит1в, при-родних кiлерiв, порушення специфiчноï гуморально) вщповщ (дисiмуноглобулiнемiï), тривала вщсутнють на-роб1тку 1муноглобул1ну G (IgG) або так звана вщсутнють сероконверсй' до шзнього нуклеарного антигену в1русу — EBNA, що вщображае неспроможнiсть 1мунолог1чного контролю розмноження в1русу.
Кр1м того, за нашими даними, бтьше шж у половини хворих знижена здатнють до стимульовано) продукцй' ш-терферону (1ФН), пщвищений вм1ст сироваткового 1ФН, мають мiсце дис1муноглобул1немй', порушення авщносп антипл (к здатностi м1цно зв'язуватися з антигеном), змен-шений вмкт DR-лiмфоцитiв, нерщко пiдвищенi показники циркулюючих мунних комплексiв та антитiл до ДНК.
В ошб з вираженою 1мунною недостатнiстю можливе виникнення генералiзованих форм ВЕБ-iнфекцiï з ура-женням центрально)' та периферично) нервово) систем (розвиток меншпту, енцефалiту, мозочково) атакси, по-лiрадикулоневриту), а також шших внутр1шн)х органiв (розвиток мiокардиту, гломерулонефриту, л1мфоцитарно-го iнтерстицiального пневмонiту, тяжких форм гепатиту). При генералiзованих формах ВЕБ-шфекци нерщко мае мiсце летальний результат [10, 15].
ВЕБ-асоцiйований гемофагоцитарний синдром характеризуемся розвитком анемй' або панцитопенй'. Часто поеднуеться з ХА ВЕБ1, iнфекцiйним мононуклеозом i лiмфопролiферативними захворюваннями. У клшч-нш картинi переважають iнтермiтуюча лихоманка, ге-патоспленомегалiя, лiмфаденопатiя, панцитопенiя чи виражена анемия, печiнкова дисфункция, коагулопатя. Гемофагоцитарний синдром, що розвиваеться на фон! шфекцшного мононуклеозу, характеризуеться високою летальнютю (до 35 %).
Вищеописат змши пояснюють гшерпродукцш прозапальних циток)н1в (фактор некрозу пухлини, 1Л-1 i ряд шших) Т-клггинами, шфшованими в1русом. Щ цитокши активують систему фагоцит1в (розмноження, диференцшвання й функцюнальну активнють) у к)стковому мозку, периферичнш кров!, печшщ, селе-зшщ, л1мфовузлах. Активоваш моноцити й пстюцити
починають поглинати кштини кров!, що призводить до )х руйнування. Б1льш тонк) мехашзми цих змш пере-бувають у стадй' вивчення.
CTepTi варiанти хрошчноТ ВЕБ-iнфекцiï
Нерщко ХА ВЕБ1 переб1гае у вигляд) стертих форм або шд масками шших хрон1чних захворювань.
Можна видтити дв1 форми латентно) мляво) ВЕБ-)нфекц11, що зустр1чаються найбтьш часто.
У першому випадку хворих турбуе тривалий субфебрилитет неясного генезу, слабк)сть, б1ль у периферичних л1мфовузлах, мшлги та артралги. Характерна також хви-лепод)бна симптоматика [11].
