CC BY
773
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Клиническая фармакология и педиатрическая практика
Василевский И.В.,
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Vasilevski I.V.
Belarusian State Medical University, Minsk
Clinical pharmacology and pediatric practice
Резюме. Представлены актуальные аспекты клинической фармакологии в педиатрической практике. Подчеркивается специфика подходов к рассмотрению многих практических вопросов рациональной лекарственной терапии у детей и подростков, связанная с особенностями физиологии детского организма, включая фармакокинетику, в различные возрастные периоды. Акцент сделан на персонализа-цию фармакотерапии на основе принципов доказательной медицины. Представленная информация крайне необходима в практической работе врачей-педиатров, врачей общей врачебной практики. Ключевые слова: клиническая фармакология, рациональная фармакотерапия, педиатрическая и общеврачебная практика.
Summary. In the review actual aspects of clinical pharmacology in pediatric practice are submitted. Specificity of approaches to consideration of many practical questions of rational medicinal therapy at children and the teenagers, connected with features of physiology of a children's organism, including pharmacokinetics, during the various age periods is emphasized. The accent is done on personification of pharmacotherapy on the basis of principles of demonstrative medicine. The submitted information is the extremely necessary in practical job of doctors - pediatrics, doctors of the general medical practice.
Keywords: clinical pharmacology, rational pharmacotherapy pediatric and general medical practice.
Каждый ребенок заслуживает наилучшего лечения, а задача врача заключается в том, чтобы предоставить это лечение.
Конвенция ООН о правах ребенка
вития, состояние культуры и науки. В последние годы здоровье детей и подростков стало предметом особой тревоги общества. И это понятно, поскольку последствия негативных тенденций состояния здоровья подрастающего поколения касаются таких фундаментальных ценностей,
Здоровье и благополучие детей - главная забота семьи, государства и общества в целом, так как дети составляют единственный резерв страны, который в недалеком будущем будет определять ее благополучие, уровень экономического и духовного раз-
как трудовой, оборонный, репродуктивный и интеллектуальный потенциалы страны. Выступая с ежегодным посланием к белорусскому народу и Национальному собранию 29 апреля 2008 года, Президент Республики Беларусь Александр Григорьевич Лукашенко заявил: «Сегодня в стране нормальное здоровье имеет только каждый десятый школьник, а 30% детей страдают хроническими заболеваниями».
Все врачи нашей республики, и особенно педиатры должны постоянно помнить и на практике осуществлять призыв ЮНЕСКО «Право на самое лучшее лечение - это фундаментальное право, в особенности для детей». В числе многообразных методов профилактики и лечения различных заболеваний у детей и подростков ведущее место занимает применение лекарственных средств (ЛС) [11, 46, 52]. Их арсенал непрерывно расширяется благодаря успехам химии, фармакологии и развитию химико-фармацевтической промышленности. Это требует от врачей непрерывного пополнения и совершенствования знаний по клинической фармакологии и оптимальной фармакотерапии во всех областях клинической медицины, включая педиатрию [3, 4, 12, 19].
Фармакотерапия (лекарственная терапия) - это действие химических веществ на организм в целях регу-
ляции его функций, т.е. поддержание гомеостаза. Теоретической основой фармакотерапии является фармакология. Для практических врачей чрезвычайно необходима клиническая фармакология [10, 23 ,25]. Академик Б.Е. Вотчал так охарактеризовал суть клинической фармакологии: «клиническая фармакология - это фармакологическое мышление у постели больного» [9]. Клиническая фармакология включает в себя следующие основные разделы [12]:
1. Фармакокинетика.
2. Фармакодинамика.
3. Взаимодействие лекарств.
4. Нежелательные эффекты лекарств и методы их профилактики.
5. Методы контроля эффективности и безопасности лекарственных средств.
6. Методы клинического испытания лекарств.
Клиническая фармакология, преодолевая естественные трудности, с начала 60-х годов начала внедряться в педиатрию. Одной из предпосылок для развития исследований в области педиатрической клинической фармакологии стала, к сожалению, так называемая «талидомидовая трагедия», начавшаяся в Западной Европе в 1962 г. и связанная с применением беременными женщинами недостаточно исследованного седа-тивного препарата, прием которого привел к рождению детей с разноо-
бразными пороками развития (в основном с фокомелией). Хотя после этой трагедии в большинстве стран, производящих лекарства, было введено правило обязательного изучения безопасности новых препаратов в условиях их применения (например, у беременных, у детей грудного возраста и т.д.), состояние дел с клинической фармакологией в педиатрии в 1972-1973 гг. расценивалось как кризисное [10].
Еще в 1968 г. Гарри Ширке подчеркнул скудность научных знаний об индивидуальной лекарственной терапии в педиатрии и назвал это явление «терапевтическим сиротством» [50]. Концепция «терапевтического сиротства» в педиатрии возникла на фоне набиравшего высокий темп «фармакологического бума», когда подавляющее большинство лекарств выпускалось на рынок без рекомендаций по использованию их в педиатрии, поскольку не были проведены соответствующие клинические испытания.
Переломным стал 1979 год, провозглашенный ВОЗ как Год ребенка. Состоялись многочисленные симпозиумы и конференции по фармакологическим исследованиям в педиатрии, вышли из печати первые монографии с материалами педиатрической клинической фармакологии. И тем не менее, несмотря на наметившийся к настоящему време-
ни несомненный прогресс, есть еще очень много пробелов в наших знаниях по клинической фармакологии в педиатрии [3, 5-7, 28].
