CC BY
23
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ
к
© Коллектив авторов, 2003
М.В. Кушнарева, Г.М. Дементьева, Х.М. Мархулия, И.Н. Черноног, Е.А. Лыкова, Т.А. Бобровская
КЛИНИЧЕСКАЯ И БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА ПРОБИФОР У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ДИСБАКТЕРИОЗОМ КИШЕЧНИКА
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (директор д.м.н., проф. А.Д. Царегородцев)
Для профилактики и лечебной коррекции дис-бактериоза кишечника у недоношенных новорожденных детей традиционно используют пробиоти-ки, содержащие бифидобактерии и лактобактерии [1—6]. В настоящее время разработан новый отечественный пробиотик 4-го поколения Пробифор, содержащий штамм Bifidobacterium bifidum № 1, иммобилизованный на частицах угля. Особенности действия этого препарата определяются высокой способностью бифидобактерий к колонизации слизистой оболочки кишечника, антагонистической активностью к патогенным и условно патогенным микроорганизмам и повышением неспецифической резистентности организма. Эффективность применения Пробифора в педиатрии при острых кишечных инфекциях, ОРВИ и хронических гастроэнтерологических заболеваниях достаточно высокая [3, 4]. Однако данный препарат у недоношенных детей ранее не применялся.
Целью настоящей работы явилось изучение особенностей течения неонатального периода у недоношенных новорожденных детей при формировании микробиоценоза кишечника с помощью пробиоти-ка Пробифор и оценка динамики кишечной микрофлоры.
Клинические испытания Пробифора проводили в отделе физиологии новорожденных детей МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ на базе отделений для выхаживания недоношенных детей ГКБ № 13 открытым рандомизированным методом.
В исследование были включены 70 новорожденных, которые были подразделены на 5 групп в зависимости от схем пробиотической коррекции кишечника. В 1-ю группу вошли 10 новорожденных, которым назначали Пробифор по 1 порошку 1 раз в сутки в течение 7 дней, не получающие в этот период антибиотиков. 2-ю группу составили 15 детей, которые получали Пробифор по 1 порош-
ку 2 раза в сутки без назначения антибиотиков. 3-я группа была представлена 10 новорожденными, которые получали Пробифор по 1 порошку 2 раза в сутки на фоне антибактериальной терапии. В 4-ю группу были включены 20 новорожденных, которым назначали бифидумбактерин по 2,5 дозы 2 раза в день в течение 7 дней и не получающие антибиотиков. 5-я группа объединяла 15 новорожденных, которым назначали бифидумбактерин по 2,5 дозы 2 раза в день в течение 7 дней на фоне антибактериальной терапии.
Клиническое состояние всех детей оценивали с учетом данных анамнеза, неврологического статуса, функциональной активности органов дыхания, сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочевыводящей систем.
Микробиологическое исследование микробиоценоза кишечника и оценку степени дисбактериоза осуществляли на основе изучения видового и количественного состава микрофлоры фекалий у 66 новорожденных (10 детей из 1-й группы, 11 детей из 2-й группы, 10 детей из 3-й группы, 20 детей из 4-й группы, 15 детей из 5-й группы) до назначения пробиотиков и после окончания курса лечения [7—9]. Ко-прологическое исследование фекалий выполняли стандартным методом [10].
Все обследованные новорожденные родились у матерей с отягощенным соматическим и акушер-ско-гинекологическим анамнезом. Патологическое течение беременности (гестоз, анемия, угроза прерывания, токсикоз беременных, ОРВИ, кольпит) наблюдалось у всех женщин. 13 детей родились путем кесарева сечения. Осложнения в родах в виде повышения температуры тела, дородового отхожде-ния околоплодных вод, кровотечения отмечалось у 44 женщин.
Большинство детей (67) родились при сроках беременности от 32 до 37 нед, 2 ребенка — при сроке 26 нед и один ребенок — 28 недель. Масса тела при рождении составила от 856 г до 2600 г, рост от 41 см до 49 см. Группы были репрезентатив-
ными по физическому развитию новорожденных: масса тела при рождении в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й группах составила 1948±152 г, 2240±161 г, 1971±212 г, 2299±91 г, 2254±10 г; рост 42,9±1,88 см, 45,3±2,04 см, 44,4±2,45 см, 44,3±1,53 см, 44,5± 1,74 см; гестационный возраст 34,3±0,79 нед, 34,8±0,73 нед, 34,1±1,35 нед, 35,2±0,41 нед, 34,8± 0,5 нед соответственно.
