CC BY
39
УДК 616-009.865
З.Р. БАГАУТДИНОВА1, И.Р. ГАЙСИН2, Л.В. ИВАНОВА12, А.А. ТРУХИНА1, Н.И. МАКСИМОВ2, И.В. САБЕЛЬНИКОВА1, О.В. СУРНИНА12, А.А. ТУКМАЧЕВА1
1Республиканский клинико-диагностический центр МЗ Удмуртской Республики, 426009, г. Ижевск, ул. Ленина, д. 87
2Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281
Клиническая и эпидемиологическая характеристика и лечение феномена Рейно при ревматических заболеваниях
Багаутдинова Зухра Рифкатовна — врач-ревматолог специализированной поликлиники, тел. +7-910-469-58-61, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-1683-4512
Гайсин Ильшат Равилевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсами кардиологии и функциональной диагностики ФПК и ПП, тел. (3412) 68-04-56, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-3920-8234 Иванова Лариса Владимировна — заведующая ревматологическим отделением, тел. (3412) 68-39-05, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0-8138-2015
Трухина Алевтина Александровна — врач-ревматолог ревматологического отделения, тел. (3412) 68-39-05, e-mail: [email protected] Максимов Николай Иванович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами кардиологии и функциональных методов диагностики ФПК и ПП, тел. (3412) 68-53-65, e-mail: [email protected] Сабельникова Ирина Владимировна — врач-ревматолог специализированной поликлиники, тел. (3412) 68-28-96, e-mail: [email protected]
Сурнина Ольга Владимировна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением ультразвуковой диагностики, тел. (3412) 68-38-36, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-9538-1808
Тукмачева Анна Алексеевна — врач-ревматолог ревматологического отделения, тел. (3412) 68-39-05, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-9508-1936
цель работы — оценить частоту, характер клинической картины феномена Рейно (ФР) при ревматических заболеваниях (РЗ) и эффективность терапии препаратами простаноидов.
Материал и методы. Проведено анкетирование 100 больных РЗ (83 женщин) с использованием следующих вопросов: 1. Отмечается ли необычная чувствительность пальцев к холоду? 2. Изменяется ли цвет пальцев под воздействием холода? 3. Становятся ли они белыми и/или синеватыми? По результатам выделено 2 группы — 58 пациентов, которым диагностирован ФР, и 42 без ФР. Из группы с ФР 35 больным по показаниям проведена терапия препаратами простаноидов и оценены клинико-инструментальные и биохимические параметры (ЛДГ, КФК, СРБ, биомаркеры — интерлейкины 1, 4, 6, 8, ФНО-а, y-ИФ, комплемент (С3, С4), ВАШ, опросник HAQ-DI, капилляроскопия).
Результаты и обсуждение. Необычная чувствительность пальцев к холоду была отмечена у 56 пациентов (96,5%) из 58 человек с ФР. Двух- и однофазные изменения цвета кожи отмечены у 81% пациентов с ФР, трехфазные изменения — у 19%. ФР субъективно сопровождался болью и онемением более чем в 50% случаев. Более двух третей больных ФР, получивших лечение простаноидами, страдали системной склеродермией (ССД). В среднем дебют ФР отставал от начала РЗ на 1,4 года. При капилляроскопии изменения ногтевого ложа были характерны для вторичного ФР при РЗ. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-8) и острофазовых белков (СРБ) коррелировали с активностью РЗ в группе, получившей монотерапию препаратом илопрост, и в группе больных, получивших комбинированную терапию. Алпростадил и илопрост были эффективны при лечении ФР, осложненного дигитальными язвами.
Заключение. Частота встречаемости вторичного ФР при аутоиммунных ревматических заболеваниях различная. В 50% случаев ФР ассоциируется с системной склеродермией, в 12% — с системной красной волчанкой. Более 50% опрошенных с РЗ страдают ФР, который сопровождается изменением цвета кожи во всех случаях и субъективно — болью и онемением в пальцах. Лечение препаратами группы простаноидов больных с дигитальными язвами при ФР эффективно и представляется перспективным в предупреждении образования новых язв.