Проведенный в Белорусской медицинской академии последипломного образования мониторинг знаний врачей-педиатров по вопросам клинической фармакологии показал низкую подготовку по основам рациональной фармакотерапии основных классов заболеваний у детей и подростков, что заставило внести в учебный план академии новый цикл повышения квалификации педиатров по вопросам рациональной фармакотерапии в педиатрии [3]. На IV конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Москва, 2009) в актовой речи Александр Хаджидис привел данные о том, что, по экспертной оценке московских специалистов, 80% врачей не имеют базового образования по клинической фармакологии, т. е. речь идет о недостаточной профессиональной подготовке врачей по указанной проблеме.
Причин информационных пробелов в педиатрической клинической фармакологии много, среди них следует указать этические, юридические, технические, физиологические и др. Педиатр лишен важного субъективного аргумента о влиянии лечения на организм пациента, так как маленькие дети не могут сло-
вами выразить свое ощущение при лечении. У детей намного сложнее, чем у взрослых, оценить взаимодействие между концентрацией ЛС в сыворотке крови и терапевтическим (фармакологическим) эффектом. Исследователям в подобных ситуациях приходится выявлять малозаметные симптомы - изменение в поведении, отношение ребенка к пище, поведение во сне, успеваемость в школе [18, 19, 28].
Клиническая фармакология -наука о рациональном использовании лекарств в лечении больных: правильном выборе наиболее эффективного и безопасного лекарственного средства при данном заболевании у конкретного больного, указании доступных и достаточно информативных критериев оценки эффективности его применения и безопасности [12, 25]. По определению научной группы ВОЗ, «лекарством является любое вещество или продукт, которые употребляются или предназначаются к употреблению для того, чтобы благоприятно повлиять на физиологическую систему или изменить патологическое состояние реципиента» (Серия технических докладов ВОЗ №341, 1967). В то же время лекарства - мощное, но обоюдоострое оружие, которое при неправильном применении может принести больному больше вреда, чем пользы.
Существуют десятки тысяч лекарств, и проблема выбора препарата для лечения конкретного больного становится непростой. Ежегодно в мире публикуется около 2000 статей, в названии которых есть указания на иатрогению, и врач становится важнейшим повреждающим «экологическим» фактором для внутренней среды человека [28].
Все лекарственные препараты после их создания проходят испытания на животных (в том числе беременных) на эффективность, токсичность, канцерогенность и мутагенность и далее проходят клинические испытания по унифицированным принципам GCP (Good Clinical Practice) на рандомизированных группах больных со слепым или двойным слепым контролем после разрешения этического комитета, и только после этого их рекомендуют для применения в широкой клинической практике [1, 22, 52].
Более 100 лет назад доктор Абрахам Якоби - «отец» современной американской педиатрии, подчеркивая необходимость особого подхода к фармакотерапии у детей, писал: «Педиатрия имеет дело не с «маленькими мужчинами и женщинами, для которых требуется «механическое» снижение дозы» [38]. И, действительно, фармакологический ответ на лекарственные средства у детей и взрослых может существен-
но различаться, прежде всего из-за «незрелости» молекул-мишеней (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.) и/или систем распределения, метаболизма и выведения ЛС. Именно поэтому возрастные изменения фармакокинетических и фармако-динамических процессов оказывают значительное влияние на чувствительность к ЛС, что необходимо учитывать при выборе как самого ЛС, так и его режима дозирования [17, 27, 34].
Как обстоят дела с применением лекарственных средств в педиатрии на практике? Многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что а) более 50% ЛС назначаются нерационально; б) 50% пациентов неправильно их принимают;
в) 10% всех госпитализаций связано с побочным действием лекарств;
г) 80-90% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили клинические исследования у детей.
В педиатрии, к сожалению, широко применяется практика назначения лекарственных средств «off-label» (дословный перевод с английского -в несоответствии с инструкцией) и нелицензированных для детского возраста ЛС. Это означает, что специальные клинические исследования лекарственных средств у детей не проводились; режим дозирования у детей строго не определен; решение о назначении препарата
принимается врачом (имеет место негативный субъективный фактор особенно в случаях недостаточного профессионализма врачей). Практика использования ЛС в педиатрии «off-label» в 90% случаев имеет место в неонатологии; 45% лекарств назначают в стационаре; 10-20% лекарственных средств «off-label» назначаются детям амбулаторно. При этом отсутствует информация о долговременной эффективности, редких и отсроченных нежелательных явлениях лекарственной терапии. Последствия применения препаратов «off-label» - нерациональное использование ЛС, развитие при этом осложнений, прогрессирование болезни, а в итоге - дискредитация лекарственных средств, лечащего врача и медицины в целом [16].