В шшо) категорй' хворих окрм вищезгаданих скарг мають м1сце маркери вторинного мунодефщиту у вигляд) ран)ше нехарактерних для них частих 1нфекц1й дихальних шлях)в, шк)ри, шлунково-кишкового тракту, ген1тал1й, що на тл1 терапй' не минають повшстю або ж швидко рецидиву-ють. Найбтьш часто в анамнез) цих пащенпв мають м1сце тривал1 стресов1 ситуацй', надм1рн1 псих1чн1 та ф1зичш пере-вантаження, р)дше — захоплення голодуванням, модними д)етами тощо. Нерщко вищеописаний стан розвиваеться п1сля перенесено) ангши, гострого респ1раторного захворювання, грипопод)бного захворювання. Характерними для цього вар1анту 1нфеки)) також е ст)йк)сть i тривал1сть симптоматики — вщ шести м1сяц1в до 10 i бтьше рок)в. При повторних обстеженнях виявляють ВЕБ у слин1 та/ або лмфоцитах периферично) кров1. Як правило, повтор-н1 поглиблен1 обстеження, що проводяться в бтьшосп цих пащенпв, не дозволяють виявити )нш1 причини тривалого субфебрил1тету та розвитку вторинного 1мунодефщиту
Дуже важливим для постановки д1агнозу ХА ВЕБ1 е той факт, що в раз1 стшкого пригн1чення в1русно) репл1-кац)) вдаеться досягти тривало) рем1си' в бтьшосп паць ент1в. Д1агностика ХА ВЕБ1 утруднена через в)дсутн1сть специф1чних кл1н1чних маркер1в захворювання. Певний внесок у гшод1агностику робить недостатня шформова-н1сть практичних л1кар1в про цю патологш. З огляду на прогресуючий характер ХА ВЕБ1, а також серйознють прогнозу (ризик розвитку л1мфопрол1феративних та авто1мунних захворювань, висока летальшсть при розвитку гемофагоцитарного синдрому) при п)дозр1 на ХА ВЕБ1 необх)дно проводити в)дпов)дне обстеження. Найбтьш характерний кл1н1чний симптомокомплекс при ХА ВЕБ1 — це тривалий субфебрилитет, слабк)сть i зниження працездатносп, бол1 в горл1, л1мфаденопат1я, гепатоспле-номегал1я, печ1нкова дисфункuiя, псих1чн1 порушення. Важливим симптомом е вщсутнють повного клЫчного ефекту в1д проведення загальноприйнято) терапй' асте-н1чного синдрому, загальнозмщнювально) терапй', а також вщ призначення антибактер1альних препарат1в.
При проведенн1 диференц1ально) диагностики ХА ВЕБ1 в першу чергу сл)д виключити так) захворювання:
— шш1 внутр1шньокл1тинн1, у тому числ1 в1русн1 ш-фекци: в1рус 1мунодеф1циту людини, в1русн1 гепатити, цитомегалов1русну шфекщю, токсоплазмоз тощо;
— ревматичш захворювання, у тому числ1 асоц1йован1 з ВЕБ-шфекщею;
— онколопчш захворювання.
Сучасна лабораторна дiагностика ВЕБчнфекцп
1. Клiнiчний аналiз кpовi: може спостеpiгатися не-значний лейкоцитоз, лiмфомоноцитоз iз атиповими мононуклеарами, у pядi випадюв гемолiтична анемiя внаслiдок гемофагоцитарного синдрому або автоiмyнна анемiя, можливо, тpомбоцитопенiя або тромбоцитоз.
2. Бiохiмiчний аналiз кpовi: виявляеться пщвищення piвня тpансамiназ, лактатдегiдpогенази та iнших фермен-тiв, бтюв гостро! фази, таких як СРБ, фiбpиноген тощо.
Як уже згадувалося вище, yсi перераховаш змiни не е строго специфiчними для ВЕБ-шфекци (1х можна вияви-ти й при iнших вipyсних iнфекцiях).
3. Iмyнологiчне обстеження: бажано оцшити основнi показники пpотивipyсного захисту: стан системи штер-ферону, piвень iмyиоглобyлiнiв основних класiв, вмiст цитотоксичних лiмфоцитiв (CD8), Т-хелпеpiв (CD4).
За лиературними даними, в iмyиномy статуй при ВЕБ-шфекци спостеpiгаються два види змiн:
— пщвищена активнiсть окремих ланок iмyиноl сис-теми;
— i/або дисбаланс i недостатнiсть iнших ланок iмyн-но! системи.
Ознаками напруженосл пpотивipyсного iмyиiтетy мо-жуть бути пщвищеш piвнi 1ФН у сироватц кpовi, IgA, IgM, IgЕ, центральних iмyиних комплексiв, нерщко — поява антипл до ДНК, пщвищення вм^у природних кiлеpiв (CD16), Т-хелпер1в (CD4) i/або цитотоксичних лiмфоци-тiв (CD8). Система фагоципв може бути активована.
У свою чергу, iмyина дисфунк^/недостатнють при цiй шфекци проявляеться зниженням здатностi до сти-мульовано! продукцй 1ФН-альфа i/або 1ФН-гамма, дис-iмyноглобyлiнемiею (зниження вмiстy IgG, piдше IgA, пщвищення вмiстy IgM), зниженням авщносл антипл (1х здатностi мiцно зв'язуватися з антигеном), зниженням вмiстy DR-лiмфоцитiв, CD25-лiмфоцитiв, тобто акти-вованих Т-клиин, зменшенням числа й фyикцiонально'i активносп природних кiлеpiв (CD16), Т-хелпеpiв (CD4), цитотоксичних Т^мфоцилв (CD8), зниженням функ-цюнально1 активностi фагоцитiв i/або змшою (спотво-ренням) 1х реакци на стимули, у тому чи^ на iмyноко-ректори.