Ключевые слова: феномен Рейно, ревматические заболевания, клиника, эпидемиология, простаноиды.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-178-184
Для цитирования: Багаутдинова З.Р., Гайсин И.Р., Трухина А.А., Максимов Н.И., Сабельникова И.В., Сурнина О.В., Тукмачева А.А. Клиническая и эпидемиологическая характеристика и лечение феномена Рейно при ревматических заболеваниях. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 178-184)
Z.R. BAGAUTDIOVA1, I.R. GAYSIN1, L.V. IVANOVA12, A.A. TRUKHINA1, N.I. MAKSIMOV2, I.V. SABELNIKOVA1, O.V. SURNINA2, A.A. TUKMACHEVA1
1Clinical Diagnostic Centre of the Ministry of Healthcare of Udmurt Republic, 87 Lenin Str., Izhevsk, Russian Federation, 426009
2Izhevsk State Medical Academy of the MH of RF, 281 Kommunarov Str., Izhevsk, Russian Federation, 426034
Clinical and epidemiological characteristics and treatment of Raynaud's phenomenon in rheumatic diseases
Bagautdinova Z.R. — rheumatologist of the specialized polyclinic, tel. +7-910-469-58-61, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-1683-4512
Gaysin I.R. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Hospital Therapy with courses in Cardiology and Functional Diagnostics, tel. (3412) 68-04-56, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-3920-8234
Ivanova L.V. — Head of the Rheumatology Department, tel. (3412) 68-39-05, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0-8138-2015 Trukhina AA — rheumatologist of the Rheumatology Department, tel. (3412) 68-39-05, e-mail: [email protected]
Maksimov N.I. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy with courses in Cardiology and Functional Diagnostics, tel. (3412) 68-53-65, e-mail: [email protected]
Sabelnikova I.V. — rheumatologist of the specialized polyclinic, tel. (3412) 68-28-96, e-mail: [email protected]
Surnina O.V. — PhD (medicine), Head of the Department of Ultrasound Diagnostics, tel. (3412) 68-38-36, e-mail: [email protected],
ORCID ID: 0000-0002-9538-1808
Tukmacheva AA — rheumatologist of the Rheumatology Department, tel. (3412) 68-39-05, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-9508-1936
Objective — To evaluate the frequency of Raynaud's phenomenon (RP) in rheumatic diseases (RD), to analyze the clinical picture of RS in patients with RP and evaluate the effectiveness of prostanoid therapy.
Material and methods. A survey of 100 RD patients (83 women) was conducted, using the following questions: 1. Does the unusual sensitivity of fingers to cold occur? 2. Do fingers change color under the influence of cold? 3. Do they turn white and/or cyanotic? The results allowed distinguishing two groups — 58 RS patients with RP and 42 patients without RP. 35 RP patients were treated with prostanoids. This group of patients underwent examination of clinical-nstrumental and biochemical parameters (LDH, creatine phosphokinase, CRP, biomarkers — interleukins 1, 4, 6, 8, TNF-а, y-IF, complement (C3, C4), interview HAQ-DI, capillaroscopy).
Results and discussion. Unusual sensitivity of fingers to cold was observed in 56 patients (96.5%) out of 58 with the RP. Two- and single-phase color changes were marked in 81% of patients with RP, three-phase changes were in 19%. RP was subjectively accompanied by pain and numbness in more than 50 % of cases. More than two thirds of RP patients treated with prostanoids had systemic sclerodermia (SSc). On average, the debut of RP was 1.4 years later than the beginning of RD. Capillaroscopy identified nailfold changes typical for secondary RP in RD. The levels of proinflammatory cytokines (IL-8) and acute phase proteins (CRP) were associated with RD activity in the group which received iloprost therapy and in the combined therapy group. Alprostadil and iloprost were effective in the treatment of RP complicated by digital ulcers.
Conclusion/ The incidence of secondary RP in autoimmune rheumatic diseases is varied. In 50% of cases RP is associated with systemic scleroderma, in 12% — with systemic lupus erythematosus. More than 50% of the RD respondents suffer from RP, which is accompanied with changes in color in all cases, and subjective pain and numbness in the fingers. Therapy with prostanoids of RP patients with digital ulcers is effective and appears to be promising in preventing the formation of new ulcers. Key words: Raynaud's phenomenon, rheumatic diseases, clinical epidemiology, prostanoids
(For citation: Bagautdinova Z.R., Gaysin I.R., Ivanova L.V., Trukhina A.A., Maksimov N.I., Sabelnikova I.V., Surnina O.V., Tukmacheva A.A. Clinical and epidemiological characteristics and treatment of Raynaud's phenomenon in rheumatic diseases. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 178-184)
Феномен Рейно (ФР), по данным литературы, встречается у 3-5% взрослого населения [1]. Вторичный ФР часто ассоциируется со следующими аутоиммунными ревматическими заболеваниями (РЗ): системная склеродермия (ССД), системная красная волчанка (СКВ), смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), дерматомиозит (ДМ) / полимиозит, ревматоидный артрит (РА), болезнь Шегре-на (БШ), васкулиты [1]. Значимым изменением в полифакториальном генезе вторичного ФР является нарушение структуры дигитальных артерий. Субъективно пациентов беспокоит изменение окраски кожи кистей и/или стоп — побеление, посинение, покраснение вследствие спазма дигитальных артерий и дальнейшего восстановления кровотока [1]. Атака ФР сопровождается онемением, болью, покалыванием [1].