Группа американских авторов (S. Shah и соавт.) опубликовала результаты масштабного изучения использования ЛС off-label у госпитализированных детей в возрасте до 18 лет в США [49]. Выборка составила 355409 пациентов, находившихся в 31-й главной детской больнице США. У 78,7% пациентов (297592 человек) среди используемых препаратов минимум один назначался off-label. Чаще фигурировали ноотропные препараты и ЛС, применяемые при поражении органов пищеварения. С нарушением инструкции ЛС назначались у детей, госпитализиро-
ванных в хирургические отделения, у пациентов с серьезными осложнениями соматических болезней, у детей раннего возраста (старше 28 дней). В отделениях интенсивной терапии или в хирургических, по данным указанного мультицентрового исследования, назначение пациентам лекарств off-label достигало в ряде случаев 92%. На использование препаратов off-label было затрачено 40,5% из общей суммы затрат на медикаменты. Из назначаемых препаратов, например, морфин в 96,7% случаев был оценен как off-label, тем более что по критериям FDA морфин у детей не должен использоваться. Следует заметить, что при назначении препаратов off-label анализировалось в основном соответствие инструкции к препарату с возрастом пациентов [49]. Проведенный в Италии анализ показал, что детям и подросткам ЛС назначается off-label в 89% случаев [45]. Мультицентровое исследование в Великобритании, Швеции, (ёрмании, Нидерландах выявило назначение препаратов не в соответствии с инструкцией в среднем в 67% случаев [31, 33, 47, 48].
Для педиатрии практика «offlabel» означает медленное внедрение высокотехнологичных методов лечения. По образному выражению ведущего специалиста Великобритании Kedge Martin (2004), практика назначения лекарственных средств
«off-label» в педиатрии - «...это игра в рулетку со здоровьем ребенка». Особую актуальность сказанное выше приобретает в связи с тем, что около 20% детей получают долговременную медикаментозную терапию по поводу хронических или инвалидизирующих заболеваний.
«Россия уже несколько лет бьет тревогу по поводу отсутствия государственной политики в области лекарственного обеспечения детей, - рассказал исполнительный секретарь Формулярного комитета при РАМН, профессор Павел Воробьев. - Большую работу проводит ассоциация педиатров под руководством академика РАМН А.А. Баранова, устраивая общественные слушания по этой теме». «Вопрос использования лекарств не по назначению остается одним из важнейших в российской педиатрии, -указывает А.А. Баранов. - Сегодня до 80 процентов лекарств на фарм-рынке не могут использоваться по назначению, поскольку их действие на детей никогда не исследовалось. Лекарства, которые мы считаем эффективными, должны быть испытаны и введены в педиатрическую практику официально». В 2008 г. ВОЗ открыла интернет-портал, посвященный клиническим испытаниям ЛС у детей. Организация выпустила первый международный перечень ЛС, которые считаются безопасны-
ми для детей. В список попали всего лишь 206 лекарств из громадного множества их. «Как в богатых, так и в бедных странах наблюдается разрыв между наличием подходящих для детей лекарств и потребностями в них, - заявила генеральный директор ВОЗ Маргарет Чен. - Здоровье детей должно стать приоритетом в борьбе за справедливый доступ к научным достижениям в области здравоохранения». «Многое еще предстоит сделать. Имеются приоритетные ЛС, не адаптированные для детей или не доступные тогда, когда в них есть необходимость», - заявил Ханс Хогерзейл, директор департамента ВОЗ по политике и стандартам в области лекарственных средств.
В феврале 2006 г. на Конгрессе Союза педиатров России было объявлено о начале работы по подготовке Российского национального педиатрического формуляра лекарственных средств - нового регулярно обновляемого информационного ресурса для педиатров, необходимого для обеспечения рациональной фармакотерапии детских заболеваний [1]. В 2009 г. Союзом педиатров России был издан Российский национальный педиатрический формуляр, разработанный ведущими педиатрами и клиническими фармакологами с учетом формуляра ВОЗ и Британского детского национального формуляра [22]. Осуществлен
многоступенчатый контроль научного качества и достоверности приведенной информации. Вся информация о лекарственных средствах носит независимый и некоммерческий характер. В помощь практическим врачам в формуляре указаны только наиболее изученные, эффективные и безопасные лекарственные средства [22]. Безусловно, страны СНГ с успехом могут использовать наработки российских экспертов.
Несмотря на создание в СНГ педиатрического формуляра, остается много нерешенных вопросов. Практически не выпускаются детские формы лекарств, с учетом разных возрастов и массы тела. Очень многие препараты формально противопоказаны детям, хотя специальных исследований они не проходили. Есть препараты, которые абсолютно противопоказаны детям, но тем не менее используются, так как риск может быть существенно меньше пользы. Все это очень сложно и требует взвешенного, строго научного подхода. Основная проблема рациональной фармакотерапии в педиатрии - безопасность ЛС для детей и подростков [15, 20, 21, 24]. Для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии у детей требуется фундаментальное понимание возрастных аспектов фармако-кинетики и фармакодинамики ЛС [4, 8, 26, 27]. Остановимся на некоторых принципиальных вопросах.
В детском возрасте, особенно в ранние периоды жизни, имеются особенности как утилизации лекарств при разных путях введения, так и их биотрансформации. У детей раннего возраста лекарства более активно, по сравнению со взрослыми, всасываются через кожу, слизистые оболочки носа, в желудке, но медленнее - из кишечника; меньше захват ЛС печенью и его биотрансформация в печени, а значит, менее выражена и пресистемная элиминация, большее проникновение ЛС из крови через гематоэнцефалический барьер, но более медленная его экскреция почками [28].
Врачи-педиатры должны быть осторожны в выборе ЛС, его дозы. Педиатры рассчитывают дозу ЛС по отношению к дозе взрослого от 1/2 до 1/12, из расчета на 1 кг массы тела и из расчета на 1 м2 поверхности тела (что более точно соответствует особенностям метаболизма конкретного пациента). Такой подход базируется на большом клиническом опыте и в определенной степени оправдан. Тем не менее, часто педиатры наблюдают токсические проявления ЛС и не достигают желаемого лечебного эффекта при правильно выбранной дозе. Клиническая фармакология позволяет оптимизировать фармакотерапию в педиатрии и повысить качество лечения [3, 27].