Состояние большинства новорожденных (50) при рождении было тяжелым. В асфиксии с оценкой по шкале Апгар менее 6 баллов родился 21 ребенок. При проведении настоящего исследования состояние большинства детей (62) было тяжелое, у 8 детей — средней тяжести. Клиническое состояние детей характеризовалось наличием различной перинатальной патологии (гипоксически-ишемическое поражение ЦНС I—II степени у 35, внутрижелудочковое кровоизлияние I—II степени у 5, субэпендимальное кровоизлияние у 8, субарахноидальное кровоизлияние у 3, общий отечный синдром у 18, ателектазы у 7, конъюгационная желтуха I степени у 19, II степени — у 7, внутриутробная гипотрофия у 19, на фоне которой развились инфекционно-воспалительные заболевания у 46 детей (пневмония у 18, трахеоброн-хит у 4, омфалит у 11, энтероколит у 3, отит у 3, ринит у 1, конъюнктивит у 6), у 24 было внутриутробное инфицирование, но без выявленных очагов воспаления. Распределение детей по тяжести клинического состояния было одинаковым в исследуемых группах.
У всех детей на фоне перинатальной патологии и инфекционно-воспалительных заболеваний развился кишечный синдром, который характеризовался патологическими изменениями в стуле (наличие слизи, зелени, непереваренных комочков), его консистенции и частоты, наличием срыгива-ния, метеоризма. Копрологическое исследование показало большое количество лейкоцитов в фекалиях у 60 детей и положительную реакцию на кровь у 9 детей.
Большинство детей (59) получали пробиотики в возрасте от 9 до 28 дней, а 11 детей — в возрасте от 1 месяца 4 дней до 2 месяцев (по 5 детей в 1-й и во 2-й группе, один ребенок в 3-й группе).
41 ребенок получал антибактериальную терапию по поводу инфекционно-воспалительных заболеваний до назначения пробиотиков, а 25 детей — до и одновременно с пробиотиками. 4 детям антибиотики не назначали. Антибактериальная терапия проводилась Р-лактамными препаратами (пеницил-лины и цефалоспорины 2-3-го поколений), амино-гликозидами, линкомицином, ванкомицином и метрогилом.
Все новорожденные вскармливались нативным материнским молоком из соски или через зонд в зависимости от клинического состояния ребенка.
После курса пробиотиков у всех детей улучшалась динамика массы тела, ежедневная прибавка которой увеличивалась в 1,2—2,8 раза (в среднем
в 2 раза) и в конце курса не различалась в исследуемых группах (24,2±7,66 г — 1-я группа, 21,06±2,03 г
— 2-я группа, 19,95±2,57 г — 3-я группа, 25,2±5,9 г
— 4-я группа, 22,8±2,6 г — 5-я группа). На фоне проводимого комплексного лечения отмечалось уменьшение тяжести инфекционного токсикоза, что обычно сопровождалось снижением катаболических и увеличением анаболических процессов, приводящих к нарастанию массы тела.
Однако при более детальном анализе клинической эффективности пробиотиков сопоставимые результаты были получены в 1-й, 2-й, 4-й и 5-й группах, а в 3-й группе они существенно отличались.
В 1-й, 2-й, 4-й, 5-й группах восстановление функции пищеварительной системы отмечалось у большинства детей (у 53 из 60). У этих пациентов происходила нормализация стула на 4—8-й день от начала лечения пробиотиками (исчезали патологические примеси в фекалиях, восстанавливалась частота дефекации). Также исчезали явления метеоризма. Следует подчеркнуть, что в 5-й группе, в которой бифидумбактерин назначали одновременно с антибиотиками, в 7 раз уменьшилась частота срыгиваний. У детей этих групп имело место улучшение показателей микроскопической картины фекалий (у 53 из 60) в виде уменьшения количества лейкоцитов, слизи и жирных кислот. У 4 из 5 детей, у которых до назначения пробиотиков была положительная реакция на кровь, после курса этими препаратами копрологическая картина нормализовалась.
Вместе с тем у небольшого числа детей после лечения пробиотиками сохранялись нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявлялись в виде патологического стула у 7 (один из 1-й группы, по 2 ребенка из 2-й, 4-й и 5-й групп), срыгивания и метеоризма у 3 (по одному ребенку из 2-й, 4-й, 5-й групп). Этим детям дополнительно назначали курс пробиотиков (аципол, ли-некс, бифидумбактерин).
Необходимо подчеркнуть, что у одного ребенка из 2-й группы, который получал Пробифор по 1 порошку 2 раза в сутки, на 5-й день лечения отмечалось ухудшение состояния — появились срыгива-ния, усилился метеоризм, не было улучшения со стороны стула. После уменьшения дозы Пробифора до 1 порошка в сутки нарушения со стороны ЖКТ прекратились.
Отдельно следует рассмотреть клиническую эффективность у детей 3-й группы, которые получали Пробифор одновременно с антибиотиками. Несмотря на стабилизацию весовой кривой у всех новорожденных этой группы, о чем было сказано выше, восстановление функции ЖКТ и прежде всего нормализация стула были только у одного ребенка из 10 обследованных. У 2 детей на фоне применения Пробифора развились запоры. У 7 детей отсутствовала положительная динамика со стороны ЖКТ — сохранялись учащенный стул с большим количеством патологических примесей и явления метеориз-
M.B. Кушнарева, Г.М. Дементьева, Х.М. Мархулия и др.