Сеpологiчнi дослiдження: пщвищення тищв антипл (АТ) до антигенiв (АГ) вipyсy е кpитеpiем наявностi ш-фекцiйного процесу в даний час або свщоцтвом контакту з шфекщею у минулому. При гостpiй ВЕБ-шфекци за-лежио вщ стади хвороби в кpовi визначаються piзнi класи АТ до АГ вipyсy, вщбуваеться змiна ранн1х АТ на шзш.
Специфiчнi IgM-АТ з'являються в гострш фазi захворювання або в перюд загострення й через чотири-шють тижиiв, як правило, зникають. IgG-АТ до ЕА (pаннi) також з'являються у гострш фаз^ е маркерами активноi реплкаци вipyсy, при одужанш 1х piвень знижуеться за три-шють мiсяцiв. IgG-АТ до VCA (ранш) визначаються в гострому пеpiодi з максимумом до другого-четвертого тижня, потам 1х кiлькiсть знижуеться i пороговий piвень збеpiгаеться тривалий час. IgG-АТ до EBNA виявляються через два-чотири мiсяцi пiсля гостро1 фази й виробляють-ся протягом усього життя.
За нашими даними, при ХА ВЕБ1 бтьше н1ж у поло-вини хворих у кров1 визначаються ранш IgG-АТ, у той час як специф1чн1 IgM-АТ виявляються значно рщше, при цьому вм1ст шзнгх IgG-АТ до EBNA коливаеться залежно вщ стади загострення та стану 1мун1тету.
Треба зазначити, що проведення серолопчного досль дження в динамщ допомагае в оц1нц1 стану гуморально! вщповщ й пщвищуе ефективн1сть против1русно! та 1му-нокоригуючо! терапи.
4. ДНК-даагностика ХА ВЕБ1. За допомогою методу пол1меразно! ланцюгово! реакци визначення ДНК ВЕБ проводять у р1зних б1олог1чних матер1алах: слин1, сиро-ватц кров1, лейкоцитах 1 л1мфоцитах периферично! кро-в1. При необхщносл проводять дослщження в б1оптатах печ1нки, л1мфовузл1в, слизово! оболонки кишечника тощо. Метод ПЯР-дагностики, що характеризуеться ви-сокою чутливютю, знайшов застосування в багатьох галу-зях, наприклад у кримшалютищ, зокрема в тих випадках, коли необхщно щентифкувати м1н1мальн1 слщов1 кшь-кост1 ДНК.
Використання даного методу в кттчнш практиц1 для виявлення того чи шшого внутр1шньокл1тинного агента через занадто високу його чутливють нерщко утруднене, тому що немае можливосл вщр1знити здорове носшство (мЫмальна кшькють 1нфекту) вщ прояв1в шфекцшно-го процесу з активним розмноженням в1русу. Тому для кл1н1чних дослщжень використовують ПЯР-методику 1з заданою бтьш низькою чутлив1стю. Як показали наш1 дослщження, застосування методики з чутливютю 10 копш у проб1 (1000 ГЕ/мл в 1 мл зразка) дозволяе вияв-ляти здорових носив ВЕБ, у той час як зниження чутли-восл методу до 100 копш (10 000 ГЕ/мл у 1 мл зразка) дае можливють дагностувати ошб 1з клш1ко-1мунолопчними ознаками ХА ВЕБ1.
Ми спостер1гали хворих з наявн1стю кл1н1чних та ла-бораторних даних (у тому числ1 результат1в серолог1чних дослщжень), характерних для в1русно! шфекци, у яких при первинному обстеженн1 анал1з на ДНК ВЕБ у слит та клггинах кров1 був негативним. Важливо вщзначити, що в цих випадках не можна виключити репл1кац1ю вь русу в шлунково-кишковому тракт1, юстковому мозку, шк!р1, л1мфовузлах тощо. Ттьки повторне обстеження в динам1ц1 може шдтвердити або виключити наявн1сть або вщсутшсть ХА ВЕБ1.
Отже, для постановки д1агнозу ХА ВЕБ1, кр1м проведення загальнокл1н1чного обстеження, необ-хщт досл1дження 1мунного статусу (против1русного 1муштету), ПЯР та серолог1чн1 досл1дження (методом 1муноферментного анал1зу) у р1зних матер1алах у динам1ц1.