В педиатрической практике существовали подходы к разработке режимов дозирования ЛС на основе антропометрических характеристик ребенка (например, формула Янга, правило Кларка и т.д.). Однако развитие ребенка не линейный процесс. Морфологические и функциональные изменения организма ребенка могут идти не параллельно, особенно в первое десятилетие жизни. Таким образом, упрощенные подходы к расчету режимов дозирования ЛС не являются адекватными для детей различного возраста [19, 43, 46]. Уместно вспомнить о том, что академик В.А. Таболин считал даже доношенных детей от нормально протекавшей беременности в возрасте до 6 месяцев условно незрелыми, поскольку система глюкуронилтрансферазы (участвует в системе лекарственного метаболизма в печени) в этот период недостаточно активна и возможны токсические проявления лекарственной терапии [20].
Существует множество способов применения ЛС у детей. Все пути введения ЛС делят на два вида:
1) без нарушения целостности кожных покровов - через рот (внутрь), ректально, ингаляционно, интраназально, под язык, трансдер-мально;
2) с нарушением целостности кожных покровов - подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полость
плевры, брюшины, суставов, интра-люмбально, в желудочки мозга.
Наиболее распространены вне-сосудистые пути введения. Всасываясь, ЛС преодолевают химические, физические, механические и биологические барьеры. На скорость и полноту всасывания ЛС могут влиять возрастные особенности ребенка [10, 19].
При пероральном применении ЛС изменения рН в различных отделах желудочно-кишечного тракта могут оказывать различное воздействие как на стабильность, так и на степень ионизации ЛС, влияя на всасывание. Так, у новорожденных величина внутрижелудочного рН относительно повышена (более 4,0), прежде всего из-за снижения ба-зальной секреции соляной кислоты. Поэтому пероральное применение таких кислотоустойчивых пеницил-линов, как оксациллин, аминопени-циллины, характеризуется большей биодоступностью у новорожденных, чем у детей младшего и более старшего возраста [20, 41]. И, наоборот, для ЛС, которые являются слабыми кислотами, таких как фенобарбитал, могут потребоваться более высокие дозы при их пероральном применении у детей младшего возраста для достижения терапевтического уровня концентрации в плазме крови. Кроме того, на способность к растворению и последующему всасыванию
липофильных ЛС влияют возрастные особенности состава желчи. У детей наблюдается «незрелость» процессов конъюгации и транспорта солей желчных кислот в просвет кишечника, что приводит к более низкому их содержанию у детей по сравнению со взрослыми [17, 28].
Опорожнение желудка и перистальтика кишечника являются основными детерминантами процесса контактирования ЛС с поверхностью слизистой оболочки тонкой кишки. При рождении усиливаются сокращения антрального отдела желудка, что приводит к ускорению опорожнения желудка в течение первой недели жизни [36]. Двигательная активность кишечника также «созревает» на протяжении раннего периода детства, при этом увеличиваются частота, амплитуда и продолжительность сокращений. Исследований, посвященных влиянию данных изменений на всасывание ЛС у детей, проведено мало. Несколько подобных исследований с дигоксином и фенобарбиталом свидетельствуют о том, что процессы как пассивного, так и активного транспорта полностью «созревают» примерно к четвертому месяцу жизни [39].
ЛС преимущественно всасываются из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики желудочно-кишечного тракта, в частности от времени опорожнения желудка.
У детей до 6-8 месяцев скорость опорожнения желудка меньше, чем у более старших детей. Замедление опорожнения желудка развивается у детей с травмами, болевым синдромом (в том числе при головных болях), пилороспазмом, болезнью Крона, целиакией, сахарным диабетом, гиперкальциемией, а также после приема атропина, бензогексония (и других М- и Н-холинолитиков), ди-фенгидрамина (и других блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов), кодеина, препаратов алюминия. Напротив, поступление ЛС с большим количеством воды (стаканом), прием метоклопрамида (реглан, церукал), натрия гидрокарбоната, щелочных жидкостей (боржоми) ускоряют опорожнение желудка. рН содержимого кишечника близка к нейтральной, что способствует всасыванию алкалоидов и оснований.
Всасывание из кишечника ЛС угнетено при наследственных синдромах мальабсорбции, воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина и их аналогов - допамин, добутрекс), при приеме аминогликозидных (ген-тамицин, амикацин и др.) и других (тетрациклин, ампициллин и др.) антибиотиков, приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции (не толь-
ко ЛС, но и пищи). В целом скорость всасывания большинства ЛС замедлена у новорожденных по сравнению с детьми более старшего возраста. Отсюда следует важный для практики вывод - время достижения максимальной концентрации ЛС наиболее длительное у детей самого раннего возраста [15, 20, 27].
Существенно влиять на всасывание ЛС могут и другие возрастные особенности детей. Хотя площадь поверхности кишечника снижена в первые месяцы жизни, средняя длина кишечника в процентном отношении к значениям у взрослых превышает другие антропометрические показатели. Образование ворсинок начинается в 8 недель гестационно-го срока и созревает к 20-й неделе, поэтому маловероятно, что сокращение площади поверхности тонкой кишки вносит вклад в сниженное всасывание.