61
ма. У этих детей после лечения Пробифором отмечались также копрологические изменения в виде слизи, наличия лейкоцитов (4—6 в препарате), у одного ребенка была положительная реакция на кровь. 7 детей из 3-й группы после курса Проби-фора получали дополнительно бифидумбактерин по 2,5 дозы 2 раза в день в течение 10—14 дней.
Низкая эффективность Пробифора у новорожденных на фоне парентеральной антибактериальной терапии, возможно, связана с тем, что антибиотики, попадая в ЖКТ, уничтожают клетки бифидо-бактерий, иммобилизованных слоями на поверхности сорбента. По-видимому, этот процесс ускоряется в случае прикрепления частичек угля-сорбента к слизистой оболочке кишечника, в которой концентрация антибиотика выше, чем в просвете кишечника.
Можно предположить, что при назначении би-фидумбактерина у детей 4-й группы клетки бифи-добактерий располагаются диффузно, преимущественно в просвете кишечника, в котором концентрация антибиотика меньше, чем в пристеночном слое. Эти микроорганизмы в меньшей степени подвергались воздействию антибактериальных агентов, что обеспечивало их терапевтический эффект даже на фоне антибактериальной терапии.
До лечения биопрепаратами у всех обследованных детей отмечались нарушения в составе кишечной микрофлоры различной степени выраженности (см. таблицу), которые характеризовались дефицитом бифидобактерий (менее 1^7) у 32 детей и
лактобактерий (lg4 и менее) у 35. Аэробный биоценоз был нарушен у всех новорожденных. У них отмечалось высокое содержание условно патогенных энтеробактерий (Klebsiella pneumoniae у 33 детей, Enterobacter cloacae у 4, Enterobacter aerogenes у 4, Klebsiella oxytoca у 2, Hafnia у 1, E. coli с гемолитическими и сниженными ферментативными свойствами у 6 детей), Pseudomonas aeruginosa у 6, Staphylococcus epidermidis у 1, Staplylococcus aureus у 1, Enterococcus в количестве 40—90% у 19 детей. Все штаммы энтеробактерий, Ps. aeruginosa, S. epidermidis, S. aureus были госпитальными. У 24 детей обнаруживались грибы рода Candida, в том числе у 21 ребенка в количестве lg5—10, а у 3 — lg4 КОЕ/г фекалий. Клостридии в высоких титрах (lg6—10) были выделены у 6 детей. После курса пробиотиков положительная динамика показателей биоценоза кишечника отмечена у 59 детей. В том числе у 5 детей был достигнут нормобио-ценоз. К 7-му дню лечения у 40 детей нормализовался анаэробный компонент — уровень бифидо-бактерий достигал lg9—10. У большинства детей возрастали титры лактобактерий в 10—1000 раз, существенно уменьшалось содержание грибов рода Candida (у 7 из 10 в 1-й группе и у половины обследованных во 2-й группе).
В 4-й группе детей, получавших бифидумбакте-рин без антибактериальной терапии или после ее отмены, процесс становления биоценоза был сравним с таковым у детей 1-й и 2-й групп, леченных Пробифором. У всех детей к концу курса лечения
Таблица
Микробиологическая эффективность применения пробиотиков у недоношенных детей
Групп ы наблюдаем ы х детей Н ор м об ио ц ен о з I степень дисбактериоза II степень дисбактериоза III степень дисбактериоза
n P n P n P n P
1-я группа:
до лечения 0 0 4 0,4 4 0,4 2 0,2
после лечения 1 0,1 9 0,9 0 0 0 0
2-я группа:
до лечения 0 0 0 0 5 0,55 6 0,45
после лечения 1 0,09 7 0,64 2 0,18 1 0,09
3-я группа:
до лечения 0 0 0 0 0 0 10 1,0
после лечения 0 0 2 0,2 0 0 8 0,8
4-я группа:
до лечения 0 0 3 0,15 9 0,45 8 0,4
после лечения 3 0,15 9 0,45 7 0,35 1 0,05
5-я группа:
до лечения 0 0 2 0,13 6 0,4 7 0,47
после лечения 0 0 8 0,6 5 0,33 2 0,13
Р — частота встречаемости признака.
бифидумбактерином отмечались положительные сдвиги в составе кишечной микрофлоры и у большинства из них был достигнут нормобиоценоз или I компенсированная степень дисбактериоза. Следует отметить, что назначение пробиотиков в 1-й, 2-й и 4-й группах способствовало быстрому вытеснению из кишечного биоценоза госпитальных штаммов микроорганизмов и препятствовало заселению кишечника другими госпитальными штаммами. Наиболее выраженным этот процесс наблюдался во 2-й группе.
