CC BY
53
Клиническая и микробиологическая эффективность антибактериальной терапии острых кишечных инфекций с инвазивным типом диареи у детей
Н. Н. Смолянкин, А. И. Грекова, Л. П. Жаркова
ГБОУ ВПО Смоленский государственный медицинский университет Минздрава России
Приведены результаты сравнительного рандомизированного многоцентрового исследования клинической, микробиологической эффективности и безопасности азитромицина (Сумамед) и цефиксима (Супракс) у 185 детей в возрасте 1 — 14 лет при среднетяжелых (70,8%) и тяжелых формах (29,2%) острых кишечных инфекций (ОКИ) с инвазивным типом диареи. Этиологический диагноз микробиологическим методом установлен у 48 (25,9%) больных, в том числе — сальмонеллез в 85,4% случаев, шигеллез Зонне или Флекснера у 14,6% больных. Установлено, что оба препарата обладают высокой клинической эффективностью (86,2 и 87,2% соответственно). В то время как микробиологическая эффективность азитромицина была достоверно выше (у 83,3%), чем цефиксима (58,3%) (p < 0,001), в том числе, при сальмонеллезе она составила 81,8%, а цефиксима лишь у 52,6% больных. Проведенное клиническое исследование подтвердило и безопасность применения этих антимикробных препаратов в комплексной терапии ОКИ у детей.
Ключевые слова: острые кишечные инфекции, инвазивная диарея, дети, шигеллез, сальмонеллез, азитромицин, цефиксим, антибиотикотерапия
Clinical and Microbiological Efficacy of Antibiotic Therapy
of Acute Intestinal Infections with Invasive Type of Diarrhea in Children
N. N. Smolyankin, A. I. Grekova, L. P. Zharkova
Smolensk state medical University of Ministry of health of the Russian Federation
In the article results of a randomized comparative multicenter study of the clinical and microbiological efficacy and safety of azithromycin (Sumamed) and cefixime (Suprax) 1 85 children aged 1—14 years with moderate (70.8%) and severe forms (29.2%) of acute intestinal infections with invasive type of diarrhea. Etiological diagnosis microbiological method was detected in 48 (25.9%) patients, including salmonellosis in 85.4% of cases sonnei shigellosis or Flexner in 14.6% of patients. Found that both drugs have a high clinical efficacy (of 86.2% and 87.2%, respectively). While, microbiological efficacy of azithromycin was significantly higher (83.3%) than of cefixime (58.3%) (p < 0.001), including, when salmonellosis she reached 81.8% and that of cefixime, only 52.6% of patients. A clinical study confirmed the safe use of these antimicrobial agents in the treatment of acute intestinal infections in children.
Keywords: acute intestinal infections, invasive diarrhea, children, shigellosis, salmonellosis, azithromycin, cefixime, an antibiotic therapy
Контактная информация: Николай Николаевич Смолянкин — ассистент каф. инфекционных болезней у детей ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия»; 21400, г. Смоленск, ул. Фрунзе 40, ОГБУЗ КБ № 1; (4812) 27-09-92; [email protected]
Nikolay Nikolaevich Smolyankin — assistant Department of infectious diseases in children at the Smolensk state medical University of Ministry of health of the Russian Federation; 21400, Smolensk, Frunze St. 40, City clinical hospital №1, Department of infectious diseases in children; (481 2) 27-09-92; [email protected]
УДК 616.34:615.37
Острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают стью и высокой чувствительностью к ним сальмонелл и
ведущее место в инфекционной патологии детского воз- шигелл [1, 4, 5], но возрастные ограничения в отношении
раста, уступая по заболеваемости и экономическому ФХ в России до сих пор не сняты, несмотря на доказан-
ущербу только острым респираторным заболеваниям и ную их безопасность и для детей.
гриппу. И хотя в настоящее время в этиологической струк- Перспективным представляется использование цефа-
туре ОКИ превалируют вирусные и вирусно-бактериаль- лоспоринов III поколения и макролидов (азитромицина),
ные заболевания (до 70%) [1], остаются актуальными которые характеризуются широким спектром антимик-
ОКИ, вызванные грамотрицательными патогенными бак- робного действия, в том числе, высокой активностью в от-
териями (шигеллы, сальмонеллы, кампилобактеры, эше- ношении сальмонелл и шигелл [4, 5]. Зарубежными авто-
рихии, иерсинии, холерные вибрионы и др.), как прави- рами была доказана клиническая и бактериологическая
ло, протекающие в наиболее тяжелых формах [1, 2]. эффективность азитромицина (АЗ) при лечении шигелле-
Этиотропная терапия ОКИ у детей представляет оп- зов [6] и при тифозной лихорадке, вызванной S. typhi и
ределенные сложности в связи с повсеместным распрост- S. paratyphi у взрослых [7].