Возрастные различия активности ферментов слизистой кишечника, участвующих в метаболизме ЛС, а также специ-фических транспортеров, которые могут значительно изменить биодоступность ЛС, изучены недостаточно [37]. Тем не менее на практике следует учитывать то обстоятельство, что при прохождении через стенку кишечника, а затем при первом прохождении через печень и легкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (весь
комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток, называется пресистем-ной элиминацией), т. е. как бы исчезать из организма до попадания в артериальный кровоток. Это происходит под влиянием ферментных систем кишечника и легких, схожих с ферментами печени, но функционирующих с меньшей активностью. Поэтому уже в стенке кишечника некоторые вещества (сальбутамол, анаприлин, ксенобиотики и пр.) подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность. У детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника еще невелика, что способствует всасыванию этих лекарств [12, 28].
Возрастные изменения также могут влиять на характер всасывания ЛС при других путях введения. Усиленное всасывание ЛС через кожу у новорожденных может частично объясняться наличием более тонкого рогового слоя, а также более высокой степенью кожной перфузии и гидратации эпидермиса (по сравнению со взрослыми). Таким образом, системное действие ЛС при их местном применении у детей выражено больше, чем у взрослых. Сниженный кровоток в мышцах и недостаточная сократительная способность мышц, в которые осуществляются инъекции ЛС, могут уменьшать у новорожден-
ных скорость всасывания препаратов при их внутримышечном применении [10, 35].
Возрастные изменения состава организма модифицируют «физиологические пространства», в которые может попадать ЛС. Сравнительно большие по размеру внеклеточные пространства и большее количество межклеточной жидкости у новорожденных и детей младшего возраста по сравнению со взрослыми приводят к более низким концентрациям ЛС в плазме крови, когда используется режим дозирования ЛС на 1 кг массы тела. Влияние возраста на объем распределения липофильных ЛС незначительно.
ЛС, попавшее после всасывания в кровь, может находиться в свободном или связанном с белками плазмы состоянии. Связанная с белками форма является своеобразным депо, из которого вещество постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции, которая способна проникать в ткани и давать фармакологический эффект. Поэтому такое большое значение имеет величина (или процент) связанной фракции вещества в крови; у разных ЛС она колеблется от 1 до 99%. ЛС связываются в основном с альбуминами, при этом не с одним местом связывания на их поверхности, а с двумя. С одним местом вещество может быть связано
прочно, а с другим - рыхло. При рыхлом связывании одно ЛС может быть вытеснено другим, которое с этим или с соседним местом связывается прочно [11, 12].
Основные (щелочные) ЛС связываются с а1-кислым гликопротеином. Это р-адренолитики(анаприлин,пин-долол, тимолол), седуксен (сибазон, диазепам), аминазин, дипиридамол, эритромицин, празозин, галопери-дол, фентанил, метадон и пр. И альбуминов, и а1-кислого гликопротеи-на у новорожденных и детей первых месяцев жизни меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому свободная фракция ЛС значительно больше. Следует учесть, что билирубин и свободные жирные кислоты способны вытеснять ЛС из мест их рыхлой связи с альбуминами, еще больше увеличивая их свободную фракцию. Аналогичный эффект дают ацетилсалициловая кислота и некоторые другие НПВС, вытесняющие метотрексат и неодикумарин из связи с белками плазмы крови, увеличивая их свободную фракцию и токсичность. При поражении печени нарушается синтез альбумина, а при поражении почек увеличивается его потеря с мочой, что тоже приводит к возрастанию свободной фракции ЛС. При воспалительных процессах, болезни Крона, полиартрите, ревматоидном артрите, язвенном колите, системной красной волчанке, хирур-
гических травмах, ожогах и прочих содержание кислого гликопротеина в плазме крови возрастает, что увеличивает связывание с ним названных выше ЛС и тем самым снижает их эффективность [28].
ЛС могут связываться и с поверхностью форменных элементов крови (в частности, с поверхностью эритроцитов) и проникать в них. Окисляющие вещества (викасол, сульфаниламиды, нитрофураны и пр.) могут способствовать перекисному окислению липидов мембран, вызывая гемолиз, а также увеличивать образование в них метгемоглобина. Наибольшее значение это имеет для детей первых шести месяцев жизни, особенно для недоношенных новорожденных, в эритроцитах которых еще есть легко окисляемый фетальный гемоглобин, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобинредукта-зы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) еще недостаточна. В результате у недоношенных новорожденных аскорбиновая кислота в дозе 50 мг/кг вызывает проок-сидантный эффект в виде появления телец Гейнца и гемолиза эритроцитов [28].
Элиминация - удаление из организма ЛС происходит путем биотрансформации и экскреции. Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени, а также в стенке кишечника, почках, легких,
сердце и в других тканях. Начинается этот процесс с активного захвата циркулирующего с кровью вещества специальными лигандинами (связывающими белками) печени, что способствует концентрированию вещества в ее ткани. У новорожденных детей печень составляет в два раза больший процент от массы тела, чем у взрослых, но активность лиганди-нов у них еще недостаточна, поэтому концентрировано ЛС в их печени меньше [20]. После акта захвата ЛС лигандинами осуществляется два последовательных этапа биотрансформации, иногда происходящих очень быстро друг за другом.
Первый этап биотрансформации заключается в окислительном де-заминировании, деалкилировании, декарбоксилировании, гидроксили-ровании, а также в восстановлении (например, нитрогрупп в аминогруппы). В итоге вещество превращается в более поляризованную молекулу, лучше растворимую в воде и выводимую почками. Этот процесс осуществляется при участии моно-оксидазной системы, наиболее важными компонентами которой являются большая группа изофермен-тов цитохрома Р-450 и редуктаза NADPH цитохрома [11, 12].
Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров метаболитов первого этапа биотрансформации с уксусной,
серной, глюкуроновой кислотами и в образовании комплексов с глута-тионом, глицином и некоторыми другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты высокополярны, хорошо растворяются в воде, утрачивают способность растворяться в липидах, поэтому они не проникают в ткани и быстро выводятся почками.
Незрелость системы метаболизма (биотрансформации) ЛС может отвечать за возникновение нежелательных лекарственных реакций, особенно у детей раннего возраста. Наиболее яркий пример - развитие сосудистого коллапса, ассоциированного с «серым» синдромом у новорожденных, при применении хлорамфеникола. Возрастные особенности системы биотрансформации ЛС обусловливают необходимость тщательного подбора режимов дозирования широко используемых у новорожденных и детей раннего возраста ЛС, таких как метил-ксан-тины, пенициллины, цефалоспори-ны третьего поколения, каптоприл, морфин. Возрастные особенности ферментов первой фазы биотрансформации значительно отличаются от особенностей ферментов второй фазы [32, 40].
Вышеуказанное диктует необходимость исследования биотрансформации каждого ЛС в разные возрастные периоды и в разных тканях организма. Подобных наблюдений
пока очень мало. При поражении печени, естественно, замедляется биотрансформация, ЛС задерживаются в организме. Есть ряд лекарств, угнетающих метаболизм других ЛС в печени, удлиняя их пребывание в организме, повышая их концентрацию в крови и тканях. Например, хлорам-феникол по названной причине усиливает эффекты антидиабетических сульфаниламидов, антикоагулянтов типа неодикумарина и может вызывать опасные для жизни гипогликемию и геморрагию соответственно. Эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, повышая этим его токсичность. Циметидин тормозит метаболизм ряда ЛС.
Вместе с тем есть ЛС, способствующие образованию и повышению активности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, дифенин, зиксорин, рифампицин. Некоторые из этих веществ используют для ускорения метаболизма билирубина и борьбы с гипербилирубинемией новорожденных. Однако упомянутые ЛС ускоряют метаболизм и других (как эндогенных, так и экзогенных) веществ, иногда это опасно для ребенка. Так, ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилактическом применении) или у новорожденного (при лечении гипербилирубинемии), фенобарбитал снижает их концентрацию в плазме крови мальчиков,
что отрицательно сказывается на последующем развитии гипотала-мо-гипофизарно-гонадной системы юношей, задерживая или даже нарушая процесс полового созревания и половой функции [17, 18, 24, 52].
Скорость клубочковой фильтрации у доношенных новорожденных составляет 2-4 мл/мин на 1,73 м2, но может быть очень низкой - всего 0,6-0,8 мл/мин на 1,73 м2 у недоношенных. При этом скорость клубочковой фильтрации быстро увеличивается в течение первых двух недель жизни и затем постоянно увеличивается, достигая к первому году жизни уровня у взрослых [30]. Канальцевая секреция также является незрелой при рождении и достигает значений взрослых в течение первого года жизни. Установлено, что каналь-цевую секрецию осуществляют специализированные транспортеры органических анионов (ОАТР-С, ОАТ-1, ОАТ-3 и т.д.) и катионов (ОСТ-1), а также гликопротеин-Р. Однако отсутствуют данные о том, как происходит созревание данных транспортеров. Описанные выше онтогенетические изменения функций почек могут в значительной степени изменять выведение ЛС и, таким образом, быть одним из определяющих факторов выбора режима дозирования у детей с учетом возраста пациентов [46].
Применение аминогликозидов у детей без учета возрастных изменений функций почек может приводить к тяжелым нежелательным лекарственным реакциям. Таким образом, при назначении ЛС, выводимых преимущественно почками, педиатры должны подбирать индивидуальные схемы лечения, принимая во внимание возрастные и связанные с лечением изменения функции почек [17, 18].
Хотя общепризнано, что фар-макодинамика ряда ЛС имеет существенные различия у детей и взрослых, проведено небольшое количество исследований, посвященных данному вопросу. Между тем при оценке фармакодинамики у детей необходимо принимать во внимание «возрастные влияния» на эффективность и безопасность конкретного лекарственного средства.
Современные пробелы в наших знаниях (например, отсутствие полных данных о возрастной динамике экспрессии ферментов биотрансформации и транспортеров ЛС) делают не совсем обоснованным клиническое мышление и тактику врача по использованию простых лекарственных «антропометрических» подходов к выбору режима дозирования ЛС у детей, особенно в младшей возрастной группе. Однако такие подходы могут иметь важное клиническое значение у
детей старше 8 лет и у подростков, у которых функции органов приближены к таковым у взрослых [29].
Академик РАМН В.Г. Кукес с со-авт., характеризуя особенности применения ЛС у детей, подчеркивают, что значительный прогресс в педиатрической клинической фармакологии за последние 10 лет был достигнут благодаря пониманию влияния возрастных изменений на фарма-кокинетику и фармакодинамику ЛС [ 17]. Совершенствованию фармакотерапии у детей будет также способствовать возрастающий объем клинических исследований с участием детей, что стало возможным с принятием в последние годы нескольких регламентирующих документов [42, 51]. Изучение онтогенеза ферментов биотрансформации, транспортеров ЛС, а также молекул-мишеней (рецепторов, ферментов, ионных каналов и др.) позволит пролить свет на особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у детей [27, 44], что непременно будет способствовать дальнейшему совершенствованию и персонализации фармакотерапии у детей и подростков.