Лiкування хрожчноТ Епштейна — Барр вiрусноT шфекци
На даний час загальноприйнятих схем л1кування ХА ВЕБ1 не юнуе. Однак сучасн1 уявлення про вплив ВЕБ на орган1зм людини та дат про наявний ризик розвитку серйозних, нерщко фатальних захворювань свщчать про необхщнють проведення терапи та диспансерного спо-стереження у хворих, що страждають вщ ХА ВЕБ1.
Даш лггератури та досвщ нашо) роботи дозволяють дати патогенетично обГрунтован1 рекомендацй' щодо терапй' ХА ВЕБ1. У комплексному л1куванн1 даного захворювання використовують так) препарати:
— препарати штерферону альфа, у ряд) випадыв у по-еднанн1 з 1ндукторами 1ФН [2] (створення антив1русного стану незаражених клгган, пригн1чення розмноження в1-русу, стимуляц)я природних к1лер1в, фагоцит1в);
— аномальш нуклеотиди (пригн1чують розмноження в1русу в клигсш);
— 1муноглобул1ни для внутр1шньовенного введення (блокада «втьних» в1рус1в, що знаходяться в м1жкл1тин-н1й рщиш, л1мф1 та кров1);
— аналоги тим1чних гормон1в (сприяють функщону-ванню Т-ланки, кр1м того, стимулюють фагоцитоз);
— глюкокортикощи й цито статики (зменшують ре-пл1кац1ю в1русу, запальну реакцш й пошкодження орга-н1в).
1нш1 групи лшв, як правило, вщграють допом)жну роль.
До початку лкування бажано обстежити член1в сш'1 хворого на предмет видлення в1рус1в (з1 слиною) i мож-ливост1 повторного шфкування пац1ента, при необхщ-ност1 пригн1чення в1русно1 репл1кацй' проводять i в члешв шмТ
Обсяг терапй' хворих 1з хрон1чною активною ВЕБ-шфекщею може р1знитися залежно в)д тривалост1 захворювання, тяжкост1 стану та 1мунних розлад1в. Л1-кування починають 1з призначення антиоксидант1в та проведення детоксикацй'. У середньотяжких i тяжких випадках початков) етапи терапй' бажано проводити в умовах стацюнару.
Препаратом вибору е 1ФН-альфа, у середньотяжких випадках вш призначаеться у вигляд1 монотерапи [14]. Добре зарекомендував себе (у тому, що стосуеться бюло-пчно1 активност1 та переносимосл) в1тчизняний рекомб1-нантний препарат реаферон, при цьому вартють його ю-тотно нижча, н)ж у заруб1жних аналог1в. Використовуван1 дози 1ФН-альфа р1зняться залежно в!д ваги, в1ку, переносимосл препарату. М1н1мальн1 дози — 2 млн одиниць на добу (по 1 млн одиниць дв1ч1 на день внутр1шньом'язово), перший тиждень щодня, пот1м три рази на тиждень про-тягом трьох-шести мюящв. Оптимальн1 дози — 4—6 млн одиниць (по 2—3 млн одиниць дв1ч1 на день).
1ФН-альфа, як прозапальний циток1н, може викли-кати грипоподбну симптоматику (лихоманку, головний б)ль, запаморочення, м1алгй', артралгй', вегетативн1 роз-лади — часту зм1ну артер1ального тиску, частоти серцевих скорочень, р!дше диспептичн1 явища).
Виражен1сть зазначених симптом1в залежить в!д дози та вдивщуально!' переносимост1 препарату. Це минущ1 симптоми (зникають через 2—5 дшв шсля початку л1ку-вання), i частина з них контролюеться призначенням нестерощних протизапальних засоб1в. При л1куванн1 препаратами 1ФН-альфа можуть виникати оборотш тромбоцитопен)я, нейтропен)я, шк)рн1 реакцй' (сверб1ж, висипання р1зноман1тного характеру), рщко — алопец)я. Тривале застосування 1ФН-альфа у великих дозах може призвести до 1мунно1 дисфункци', клЫчно проявляеться
фурункульозом, 1ншими гн1йничковими та в1русними ураженнями шк1ри.
У середньотяжких i тяжких випадках, а також при не-ефективност препарат1в 1ФН-альфа до л1кування необидно пщключати аномальн1 нуклеотиди — валацикло-в1р (валтрекс), ганциклов1р (цимевен) або фамциклов1р (фамв1р).