ранением полирезистентных штаммов возбудителей В педиатрической практике израильские врачи проде-
ОКИ и их биологической особенностью активно форми- монстрировали преимущество терапии АЗ шигеллезов и
ровать устойчивость к антибактериальным препаратам. подходящую альтернативу налидиксовой кислоте [8].
По данным литературы, широко применяемые ранее у В Институте Тропической Медицины (г. Асунсьон, Параг-
детей такие антимикробные препараты (АМП), как фура- вай) было проведено исследование по оценке эффектив-
золидон, гентамицин, хлорамфеникол, сегодня не исполь- ности цефиксима (ЦФ) и АЗ у детей с шигеллезом, пока-
зуются в связи с доказанными фармакокинетическими завшее, что клиническая эффективность ЦФ составила
особенностями и токсичностью. Появились данные о вы- 93%, а АЗ — 78% [9]. В России О. В. Тихомировой с со-
сокой эффективности при инвазивных типах диареи авт. (2007) при изучении эффективности ЦФ у 25 детей в
фторхинолонов (ФХ), что обусловлено их биодоступно- возрасте от 8 месяцев до 6 лет при кишечных инфекциях
Таблица 1. Распределение детей с острыми кишечными инфекциями с инвазивным типом диареи по возрасту и тяжести заболевания
Тяжесть заболевания Возраст детей
1—3 года 4—6 лет 7—14 лет Всего
Среднетяжелая 85 (69,7%) 25 (75,8%) 21(70%) 131 (70,8%)
Тяжелая форма 37 (30,3%) 8 (24,8%) 9 (30%) 54 (29,2%)
Всего 122 (65,9%) 33 (17,8%) 30 (16,3%) 185 (100%)
бактериальной этиологии была установлена хорошая клиническая эффективность и высокая чувствительность циркулирующих штаммов шигелл и сальмонелл к ЦФ [10]. Препарат назначался в виде этиотропной монотерапии 15 пациентам и в режиме ступенчатой терапии (цефотаксим в/м 2 дня, с последующим переходом на ЦФ) — 10 детям. ЦФ назначался в виде суспензии в дозе 8 мг/кг однократно или в 2 приема в день, курсом 7 дней.
Целью исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности и безопасности азитромицина и цефиксима в этиотропной терапии ОКИ с инвазивным типом диареи у детей на современном этапе.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находилось 185 больных ОКИ бактериальной этиологии в возрасте 1—14 лет с инвазивным типом диареи. Исследования проводились на базе детских инфекционных стационаров: Смоленск — 104, Рославль — 12, Вязьма — 8, Сафоново — 14, Ярце-во — 29, Брянск — 1 8 больных. 4 больных были выведены из исследования в связи с возникновением нежелательных явлений.
При поступлении в стационар всем больным проводились общепринятые лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи, копрограмма и др.). Бактериологическая диагностика фекалий (посев на кишечную группу) была проведена в лабораториях по месту госпитализации, а определение чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам — в бактериологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава РФ, г. Смоленск.
% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
87,6
■ АЗ □ ЦМ
1,1
3,4
4,1
ш=0
Клиническая Клиническая Нет данных эффективность неэффективность
Рисунок 1. Клиническая эффективность азитромицина и цефиксима в терапии острых кишечных инфекций с инвазивным типом диареи
Все больные получали стандартную базисную терапию (рациональная диета, пероральная регидратация, ферментные препараты и др.), а при наличии показаний — симптоматические средства и инфузионная терапия. В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены на две группы — 1 -я группа (87 больных) в комплексной терапии получала азитромицин, 2-я группа (98 больных) — цефиксим. Режим дозирования азитромицина — внутрь в дозе 10 мг/кг/сутки — 1-й день и 5 мг/кг/сут — со 2-го по 5-й день терапии 1 раз в день. Курс лечения 5 дней. Цефиксим также назначался внутрь в дозе 8 мг/кг/сутки 1 раз в день одинаковым курсом 5 дней. Распределение детей в группы лечения осуществлялось методом случайных чисел. В соответствии с протоколом клиническая эффективность сравниваемых препаратов в группах больных оценивалась на 3-й и 6—й дни лечения.