Повторные атаки ФР приводят к развитию длительной ишемии пальцев, дигитальных язв (ДЯ) и при критической ишемии — дигитальной гангрены [2]. ДЯ очень болезненны, сохраняются долго, медленно заживают, имеют высокий риск инфицирования [2]. Около 40-50% пациентов в течение заболевания отмечают по крайней мере одну ДЯ, из них у 31-71% больных отмечаются рецидивирующие язвы [2]. ДЯ существенно влияют на качество жизни пациентов и функции кистей, а также коррелируют со степенью поражения внутренних органов и тяжестью заболевания [3].
Этиология ФР при ССД является многофакторной, и многие из этих факторов потенциально поддаются терапевтическому воздействию [3]. Следует уделять внимание обучению пациентов, немедикаментозным методам [3]. Существуют лекарственные препараты, доступные для предотвращения ДЯ (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и блокато-ры эндотелиновых рецепторов) и их лечения (внутривенный илопрост) [3]. Диагностика ДЯ важна по двум другим причинам: во-первых, ДЯ включены в
классификационные критерии ССД по ACR/EULAR; во-вторых, ДЯ используются как первичная конечная точка в связанных с ССД клинических исследованиях [3].
Цель работы — изучить частоту ФР при РЗ, проанализировать характер клинической картины ФР у больных РЗ и оценить эффективность терапии про-станоидами.
Материал и методы
Проведено анкетирование 100 амбулаторных больных РЗ (83 женщин, 17 мужчин), последовательно обратившихся за консультацией к ревматологу. Для выявления ФР при сборе анамнеза задавались следующие вопросы: 1. Отмечается ли необычная чувствительность пальцев к холоду? 2. Изменяется ли цвет пальцев под воздействием холода? 3. Становятся ли они белыми и/или синеватыми? ФР диагностировался при наличии изменения цвета пальцев на холод, что также удовлетворяет критериям Британской группы исследования склеродермии [4].
Больные разделены на две группы: I группу составили 58 пациентов (средний возраст 5l,4±12,3 лет), у которых выявлен ФР, II — 42 больных без ФР в возрасте 57,7±14,8 лет (р>0,05).
По показаниям 35 пациентам из I группы было проведено стационарное лечение препаратами простаноидов: группа А (n=17) — алпростадилом (Вазапростан®, UCB) в дозе 10-40 мкг внутривенно капельно от 3 до 10 инфузий, по 1-3 курса в год; группа И (n=5) — илопростом (Иломедин®, Bayer) 20 мкг внутривенно капельно с помощью инфу-зомата 3-17 дней, по 1-2 курса в год; группа АИ (n=13) — алпростадилом и илопростом (в зависимости от переносимости и эффективности). Кроме сосудистой терапии простаноидами, все больные получали соответствующее лечение симптом- и
Рисунок 1
Изменения цвета пальцев у пациентов с ревматическими заболеваниями (%) Figure 1
Changes of color of fingers in patients with rheumatic diseases (%)
(
Примечание: НЧ — необычная чувствительность пальцев к холоду; изм. цв. — изменение цвета пальцев под воздействием холода: 1 — побеление; 2 — двухфазные изменения; 3 — трехфазные изменения Notes: US — unusual sensitivity of fingers to cold; ChC — changes of color of fingers under the influence of cold: 1 — whitening; 2 — two-phase changes; 3 — three-phase changes
болезнь-модифицирующими препаратами. Критериями включения в исследование были: возраст старше 18 лет; ФР при РЗ; наличие трофических нарушений (язва/некроз). Критерием эффективности терапии простаноидами стала частота ответа на терапию к окончанию периода наблюдения через 2 года: полное или почти полное заживление повреждения мягких тканей (язвы/гангрены); полное или почти полное освобождение от боли с уменьшением потребности в анальгетиках как минимум на 50% или полным отказом от их приема; частота и выраженность атак ФР.