Формирование биоценоза кишечника у новорожденных, получавших Пробифор одновременно с антибактериальной терапией (3-я группа), было существенно затруднено. К концу курса лечения пробио-тиком нормобиоценоз не был достигнут ни в одном случае. Нарастание титров бифидобактерий с понижением степени дисбактериоза было только у 2 детей. Отсутствие эффекта с сохранением прежних изменений в кишечном биоценозе, соответствующих III степени дисбактериоза, отмечалось у половины обследованных детей этой группы, а утяжеление дисбио-тического процесса в пределах III степени дисбактериоза наблюдалось у 3 детей. У всех новорожденных, за исключением одного ребенка, отсутствовал стойкий клинический эффект с сохранением кишечной дисфункции. Понижение степени дисбактерио-за у 2 детей с III до I происходило после отмены антибактериальной терапии и продолжения курса Пробифора в течение 4 и 5 дней. В 3-й группе детей не отмечалось надежной защиты от госпитальных штаммов, которые вытеснялись только у 2 детей. У остальных новорожденных госпитальные штаммы оставались на исходно высоком уровне или даже их количество возрастало.
У новорожденных 5-й группы, которые получали бифидумбактерин одновременно с парентеральными антибиотиками, процесс становления кишечной микрофлоры был таким же, как у детей, леченных Пробифором или бифидумбактерином
без антибактериальной терапии или после ее окончания. У большинства детей 5-й группы (у 11 из 15) происходили существенные положительные сдвиги в микробиоценозе с нарастанием титра бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки. Особо следует подчеркнуть, что в этой группе, несмотря на проводимую антибактериальную терапию, только у одного ребенка были обнаружены грибы рода Candida в количестве lg5, у остальных детей грибы отсутствовали. В противоположность этому в 3-й группе грибы рода Candida были обнаружены в 10 раз чаще — у 6 детей — в количестве lg4—7.
Несмотря на положительную клиническую и микробиологическую динамику у большинства детей 5-й группы, состояние кишечного биоценоза у 7 детей оставалось неустойчивым к 7-му дню лечения бифидумбактерином. Так, у 5 детей была II степень дисбактериоза, а у 2 — III степень, в связи с чем был продолжен курс бифидумбактерина еще в течение 4—10 дней после отмены антибиотиков до стабилизации кишечной микрофлоры.
Таким образом, как показали наши исследования, бифидумбактерин и Пробифор имеют одинаково высокий клинический эффект, если применяются без парентеральных антибиотиков или после окончания курса последних. Применение Пробифора одновременно с парентеральными антибиотиками неэффективно, так как не позволяет скорригировать кишечный биоценоз, не нормализует функцию ЖКТ, что требует дополнительного назначения пробиоти-ков после отмены антибактериальной терапии. В противоположность этому, одновременное назначение бифидумбактерина и парентеральных антибактериальных препаратов имело хороший клинический эффект. Однако процесс формирования микрофлоры кишечника у таких детей носил затяжной характер, поэтому им дополнительно назначали бифидумбакте-рин после окончания антибиотикотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Амирова В .Р., Ахмадеева Э.Н., Габидуллин З.Г., Мали-евская ТА. // Педиатрия. — 2000. — № 3. — С. 14—17.
2. Лебедева О.В. Формирование микроэкологического статуса новорожденных и факторы, влияющие на него в неонатальном периоде : Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.
— М., 2000. — 19 с.
3. Корнилова Т.И., Сафроненко Л.В., Вязова Л.И. // Международная научно-практическая конференция памяти Г.И. Гончаровой «Пробиотические микроорганизмы — современное состояние вопроса и перспективы использования». — М., 2002. — С. 57—58.
4. Феклисова Л.В., Полевой С.В., Ушакова А.Ю. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. — № 4.
— С. 42—45.
5. Чернышева НА., Мельникова К.И., Финкель М.П., Изотова З.Б. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммуно-биол. — 1994. — № 2. — С. 37—39.
6. Щербакова Э.Г., Баранов A.A., Дорофейчук В.Г. и др. Бифилиз в комплексном лечении и профилактике дисбактериоза кишечника (пособие для врачей). — М., 2000. — 44 с.
7. Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанская ФЛ. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника (методические рекомендации). — М., 1977. — 22 с.
8. Смолянская A.3., Марко О.П. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника (методические рекомендации). — М., 1983. — 26 с.
9. Смолянская A.3., Гончарова Г.И., Лизько H.H. и др. // Лаб. дело. — 1984. — № 3. — С. 167—171.
10. Медицинские лабораторные технологии (справочник). / Под ред. А.И. Карпищенко. — Т. 1. — С.-Петербург, 1998. — 408 с.