Полученные данные обрабатывались с использованием компьютерной программы LRTI Treatment Evaluation, разработанной на основе базы управления данными Microsoft Access для Windows 2000. Статистический анализ выполнялся в системе SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.2). Описательная статистика, включающая количество наблюдений, частоту и долю (% от общего числа случаев) была выполнена для всех анализируемых показателей.
Результаты и их обсуждение
Анализируя клиническую симптоматику ОКИ, было установлено, что у всех больных (185) заболевание начиналось остро с повышения температуры тела до 38,7 ± ±0,53°C и жидкого стула с патологическими примесями: слизи (98,8%), зелени (97,0%) и нередко крови (26,2%). У большинства больных имели место боли в животе (92,3%), нередко рвота (44,1%), реже — «тенезмы» или их эквиваленты (26,8%), явления метеоризма и симптомы эксикоза 1-й степени (10,1% соответственно).
По совокупности наличия и выраженности клинических симптомов ОКИ у большинства больных (70,8%) установлена среднетяжелая (табл. 1), реже (у 29,2%) — тяжелая форма заболевания. Основную группу больных составили дети раннего возраста (65,9%). Заболевание протекало по типу энтероколита (у 55,9%) или гастроэн-тероколита (у 44,1%). По возрасту, тяжести заболевания, частоте и выраженности клинических симптомов существенных различий не выявлено и группы больных были сопоставимы для статистической обработки полученных результатов исследования.
0
При оценке клинической эффективности (купирования симптомов в динамике заболевания) в зависимости от проводимой этиотропной терапии существенных различий не выявлено. Так, на 3-й день лечения положительная динамика клинических симптомов ОКИ в группе АЗ имела место у 35 (40,7%), а в группе ЦФ - у 42 (43,8%) больных. Нормализация температуры тела наступила в обеих группах больных на 4-й день терапии. «Выраженный» болевой синдром купировался ко 2 дню от начала лечения в обеих группах, «умеренный» — к 5 дню в группе ЦФ, а в группе АЗ —к 4 дню (р < 0,001). «Слабый» болевой синдром в целом купировался к 6—7 дню от начала терапии и сохранялся у 1 (1,3%) ребенка, принимавшего АЗ и у 2 (2,3%) детей, получавших ЦФ.
Нормализацию частоты и характера стула на 5-й день лечения имели 89,3% детей, в том числе в группе АЗ — 93,7%, а в группе ЦФ — 85,4% (р < 0,05). «Профузная» диарея в обеих группах детей купировалась на 2-й день приема препаратов, «частая» — на 5-й день, а «умеренная» диарея сохранялась и в последний день приема АМП у 10,7% детей, из них у 6,3% пациентов, принимавших АЗ, и у 14,6%, получавших ЦФ (р < 0,001). «Тенез-мы» умеренной и слабой выраженности, а также примесь крови в стуле и явления метеоризма купировались на 2— 3-й день лечения в обеих группах больных. По окончании курса АМТ патологические примеси в стуле, в виде «слизи» отмечались у 29,2% детей, из них в группе АЗ — у 22,3% и в группе ЦФ — у 34,8% (р < 0,05). Примесь «зелени» в стуле сохранялась в целом у 22,02% больных, из них в группе АЗ — у 16,5% и в группе ЦФ — у 22,02% детей. Клиническая эффективность антибиотикотерапии АЗ по окончании курса лечения (5-й день) составила в целом 86,2%, а ЦФ — 87,6% (рис. 1).
Этиологический диагноз ОКИ был расшифрован у 48 (25,9%) больных, из них у 41 (85,4%) больного этиологическим фактором были сальмонеллы и у 7 (14,6%) — ши-геллы Зонне или Флекснера. Выделенные штаммы сальмонелл и шигелл были чувствительными к АЗ, так и ЦФ. (рис. 2). В группе больных, получавших АЗ, было выделено 24 микроорганизма, в том числе сальмонеллы — 22 штамма (91,7%), из них Б. enteritidis 10 штаммов (45,5%), Б. typhimurium — 12 (54,5%), и шигеллы — 2 штамма (8,3%). В группе больных, получавших ЦФ, также было выделено 24 микроорганизма, в том числе сальмонеллы — 19 штаммов (79,2%), из них Б. enteritidis 16 штаммов (84,2%), Б. урЬтипит — 3 штамма (15,8%), и шигеллы — 5 штаммов (20,8%). При контрольном бактериологическом исследовании (с ранее положительным высевом) в группе детей, получавших АЗ, было выделено 4 (16,7%) микроорганизма, из них Б. enteritidis — 2 штамма (50%), Б. typhimurium — 2 штамма (50%). В группе детей, получавших ЦФ — 10 штаммов (41,7%), из них сальмонелл — 9 штаммов (90%), среди которых Б. enteritidis 8 штаммов (88,9%), Б. typhimurium — 1 штамм (11,1%), а шигелл (Б. sonnei) — 1 штамм (10%).