Проведение исследования было одобрено Комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ. Пациентами, получившими терапию проста-ноидами, подписаны информированные согласия, и в ревматологическом отделении БУЗ УР «РКДЦ МЗ УР» всем больным проведены клинико-инструмен-тальные (включая капилляроскопию) и серологические исследования (ЛДГ, КФК, СРБ, биомаркеры — интерлейкины 1, 4, 6, 8, ФНО-а, y-ИФ, комплемент (С3, С4)), оценка качества жизни и функции больных: HAQ-DI, визуально-аналоговая шкала (ВАШ). Для определения активности ССД использована унифицированная система полуколичественной оценки по 10-балльной шкале индексов активности EScSG (European Scleroderma Study Group) [5]. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica 10.0, применялись методы описательной статистики, непараметричексие методы. Различия и связь признаков считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Характеристика амбулаторных пациентов с ФР. Необычная чувствительность пальцев к холоду была отмечена у 56 (96,5%) из 58 пациентов I группы. Однофазные изменения были у 29 (50%), в т.ч. побеление у 10 (17,2%), двухфазные — у 18 (31%), трехфазные изменения цвета пальцев — у 11 (19%) (рис. 1). У 30 пациентов с ФР (51,7%) изменение цвета под действием холода наблюдалось на всех кистях и стопах, у 15 (25,8%) — только на руках, у 2 — на обеих стопах (3,5%), только на одной кисти — у 3 (13%) и на одной стопе — у 1 больного (1,7%). Примечательно то, что во II группе без ФР больные также отмечали необычную чувствительность пальцев к холоду и изменение цвета пальцев под воздействием холода, но значительно реже, чем при ФР (соответственно п=24 (57,1%); р1-п<0,01 и п=25 (59,5%); р1П<0,01): однофазные изменения у 22 (88%; р1-п<0,01) (побеление — у 5 (20%); р1-п>0,05), двухфазные — у 3 (12%; р <0,05), трехфазные — ни у одного пациента (р1-п<0,05).
Изменение цвета пальцев кистей и стоп при ФР сопровождалось болью у 38 человек (65,5%), онемением — у 42 (72,4%), появлением трещин — у 15 (25,8%), язв — у 10 (17,3%), рубчиков — у 11 больных (18,9%). Боли в суставах беспокоили 48 исследуемых (82,7%), боли в мышцах отмечали 28 пациентов (48,3%). Три пациента с СКВ, ОА, подагрой связывали изменения цвета кисти или стоп с определенным положением конечностей. Один больной с псориатическим артритом подвергался вибрации и механическим воздействиям.
Рисунок 2.
Нозологическая характеристика стационарных больных феноменом Рейно (%) Figure 2.
Nosological characteristics of in-house patients with Raynaud's phenomenon (%)
Примечание: СКВ — системная красная волчанка, РА — ревматоидный артрит, ДМ — дерматополимиозит, КВ — криоглобулинемический васкулит, перекр. с-м — лимитированная форма системной склеродермии (ССД) и РА, лим. ССД — лимитированная форма ССД, диф. ССД — диффузная форма ССД, гр. А — группа пациентов на монотерапии алпростадилом, гр. АИ — группа больных, получавших комбинированную терапию алпростадилом и илопростом, гр. И — группа пациентов на монотерапии илопростом Notes: SLE — systemic lupus erythematosus, RA — rheumatoid arthritis, DM — dermatopolymyositis, CV — cryoglobulinemic vasculitis, LF SSD — limited form of systemic sclerodermia (SSD) and RA, lim. SSD — limited form of systemic sclerodermia (SSD), diff. SSD — diffuse SSD — form of systemic sclerodermia (SSD), group A — group of patients with monotherapy of alprostadil, group AI — group of patients with combined therapy of alprostadil and iloprost, group I — group of patients with monotherapy of iloprost
В I группе ССД страдали 29 человек (50%) (лимитированная форма — у 18, диффузная — у 11), СКВ — 7 пациентов (12%), в остальных 22 случаях (38%) — другими РЗ (РА, Дм, СЗСТ, псориатический артрит, реактивный артрит (РеА), подагра, БШ). Во II группе было 14 больных остеоартрит (ОА; 33%),
8 — РА (19%), 20 (48%) — другими РЗ (в т.ч. 1 — ССД).