Широко известно, что в России и других странах СНГ включая Республику Беларусь, зарегистрировано огромное число ЛС, разрешенных для применения у детей, но лишь часть из них имеет доказанную эффективность, безопасность и
оправдана для применения в педиатрической практике. Проблема нерационального использования ЛС повсеместна и характерна не только для стран СНГ. По данным ВОЗ, более 50% всех ЛС назначаются или распространяются нерационально, 50% пациентов неправильно принимают ЛС, при этом треть населения земного шара не имеет доступа к жизненно важным ЛС. Рациональное использование означает, что пациенты принимают ЛС надлежащим образом в соответствии с клинической необходимостью, в дозах, отвечающих их индивидуальным потребностям, в течение адекватного периода времени и по наименьшей цене для пациентов и для общества в целом [24].
Основные виды
нерационального использования
лекарственных средств:
• назначение и использование чрезмерного (избыточного) количества ЛС (полифармация/полипраг-мазия);
• ненадлежащее использование антимикробных ЛС;
• избыточное использование инъекционных ЛС (при наличии эффективных пер-оральных лекарственных форм);
• назначение ЛС вне связи с клиническими рекомендациями, основанными на принципах доказательной медицины;
• ненадлежащее самостоя-
тельное назначение лекарственных средств (самолечение);
• назначение «старых» разрешенных, но токсичных и недостаточно эффективных ЛС, отказ от назначения новых эффективных препаратов.
Основные способы повышения рационального использования лекарственных средств
Организационные вмешательства на уровне системы здравоохранения, позволяющие оптимизировать применение ЛС, уже хорошо разработаны ВОЗ и применяются в ряде стран [52].
Ключевые мероприятия, нацеленные на повышение рационального применения лекарственных средств:
1. Наличие междисциплинарного национального органа, координирующего применение лекарственных средств.
2. Клинические рекомендации (протоколы диагностики и лечения).
3. Перечни основных (жизненно важных) лекарственных средств.
4. Формулярные комиссии в регионах и лечебных учреждениях.
5. Проблемноориентированное обу-чение клинической фармакологии на додипломном этапе.
6. Обязательное непрерывное повышение квалификации врачей по клинической фармакологии.
7. Надзор, отчетность и обратная связь.
8. Независимая информация о лекарственных средствах.
9. Обучение пациентов правильному применению лекарственных средств.
10. Борьба с некорректными финансовыми стимулами назначения ЛС.
11. Надлежащее жесткое регулирование в области лекарственного обеспечения.
12. Достаточные вложения финансовых средств для обеспечения доступности лекарственных средств и персонала, вовлеченного в их назначение.
Для примера остановимся на роли клинических протоколов по диагностике и лечению различных заболеваний, основанных на принципах доказательной медицины. Клинические протоколы - это систематически разработанные документы, содержащие информацию по диагностике, профилактике и лечению заболеваний и помогающие врачам принимать правильные клинические решения, в том числе решения, касающиеся выбора ЛС. Внедрение в педиатрическую практику клинических протоколов в рамках доказательной медицины имеет ключевое значение для рационального назначения лекарственных средств детям. Клини-
ческие протоколы должны разрабатываться по уровням оказания медицинской помощи (первичная, специализированная, высокоспециализированная) и охватывать приоритетные заболевания и синдромы, наиболее распространенные в детском возрасте, имеющие наибольшую долю в структуре смертности, ведущие к наибольшей инвалидизации. Клинические протоколы разрабатываются ведущими специалистами, тщательно обсуждаются, рецензируются с самым непосредственным участием специалистов по клинической фармакологии [13, 14].
Зачастую единственным источником информации о ЛС для практикующих врачей является информация, предоставляемая фармацевтическими компаниями. Предоставление врачам независимой информации как о пользе, так и о потенциальном вреде ЛС играет ключевую роль в обеспечении рационального их назначения. Источником независимой информации для рационального применения ЛС и должны быть национальные педиатрические формуляры ЛС. Педиатрический формуляр должен содержать информацию о доступных в стране, разрешенных для применения у детей и специально отобранных на основании научной методологии
ЛС, рекомендованных экспертами для лечения наиболее распространенных детских заболеваний. Педиатрический формуляр должен стать национальным стандартом отбора и рационального использования ЛС в педиатрической практике на основе консенсуса ведущих специалистов. ВОЗ и ЮНИСЕФ 29 апреля 2010 года выпустили новое руководство, с перечнем лекарственных детских форм, призванное помочь врачам в назначении лекарств, с целью оптимизации фармакотерапии у детей и подростков с учетом многих принципиальных положений, затронутых в данном обзоре [52].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Баранов А.А., Таточенко В.К., Намазова Л.С. и др. // Педиатр. фармакология. - 2006. - №2. -С.6-8.
2. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. Эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов в базисной терапии бронхиальной астмы у детей / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Ца-регородцева. Вып.6. - М., 2006. - С.123-126.
3. Василевский И.В. Экспертная оценка знаний педиатров по вопросам рациональной фармакотерапии и диетологии: сб. м-лов науч.-практ. конф. педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Москва, 17-18 октября 2007 г. - М., С.23.
4. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Педиатр. фармакология. - 2007. - №2. - С.15-21.
5. Василевский И.В. // Медицина. - 2008. - №2.-С.93-99.