Курс л1кування аномальними нуклеотидами повинен становити не менше 14 дшв, перш1 с1м дн1в бажане вну-тр1шньовенне введення препарату.
У випадках тяжкого переб1гу ХА ВЕБ1 в комплексну терап1ю включають також препарати 1муноглобулш1в для внутр1шньовенного введення в доз1 10—15 г. При необхщ-ност1 (за результатами 1мунолог1чного обстеження) при-значають 1мунокоректори з Т-активуючою здатн1стю або зам1сн1 тим1чн1 гормони (тимоген, 1мунофан, тактив1н тощо) протягом одного-двох м1сяц1в 1з поступовою в)д-м1ною або переходом на тдтримуюч1 дози (два рази на тиждень).
Л1кування ВЕБ-шфекщ'1' необх)дно проводити п)д контролем кл1н1чного анал1зу кров1 (один раз на 7—14 дшв), бюх1м1чного анал1зу (один раз на м1сяць, при необ-хщносл часпше), 1мунолог1чного дослщження — через один-два м1сяц1.
Л1кування хворих 1з генерал1зованою ВЕБ-шфекщею проводиться в стац1онар1, бажано разом 1з л1карем-невро-логом.
До против1русно1 терапй' препаратами 1ФН-альфа та аномальними нуклеотидами в першу чергу пщключають системш кортикостерощи в таких дозах: парентерально (у перерахунку на предшзолон) 120—180 мг на добу, або 1,5—3 мг/кг, можливе використання пульс-терапй' мети-предом 500 мг в/в крапельно або всередину по 60—100 мг на добу. Внутр1шньовенно вводять плазму i/або препарати 1муноглобулш1в для в/в введення. При вираженш ш-токсикацй' показан) введення детоксикацшних розчин1в, плазмаферез, гемосорбц)я, призначення антиоксиданлв.
Л1кування хворих 1з ВЕБ-шфекщею, ускладненою гемофагоцитарним синдромом, необх)дно проводити в стацюнар1. Якщо провщним у клЫчнш картин1 та прогноз) життя е ГФС, терап1ю починають 1з призначення великих доз кортикостерощв (блокада продукци прозапальних циток1н1в та фагоцитарно!' активносл), у найбтьш тяжких випадках — 1з цитостатиками (етопозид, циклоспорин) на тл1 застосування аномальних нуклеоти-д)в [13].
Л1кування хворих 1з латентною стертою ВЕБ-шфекщею може проводитися амбулаторно; терап)я включае призначення 1ФН-альфа (можливе чергування з препаратами 1ндуктор1в 1ФН). При недостатнш ефек-тивност1 пщключають аномальш нуклеотиди, препарати 1муноглобулш1в для внутр1шньовенного введення; за результатами 1мунолог1чного обстеження призначають 1мунокоректори (Т-активатори). У випадках так званого носшства, або безсимптомно!' латентно!' шфекци, за на-явност1 специф1чно1 1мунно1 вщповщ) на розмноження в1русу проводяться спостереження й лабораторний контроль (клЫчний анал1з кров1, бюх1м)я, ПЛР-дагностика, 1мунолог1чне обстеження) через три-чотири м1сяц1.
Лкування призначають при noHßi клiнiки ВЕБ-iнфекцiï. Проведення комплексно!' терапи з включенням зазначених вище препаратiв дозволяе домогтися ремiсiï захворювання в частини пащентав iз генер^зованою формою захворювання й при гемофагоцитарному синдрома У хворих iз середньотяжкими проявами ХА ВЕБ1 та у випадках стертого перебиу захворювання ефектив-нiсть терапй' вище (70—80 %), ^м клiнiчного ефекту часто вдаеться домогтися пригшчення реплшади вiрусy
Пiсля пригнiчення розмноження вiрусу й отримання клiнiчного ефекту важливо продовжити ремiсiю. Показа-не проведення санаторно-курортного лкування.
Хворих слщ шформувати про важливiсть дотримання режиму пращ та вщпочинку повноц1нного харчування, об-меження/припинення прийому алкоголю; при наявносп стресових ситуаций необх1дна допомога психотерапевта. Крм того, при необхщносп проводять пщтримуючу мунокорекцю.