Из сопутствующих заболеваний артериальная гипертония была у 34 пациентов с ФР (58,6%), ишемическая болезнь сердца — у 3 (5,2%), нарушения ритма сердца — у 15 (25,9%), бронхиальная астма — у 3 (5,2%), хроническая сердечная недостаточность — у 23 (39,7%): функциональный класс II по NYHA был у 7 больных (30,4%), III — у 10 (43,5%), IV — у 6 (26,1%). Наличие сердцебиения отмечали 21 исследуемый с ФР (36,2%), боли в грудной клетке — 14 (24,1%), головокружение — 17 (29,3%).
Характеристика стационарных больных ФР. Три группы пациентов (л=35), получивших терапию простаноидами, были сопоставимы по возрасту (средний возраст больных группы А был 51,2±8,7 лет, группы И — 52,5±9,5 лет, группы АИ — 48,3±8,2 года; р>0,05).
На рисунке 2 представлены диагностированные РЗ у стационарных пациентов с ФР.
Медиана возраста пациентов к началу РЗ составила в группе А 44 года (от 22 до 70 лет), в группе И
— 38 лет (от 32 до 44 лет), в группе АИ — 39,1 лет (от 20 до 54 лет; р>0,05). Медиана возраста больных в дебюте ФР также статистически не отличалась в группах лечения и составила в группе А 43,3 года (от 22 до 66 лет), в группе И — 41,8 лет (от 34 до 51 года), в группе АИ — 40,3 года (от 21 до 50 лет; р>0,05). В группе А определена низкая активность ССД до и после лечения (2,2±0,3 балла). В группах И и АИ была умеренная активность ССД до и после лечения (3,8±0,6 и 5,6±1,2 баллов в соответствующих группах; рАИ<0,05; рААИ<0,01;
Ри-аи>0,05). - -
Капилляроскопия проведена у 22 пациентов (62,9%), из них 16 пациентов были с ССД (72,7%). Выявлены следующие изменения ногтевого ложа: у
9 (40,9%) — поздний неактивный тип, по 2 (9,1%)
— поздний активный и переходный активный типы, у 3 (13,6%) — ранний активный тип. По 1 пациенту (4,5%) имели капилляроскопические изменения, характерные для РА и Дм. Изменения ногтевого ложа, характерные для СЗСТ, были у 4 больных (18,2%).
В ходе исследования во всех трех группах пациентов уровни С3 и С4 комплемента, иммуноглобулинов и СОЭ были в пределах нормы, уровень СРБ был повышен только в группе АИ: до лечения 0,655±0,145 мг/дл, после лечения 0,875±0,255 мг/дл (норма до 0,5; р>0,05). Уровень ЛДГ (норма до 250 Ед/л) был повышен во всех трех группах: в группе А до лечения 483,5±99,3 Ед/л, после лечения 808,5±112,1 Ед/л (р<0,05), в группе И
— 452,8±98,2 Ед/л и 377,6±87,3 Ед/л (р>0,05) и в группе АИ — 347,8±78,4 Ед/л и 367,5±83,5 Е,д/л (р>0,05), соответственно. Уровень КФК был в пределах нормы во всех трех группах.
При оценке цитокинового профиля получены следующие данные, представленные в таблице 1.
В группе И при лечении внутривенным илопро-стом произошло существенное повышение уровня противовоспалительного ИЛ-4, достоверно отличающегося и от группы больных, получавших ал-
простадил. В группе АИ отмечен рост показателя ФНО-а после лечения алпростадилом и илопростом. Во всех группах в ходе лечения отмечалась тенденция к повышению уровня ИЛ-1.
На фоне монотерапии алпростадилом (группа А) не было пациентов с активными дигитальными язвами на момент включения в исследование. Примечательно то, что на фоне терапии за два года не развилось новых ДЯ в данной группе. Боль и онемение пальцев (согласно данным анкет) уменьшились на 70% (р<0,01). Частота проявлений ФР изменилась: 9 из 13 пациентов отметили уреже-ние проявлений с постоянного до 1 раз в месяц, у 2 пациентов — без изменений частоты симптомов ФР (до 1 раза в месяц) и у трех пациентов — 1 раз в день. По опроснику HAQ-DI выявлены минимальные нарушения жизнедеятельности до лечения — 0,69±0,08, с незначительным ухудшением показателя после лечения до 0,87±0,10 (р>0,05). Оценка боли по ВАШ до лечения составила 38,3±4,2 мм, после лечения — 53,2±5,6 мм (р>0,05).