Таким образом, микробиологическая эффективность антибиотикотерапии ОКИ с инвазивным типом диареи составила в группе АЗ — 83,3%, а в группе ЦФ — 58,3%
Salmonella spp. S.typhimurium S.enteritidis Sigella spp.
85,7
36,6
63,4
14,3
20
40
60
80 90%
Рисунок 2. Этиологическая структура возбудителей острых кишечных инфекций с инвазивным типом диареи
(р < 0,001). При этом в группе детей, принимавших АЗ, микробиологическая эффективность в отношении сальмонелл составила 81,8%, а шигелл — 100% (рис. 3). В то время как в группе детей, пролеченных ЦФ, — 52,6% (р < 0,001) и 80% (р < 0,001) соответственно. Микробиологическая неэффективность лечения сальмонеллеза у детей, принимавших АЗ, составила 16,7%, в то время как в группе ЦФ — 47,4% (р < 0,001), а в отношении шигелл — 0 и 20% соответственно.
Проведенное исследование подтвердило высокую безопасность как азитромицина, так и цефиксима. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) в виде пятнисто-папулезной сыпи, появившейся на второй день АМ терапии, были выявлены лишь у 1 ребенка (1,2%), принимавшего АЗ и у 3 (3,1%) ЦФ. НЛР протекали без повышения температуры тела, расценены как средней тяжести, потребовали отмены препарата и дополнительной медикаментозной терапии (антигистаминные препараты внутрь и глюкокортикоиды парентерально). Эти пациенты в дальнейшем были выведены из исследования.
Заключение
В большинстве случаев ОКИ инвазивного типа диареи установленной этиологии был диагностирован сальмонеллез (85,4%), протекающий по типу энтероколита или гастроэнтероколита с высокой лихорадкой и нередко наличием примеси крови в кале. Исследуемые антибиотики продемонстрировали сохраняющуюся до настоящего времени высокую клиническую эффективность, азитромицин (Сумамед) — 86,2%, а цефиксим (Супракс) —
100 80 60 40 20 0
■ АЗ □ ЦМ
ОКИ Сальмонеллез Шигеллез
Рисунок 3. Микробиологическая эффективность азитромицина и цефиксима в терапии острых кишечных инфекций с инвазивным типом диареи
0
87,2% и сходную динамику купирования основных клинических симптомов среднетяжелых и тяжелых форм ОКИ у детей. Однако, микробиологическая эффективность азитромицина (СумамедФ) при сальмонеллезе и шигел-лезе у детей оказалась достоверно выше (83,3%), чем цефиксима (Супракса) — 58,3% (p < 0,001). Таким образом, полученные результаты нашего исследования позволяют рекомендовать их использование в педиатрической практике.
Литература / References:
1. Горелов А.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей / А.В. Горелов, Л.Н. Малютина, Д.В. Усенко // Пособие для врачей. — М., 2006. — С. 109.
Gorelov A.V. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu ostryih kishechnyih infektsiy и detey [Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of acute intestinal infections in children] / A.V Gorelov, L.N. Malyutina, D.V. Usenko // Posobie dlya vrachey. M., 2006. — S. 109. (In Russ).
2. Онищенко Г.Г. Заболеваемость острыми кишечными инфекциями в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко // Иммунология. — 2008. — № 1. — С. 18—23.
Onischenko G.G. Zabolevaemost ostryimi kishechnyimi infektsiyami v Rossiyskoy Federatsii [The incidence of acute intestinal infections in the Russian Federation ] // Immunologiya. (In Russ).
3. Страчунский Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. — Смоленск, 2007. — С. 287.
Strachunskiy L.S. Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoy himioterapii [Practical guidance on anti-infective chemotherapy] / L.S. Strachunskiy, Yu.B. Belousov, S.N. Kozlov. — Smolensk, 2007. (In Russ).