Отже, лiкування хворих iз хронiчною Епштейна — Барр вiрусною iнфекцiею е комплексним, проводиться пщ обов'язковим лабораторним контролем i включае застосування препаратiв штерферону альфа, аномальних нуклеотидав, iмунокоректорiв, замюних iмунотропних препаратiв та глюкокортикощних гормошв.
Для виявлення дано1 хвороби необхщно виконати обстеження:
— 4019. Аналiз кровi розгорнутий (25 показнитв; за-гальний аналiз кровi + швидюсть ос1дання еритроцитiв + ручний п1драхунок лейкоформули) — 130 грн;
— 3057. Вiрус Епштейна — Барр, ПЛР (слина, кшькю-не визначення, Real-time) — 105 грн;
— 2150. Вiрус Епштейна — Барр (капсидний антиген, VCA), авщнють антипл IgG — 155 грн;
— 3065. Цитомегаловiрус, вiрус Епштейна — Барр, вiрус герпесу 6-го типу, ПЛР (зс^бок, кшькюне визна-чення) — 210 грн.
Список дператури
1. Гурцевич В.Э., Афанасьева Т.А. Гены латентной инфекции Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении не-оплазий // ВИЧ/СПИД и семейные проблемы. — 1998. — Т. 2, № 1. — С. 68-75.
2. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс им-муномодуляторов//Аллергология. — 1998. — № 4. — С. 26-32.
Дуда А.К., КолесникР.О., Окружнов Н.В., Бойко В.А. Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ЭПШТЕЙНА — БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ: ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Резюме. В статье подробно освещены вопросы клиники, диагностики и лечения Эпштейна — Барр вирусной инфекции. Представлены основные методы современной лабораторной диагностики этого заболевания и приведен перечень обследований, которые следует назначить больному с подозрением на Эпштейна — Барр вирусную инфекцию.
Ключевые слова: Эпштейна — Барр вирусная инфекция, симптомы, диагностика, обследование, лечение.
3. Егорова О.Н, Балабанова Р.М., Чувиров Т.Н. Значение определения антител к вирусам семейства herpesviridae при ревматических заболеваниях // Терапевтический архив. — 1998. — № 70(5). — С. 41-45.
4. Малашенкова И.К, Дидковский Н.А., Говорун В.М., Ильина Е.Н., Тазулахова Э.Б., Беликова М.М., Щепетко-ва И.Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции // Int. J. of Immunorehabilitation. — 2000. — № 1. — С. 102-111.
5. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses //Current Opinion in Microbiology. — 2000. — 3. — 379-386.
6. Cruchley A.T., Williams D.M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis. — 1997 May. — 3, Suppl. 1. — S153-S156.
7. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. Crawford A. The ins and outs of EBV infsction // Trends in Microbiology. — 2000. — 8. — 185-189.
8. Jeffrey I. Cohen. The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. — 1999. — 11. — 365-370.
9. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. — 1997. — 29 (5). — 517-518.
10. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. A case of cerebellar meningoencephalitis caused by Epstein-Barr virus (EBV): usefulness of Gd-enhancedMRI for detection of the lesions//No To Shinkei. — 2000. Jan. — 52 (1). — 37-42.
11. Lekstron-Himes J.A., Dale J.K., Kingma D.W. Periodic illness associated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. — 22 (1). — 22-27.
12. Okano M. Epstein-Barr virus infection and its role in the expanding spectrum of human diseases //Acta Paediatr. — 1998. — 87 (1). — 11-18.
13. Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemophagocytic syndromeresponded to combination chemotherapy with steroid pulse therapy//Rinsho Ketsueki. — 1997. — 38 (8). — 657-62.
14. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection // Leuk. Res. — 1997. — (10). — 941-50.
15. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein-Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. — 1998. — 52 (4). — 449-52.
Отримано 05.01.15 Ш
Duda O.K., KolesnykR.O., OkruzhnovM.V., Boiko V.O. National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Department of Infectious Diseases, Kyiv, Ukraine
CLINICAL FORMS OF CHRONIC EPSTEIN — BARR VIRUS INFECTION: QUESTIONS OF MODERN DIAGNOSIS AND TREATMENT
Summary. The article discussed in detail the questions of clinical picture, diagnosis and treatment of Epstein — Barr virus infection. The basic methods of modern laboratory diagnosis of this disease are given, and the list of examinations which must be indicated to a patient with suspected Epstein — Barr virus infection is provided.
Key words: Epstein — Barr virus infection, symptoms, diagnosis, examination, treatment.