6. Василевский И.В. // Медицина. - 2008. - №1. -С.92-98.
7. Василевский И.В. // Мед. новости. - 2008. -№2. - С.10-16.
8. Василевский И.В. // Мед. новости. - 2010. -№2. - С.6-12.
9. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. - М., 1965.
10. 1усель В.А., Маркова В. Справочник педиатра по
клинической фармакологии. - Ленинград, 1989. -320 с.
11. Клиническая фармакология и фармакотерапия (рук-во для врачей) / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. - М.: Универсум, 2006. -920 с.
12. Клиническая фармакология / под ред.
B.Г.Кукеса. - 4-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -1056 с.
13. Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы (утв. МЗ РБ 25.10.2006, №807). - Минск, 2006.
14. Клинический протокол диагностики, лечения и профилактики атопического дерматита (утв. МЗ РБ 25.02.2008, №142) . - Минск, 2008.
15. Клинический справочник по лекарственной терапии новорожденных детей Neofax / под ред. Томаса Янга, Барри Мангума; пер. с англ. - М., 2006.
16. Колбин А.С., Шабалов Н.П, Любимен-ко В.А. // Педиатр. фармакология. - 2007. -№4. - С.35-40.
17. Кукес В.Г., Володин Н.Н, Сычев Д.А, Ко-ман И.Э. // Вестн. педиатр. фармакологии и ну-трициологии. - 2006. - №1. - С.16-23.
18. Лозинский Е.Ю., Елисеева Е.В, Шмыкова И.И, аланова Ю.Д. // Рус. мед. журн. - 2005. - №3. -
C.14-18.
19. Маркова И.В, Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология: рук-во для врачей. - 2 изд. - Л.: Медицина, 1987. - 496 с.
20. Маркова И.В, Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных. - СПб., 1993.
21. Пальцев М.А., Кукес В.Г, Герасимов В.Б. // Вестн. педиатр. фармакологии и нутрициоло-гии. - 2006. - №3. - С.4-8.
22. Российский национальный педиатрический формуляр / под ред. А.А.Баранова. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 912 с.
23. Руководство по амбулаторно-поликлиниче-ской педиатрии / под.ред. А.А.Баранова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 608 с.
24. Руководство по надлежащему назначению лекарственных средств: практическое пособие / ВОЗ. - Женева, 1997. - 112 с.
25. Справочник по лечению детских болезней / М.В.Чичко, А.А.Астапов, И.В. Василевский и др. - Минск, 1998. - 703 с.
26. Сычев Д.А, Цой А.Н, Кукес В.Г, Коман И.Э. // Вестник педиатрической фармакологии и ну-трициологии, 2004. - №1. - С.5-12.
27. Чекалин А.Ф., Россохин В.Ф, Борисов В.И. // Педиатрия. - 2005. - №3. - С.63-66.
28. Шабалов Н.П. Педиатрия. - СПб., 2003. -С.833-854.
29. Alcorn J, McNamara P.J. // Clin. Pharmacokinet. - 2002. - Vol.41. - P.1077-1094.
30. van den Anker J.N, Schoemaker R.C, Hop W.C.
et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol.58. -P.650-659.
31. Bajcetic M., Jelisavcic M., Mitrovic J. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol.61. -P.775-779.
32. McCarverD.G., Hines R.N. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol.300. - P.361-366.
33. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P. et al. // BMJ. - 2000. - Vol.320. - P.79-82.
34. Drug dosage in children / P.W.A.Ritschel. In: Handbook of basic pharmacokinetics. - 1980. -P.296-310.
35. Greenblatt D.J., Koch-Weser J. // N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol.295. - P.542-546.
36. Gupta M, Brans W // Pediatrics. - 1978. -Vol.62. - P.26-29.
37. Hall S.D., Thummel K.E, Watkins PB. et al. // Drug. Metab. Dispos. - 1999. - Vol.27. - P.161-166.
38. Halpern S.A. American pediatrics: the social dynamic of professionalism. 1880-1980. -Berkeley: University of California Press, 1988. -P.52.
39. Heimann G. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1980. -Vol.18. - P.43-50.
40. Hines R.N, McCarver D.G. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol.300. - P.355-360.
41. Huang N.N, High R.H. // J. Pediatr. - 1953. -P.42. - P.657-668.
42. Kauffman RE // Paediatr. Drugs. - 2000. -Vol.2. - P.411-418.
Kearns G.L. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. -Vol.106, suppl. - P.S128-S138.
44. Leeder J.S., Kearns G.L. // Pharmacogenomics J. - 2002. - Vol.2. - P.141-143.
45. Pandolfini C, Impicciatore P., ProvasiD. et al. // Acta Paediatr. - 2002. - Vol.91. - P.339-347.
46. Pediatric Dosage Handbook (Including Neonatal Dosing, Drug Administration and Extempora-neous Preparations) American Pharmacists Association. -16 Ed., Lexi-Comp, USA, 2008.
47. Riordan FA. // BMJ. - 2000. - Vol.320. - P.79-82.
48. Riordan FA. // BMJ. - 2000. - Vol.320 (7243). -P.1210-1211.
49. Shah S.S., HallM, Goodman D.M. et al. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2007. - Vol.161 (3). -P.282-290.
50. Shirkey H. // J. Pediatrics. - 1968. - Vol.72. -P.119-120.
51. Steinbrook R. // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol.347. - P.1462-1470.
52. WHO: Model Formulary for Children, 2010.