На фоне монотерапии илопростом (группа И) отмечено уменьшение количества дигитальных язв в 2 раза, из них активных язв — на 90% (р<0,01), но увеличение числа дигитальных рубчиков на 90% (р<0,01); по результатам лечения инфицирован-ности язв и гангрены не отмечено. Количество ампутаций не увеличилось. Илопрост, по мнению пациентов, не оказал влияния на онемение пальцев и боли. Частота проявлений ФР изменилась у 3 из 5 пациентов с постоянного до 1 раз в месяц. По опроснику HAQ-DI выявлены умеренные нарушения жизнедеятельности до лечения — 1,56±0,08, с улучшением показателя после лечения до 1,30±0,06 (р<0,05). Оценка боли по ВАШ до лечения составила 77,6±6,2 мм, после лечения — 47,5±4,1 мм (р<0,01).
На фоне комбинированной терапии препаратами алпростадил и илопрост (группа АИ) было отмечено уменьшение числа язв на 5 % (р>0,05), увеличение заживления язв на 30 % (р<0,05), дигитальные рубчики остались без изменений — множественными. Отмечено увеличение количества ампутаций в 1,5 раза — с 11 до 17 (р<0,05). Боль и онемение пальцев, по анамнестическим данным, уменьшились на 10 % (р>0,05). Частота проявлений ФР изменилась: 4 из 11 пациентов отметили урежение проявлений с постоянного до 1 раз в месяц, по 1 пациенту — без изменений частоты 1 раз в месяц и 1 раз в день. По опроснику HAQ-DI выявлены умеренные нарушения жизнедеятельности до и после лечения — 1,35±0,07 и 1,43±0,09 (р>0,05). Оценка боли по ВАШ до лечения была 44,5±3,2 мм, после лечения — 56,5±4,8 мм (р>0,05).
Обсуждение
Полученные методом анкетирования данные демонстрируют, что при сборе анамнеза у амбулаторных пациентов с ФР все пациенты отметили изменение цвета под воздействием холода. По данным литературы, трех-фазность изменений окраски кожи отмечается только у 15% больных, в 85% случаев встречается двух-или однофазный ФР. При этом высокоспецифичным (75-78%) и высокочувствительным (94-100%) признаком ФР служит побеление пальцев [1]. По нашим данным, двух- и однофазные изменения цвета кожи были у 81%, трехфазные изменения — у 19% пациентов с ФР. В нашем исследовании отмечено, что Фр субъективно сопровождается болью и онемением более чем в 50% случаев.
Таблица 1.
Уровень цитокинов у больных синдромом Рейно при различных вариантах лечения (M±m, нг/мл) Table 1.
Level of cytokines in patients with Raynaud's phenomenon under different variants of treatment (M±m, ng/ml)
Группы терапии Алпростадил Илопрост Алпростадил, илопрост Межгрупповое р после лечения
Цито-кины до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
Y-ИФ 7,36±6,54 0,07±0,02 0,04±0,02 0,11±0,02 21,88±11,23 0,08±0,01 >0,05
ФНО-а 3,31±2,86 4,24±3,45 6,71±5,43 2,68±1,32 1,28±0,78 43,75±11,3** А-АИ<0,01 И-АИ<0,01
ИЛ-1 281,9±82,4 1290,2±755,9 574,9±166,0 732,3±174,5 664,6±137,2 752,4±144,2 >0,05
ИЛ-4 0,256±0,153 0,105±0,003 0,105±0,004 4,76±1,93* 1,32±0,76 3,31±2,87 И-И<0,05
ИЛ-6 10,79±5,95 1,13±0,84 0,57±0,42 4,76±2,78 3,42±1,95 5,24±2,02 >0,05
ИЛ-8 3,91±1,56 9,46±7,09 17,17±3,35 21,08±2,68 12,82±4,15 15,19±3,59 >0,05
Примечание. Нормы: y-ИФ 0-10 нг/мл, ФНО-a 0-6 нг/мл, ИЛ-1 50-1000 нг/мл, ИЛ-4 0-13 нг/мл, ИЛ-6 0-10 нг/мл, ИЛ-8 0-10 нг/мл; * — при сравнении различий до и после лечения р<0,05; ** — р<0,01 Note. Norms: y-IF 0-10 ng/ml, FNO-a 0-6 ng/ml, IL-1 50-1000 ng/ml, IL-4 0-13 ng/ml, IL-6 0-10 ng/ml, IL-8 0-10 ng/ml; * — comparing differences before and after treatment р<0.05; ** — р<0.01
Анализируя частоту встречаемости ФР, у каждого второго опрошенного был выявлен ФР. Среди РЗ чаще ФР ассоциировался с ССД и СЗСТ, реже с СКВ. Согласно данным М. РгеЬе и его соавт., встречаемость ФР при РЗ разная: при ССД 96% случаев, СЗСТ - 86%, СКВ - 31%, РА - 22%, БШ - 13% [6].