4. Веселов А.В. Азитромицин: современные аспекты клинического применения / А.В. Веселов, Р.С. Козлов // Клиническая Микробиология Антимикробная Химиотерапия. — 2006. — № 8 (1). — С. 18—32.
Veselov A.V. Azitromitsin: sovremennyie aspektyi klinicheskogo
primeneniya [Azithromycin: modern aspects of clinical application ] / A.V. Veselov, R.S. Kozlov // Klinicheskaya Mikrobiologiya An-timikrobnaya Himioterapiya. (In Russ).
5. Иванов А.С. Современные представления об антибиотикоре-зистентности и антибактериальной терапии сальмонеллёзов / / Клиническая Микробиология Антимикробная Химиотерапия. — 2009. — № 11 (4). — С. 305—326.
Ivanov A.S. Sovremennyie predstavleniya ob antibiotikorezistent-nosti i antibakterialnoy terapii salmonellYozov [Modern views on antibiotic resistance and antibiotic therapy Salmonellosis] // Klinicheskaya Mikrobiologiya Antimikrobnaya Himioterapiya. (In Russ).
6. Khan W.A. Azithromycin is equivalent to ciprofloxacin in the treatment of shigellosis: results of a randomized, blinded, clinical trial / W. A. Khan et al. / / In: The 36th International Conference on Anti-micribial Agents and Chemotherapy. New Orleans. — 1996: abstr. LM29.
7. Butler T. Treatment of typhoid fever with azithromycin vs chloramphenicol in randomized multicenter trial in India / T. Butler, C.B. Spidhar, M.K. Daga // In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto. — 1997: abstr. LM-18.
8. Azithromycin as an alternative to nalidixic acid in the therapy of childhood shigellosis / D. Miron, M. Torem, R. Merom, R. Colodner // Ped Infect Dis J. — 2004. — V. 23 (4). — P. 367—8.
9. Basualdo W. Randomized comparison of azithromycin versus cefexime for treatment of shigellosis in children / W. Basualdo, A. Arbo // Pediatric Infectious Disease Journal. — 2003. — V. 22. — P. 374—7.
10. Опыт использования пероральной формы цефалоспорина III поколения в терапии бактериальных кишечных инфекций у детей /О.В. Тихомирова, О.И. Ныркова, А.С. Кветная, Л.И. Железова // Русский медицинский журнал. — 2007. — №8. — С. 32.
Opyit ispolzovaniya peroralnoy formyi tsefalosporina III pokoleni-ya v terapii bakterialnyih kishechnyih infektsiy u detey [Experience in the use of oral cephalosporin III generation in the treatment of bacterial intestinal infections in children ] / O.V. Tihomirova, O.I. Nyirkova, A.S. Kvetnaya, L.I. Zhelezova // Russkiy Meditsin-skiy Zhurnal. (In Russ).
Биологические иммуномодуляторы в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей
А. Г. Боковой, И. В. Ковалев, Л. Ф. Маккавеева, О. А. Володина, А. А. Комаров, А. Ю. Медкова, Н. Б. Танина
ФГБУ ЦКБ с поликлиникой МЦ УДП РФ, Москва
Лечение пробиотиком бифидумбактерин форте в больших дозах (45—90 доз в сутки) курсами по 5 дней и циклофероном по 8 мг/кг в сут. проведено 40 госпитализированным детям в возрасте от 2-х до 14 лет, больных инфекционным мононуклеозом. Группу сравнения составили 40 детей того же возраста с таким же соотношением легких и средне-тяжелых форм болезни. У всех детей клинический диагноз подтверждался серологическими методами обследования (обнаружение 1дМ и IgG-антител в ИФА к ВГЧ-4, ВГЧ-5 и ВГЧ-6 и у части больных (29 детей) обнаружением геномов этих вирусов методом ПЦР в крови, слюне и моче). Показано, что применение в комплексной терапии бифидумбактерина форте приводило к существенному уменьшению продолжительности и выраженности основных клинических симптомов заболевания (обшая интоксикация, гипертермия, увеличение лимфоузлов, наложения на миндалинах), что исключало необходимость применения гормональных препаратов и антибиотиков при средне-тяжелых формах инфекционного мононуклеоза. Побочных действий применения бифидумбактерина форте и циклоферона не отмечено.
Ключевые слова: бифидумбактерин форте, циклоферон, инфекционный мононуклеоз, лечение, дети