В данной работе проведен тщательный анализ 35 пациентов с ФР при РЗ с использованием современных методов диагностики (включая капилляроскопию, определение уровня цитокинов и других воспалительных маркеров) и лечения препаратами простаноидов. Среди всех пациентов с ФР, получивших терапию простаноидами, 71% страдал ССД, из них 32% — диффузной формой, 68% — лимитированной. В среднем дебют Фр отставал от начала РЗ на 1,4 года. Капилляроскопия в 100% случаев выявила изменения ногтевого ложа, характерные для вторичного СР при РЗ. Уровни провоспалитель-ных цитокинов (в частности, ИЛ-8) и острофазовых белков (СРБ) были связаны с активностью РЗ в группах И и АИ.
Наибольшую доказательную базу сосудистой терапии имеет лечение ФР при ССД [7]. Применение алпростадила в России началось в ангиологических центрах с конца 80-х годов при прогрессирующих облитерирующих заболеваниях периферических артерий [8]. В контролируемом исследовании показана эффективность препарата у 93% пациентов в виде снижения частоты, продолжительности и интенсивности атак ФР, у 82% - уменьшение зябкости, онемения и болей, у 80% - локальное улучшение язвенно-некротических изменений в области конечностей вплоть до полного заживления язв у 1/3 больных [9]. Показания к лечению ФР при ССД у пациентов пожилого возраста, по данным авторов, удваиваются при наличии атеросклеротиче-ского поражения сосудов конечностей, ввиду доказанной эффективности алпростадила [9].
В 1979 году синтезирован илопрост как активный ингибитор агрегации тромбоцитов. По данным Кокрановской библиотеки, внутривенный илопрост
эффективен в лечении ФР при ССД как средство снижения частоты и тяжести атак и предотвращения или излечения дигитальных язв; эффект пролонгируется после проведенной внутривенной инфузии [4, 10]. В 2013 году был представлен метаанализ лечения и профилактики ДЯ при ССД: в большинстве работ проводилась монотерапия илопростом и показано предотвращение образования новых язв при применении внутривенного илопроста [11].
Всем пациентам перед назначением простанои-дов рекомендовано оценивать кардиоваскулярный риск, так как при применении данной группы препаратов достоверно чаще отмечаются ишемические осложнения (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) [12, 13].
На сегодняшний день существуют также данные по применению илопроста в лечении склеро-дермического почечного криза [13]. В ходе многоцентрового проспективного наблюдения показана эффективность внутривенной терапии илопростом ишемических повреждений при болезни Бюргера: существенное снижение интенсивности боли с 4-й по 24-ю неделю, заживление язв без возврата боли в покое и больших ампутаций составило 60% [14, 15]. Нами описано клиническое наблюдение классического случая болезни Бюргера, приведшего у пациента к ампутациям трех конечностей (в т.ч. на фоне терапии алпростадилом). Применение илопро-ста по рекомендованной схеме позволило с большим основанием надеяться на возможность сохранения у больного единственной конечности [16].
В настоящей работе эффективность монотерапии препаратом алпростадил отмечена у 77% пациентов в виде снижения частоты и продолжительности атак ФР, у 70% - уменьшение онемения и болей (по ВАШ уровень боли имел недостоверное, но усиление), отсутствие образования ДЯ на длительной терапии. В группу лечения алпростадилом были отобраны больные с менее тяжелым ФР. Из 17 пациентов, включенных в группу, только 1 пациентка с ССД имела неактивную ДЯ с полным заживлением после лечения, другая пациентка с РА в сочетании
с криоглобулинемическим васкулитом имела глубокие язвы на обеих голенях, с улучшением после лечения биологическим препаратом ритуксимаб.
Эффективность монотерапии илопростом отмечена у 60% пациентов в виде снижения частоты и продолжительности атак ФР. Препарат, по данным опроса, не оказал влияния на онемение и боли в пальцах. Однако по ВАШ отмечено достоверное уменьшение боли, а опросник HAQ-DI выявил существенное улучшение показателя жизнедеятельности. У 50% больных было улучшение язвенно-некротических изменений пальцев до полного заживления ДЯ.
Эффективность комбинированной терапии ал-простадилом и илопростом отмечена у 30% пациентов в виде снижения частоты и продолжительности атак ФР, у 30% было локальное улучшение язвенно-некротических изменений в области конечностей до полного заживления язв.
Заключение
Таким образом, включение в сбор анамнеза трех вопросов, характеризующих ФР, позволяет достоверно рано выявить признаки вторичного ФР при РЗ и рекомендовать терапию ФР в доязвенный период. Более 50% опрошенных с РЗ страдают ФР, который сопровождается изменением цвета кожи во всех случаях и субъективно — болью и онемением в пальцах. Частота встречаемости вторичного ФР при аутоиммунных ревматических заболеваниях различная. В 50% случаев ФР ассоциируется с системной склеродермией, в 12% — с системной красной волчанкой. Терапия больных дигитальными язвами при ФР препаратами простаноидов (внутривенный илопрост, алпростадил) эффективна и представляется перспективной в профилактике образования новых язв.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алекперов Р.Т. Синдром Рейно как мультидисциплинар-ная проблема // Альманах клинической медицины. — 2014. — №35. — С. 94-100.
2. Silva I., Almedia J., Vasconcelos C. A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients // Autoimmun. Rev. — 2015 Feb. — Vol. 14, №2. — P. 140-152.
3. Hughes M., Herrick A.L. Digital ulcers in systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford Journals). — 2016 Apr 19.
4. Алекперов Р.Т. Синдром Рейно в практике ревматолога // Современная ревматология. — 2014. — №2. — С. 48-57.
5. Гусева Н.Г., Невская Т.А., Старовойтова М.Н. Проблема активности при системной склеродермии // Современная ревматология. — 2013. — №2. — С. 18-23.
6. Prete, M. Raynaud's phenomenon: from molecular pathogenesis to therapy / M.C. Fatone, E. Favoino et al. // Autoimmun. Rev. — 2014. — №13. — P. 655-667.
7. Ананьева Л.П. Лечение системной склеродермии с учетом национальных рекомендаций и рекомендаций Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) // Фарматека. — 2014. — №10. — С. 79-86.
8. Алекперов Р.Т., Мач Э.С., Гусева Н.Г. Лечение вазапростаном больных с синдромом Рейно // Терапевтический архив. — 1997. — Т. 69, №8. — С. 22-24.
9. Гусева Н. Вазапростан в комплексном лечении системной склеродермии и синдрома Рейно // Врач. — 2006. — №5. — С. 46-50.
10. Levien T.L. Advances in the treatment of Raynaud's phenomenon // Vascular Health and Risk Management. — 2010. — №6. — P. 167-177.
11. Tingey Th., Shu J., Smuczek J., Pope J. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis // Arthritis Care & Research. — 2013. — Vol. 65, №9. — Р. 1460-1471.
12. Ананьева Л.П., Алекперов Р.Т., Конева О.А., Гусева Н.Г. Рекомендации по фармакотерапии системной склеродермии. Проект. Диагностика и лечение ревматических заболеваний: национальные рекомендации. — Москва. 2012. — С. 79-91.
13. Hudson M., Baron M., Lo E. et al. An international, web-based, prospective cohort study to determine whether the use of ACE inhibitors prior to the onset of scleroderma renal crisis is associated with worse outcomes-methodology and preliminary results // Int. J Rheumatol. 2010. doi: 10.1155/2010/347402.
14. Bozkurt A., Cengiz K., Arslan C. et al. A stable prostacyclin analogue (iloprost) in the treatment of Buerger's disease: a prospective analysis of 150 patients // Ann. thorac. cardiovasc. surg. — 2013. Vol. 19. — P. 120-125.
15. Klein-Weigel P., Volz Th., Zange L., Richter J. Buerger's disease: providing integrated care // J. of multidisciplinary healthcare. — 2016. — Vol. 9. — P. 511-518.
16. Гайсин И.Р., Багаутдинова З.Р., Бурлаева Н.А. и др. Внутривенный аналог простациклина илопрост (Иломедин®) в лечении пациента с болезнью Бюргера // Современная ревматология. — 2013. — №1. — С. 54-58.
