Клиническая фармакология гепатотропных препаратов Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

Лекції

УДК: 616.36:615.031/.036

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЕПАТОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

О. Ю. Бычкова1, В. Н. Савченко1, Е. Е. Томина1, А. Ю. Картеелишвили"

1 Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, Украина

2 Государственное лечебно-профилактическое учреждение «Центральная клиническая больница

Освещена клиническая фармакология гепатотропных препаратов в рамках международной системы классификации лекарственных средств АТХ (анатомо-терапевтическо-химической). Представлены классификация, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания и принципы использования в терапевтической клинике препаратов данной группы. Рассмотрены противопоказания, побочные эффекты и взаимодействие с другими лекарственными средствами гепатотропных препаратов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клиническая фармакология, гепатопротекторы

КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ГЕПАТОТРОПНИХ ПРЕПАРАТІВ

О. Ю. Бичкова1, В. М. Савченко1, О. Є. Томіна1, Г. Ю. Картеелішвілі"

1 Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна

2 Державний лікувально-профілактичний заклад «Центральна клінічна лікарня Укрзалізниці», м. Харків, Україна

Висвітлена клінічна фармакологія гепатотропних препаратів у рамках міжнародної системи класифікації лікарських засобів АТХ (анатомо-терапевтично-хімічної). Представлені класифікація, особливості фармакокінетики та фармакодинаміки, показання та принципи використання в терапевтичній клініці препаратів даної групи. Розглянуті протипоказання, побічні ефекти та взаємодія з іншими лікарськими засобами гепатотропних препаратів.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: клінічна фармакологія, гепатопротектори

THE CLINICAL PHARMACOLOGY OF HEPATOTROPIC DRUGS

(). Yu. Bychkova1, V. M. Savchenko1, O. E. Tomina1, A. Yu. Kartvelish viliy

1 V. N. Karazin Kharkov National University, Ukraine

2 State Treatment and Preventive Institution «Central Clinical Hospital of Ukrzaliznitsia», Kharkov, Ukraine

Clinical pharmacology of hepatotropic drug in the international system of ATC (anatomic-therapeutic-chemical) drugs classification is described. The classification, pharmacokinetics and pharmacodynamics characteristics, indications and principles of using drugs from this group in a therapeutic clinic are represented. Are considered Contraindications, side effects and interactions with other hepatotropic drugs are considered.

KEY WORDS: clinical pharmacology, hepatoprotectors

Гепатотропные препараты или гепатопротекторы (ГП) способствуют сохранению и восстановлению структуры и функции гепатобилиарной системы [1, 2]. Центральное место среди них занимают препараты растительного происхождения, содержащие флавоноиды растропши пятнистой (8ПуЬит

тапапит), о полезных свойствах которой знали еще римляне, используя в лечении заболеваний печени [3-5]. Всемирная организация здравоохранения включила расто-ропшу в «Монографию лекарственных растений». С 1969 г. для лечения больных с хроническими заболеваниями печени стали

© Бичкова О. Ю., Савченко В. М., Томіна О. С., Картвеліиівілі Г. Ю., 2011

применять препараты из расторопши пятнистой, содержащие изомерные флавоноид-ные соединения (силибин, силикристин, си-лидианин) [4, 6, 7]. Одним из первых ГП появился силибинин, позже — эссенциале, затем лив-52. Многолетний опыт применения подтвердил эффективность и переносимость ГП.

Классификации гепатотропных препаратов

АТС классификация

А: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ А05 Средства, применяемые при заболеваниях печени и желчевыводящих путей

А05В Препараты, применяемые при заболеваниях печени, липотропные вещества

А05ВА Гепатотропные препараты Силимарин Дарсил Легалон Силегон Карсил Лепротек

Таблетки силибора 0,04 г, покрытые оболочкой Орнитин оксоглурат Г епа-Мерц гранулят Гепа-Мерц концентрат для инфузий Антраль Тиотриазолин Различные препараты Г алстена

Эссенциале Н/форте Апкосул Вигератин Ви Тогепа Гепар композитум Г епатофальк Планта Лецитин Лив-52 Лива Ливомин Сирепар

Т аблетки «Ливолек»

Хепель Цитраргинин Силимарин, комбинации Г епабене Симепар

Классификация в зависимости от химической структуры и происхождения

В клинической практике ГП разделены на группы в зависимости от химической структуры и происхождения:

- растительного происхождения;

- животного происхождения;

- содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФ Л);

- содержащие аминокислоты;

- синтетического происхождения (антраль, тиотриазолин);

Фармакокинетика

Фармакокинетика ГП на сегодня недостаточно изучена. Их принимают как перорально, так и парентерально. Легалон, силибор, гепабене свободно всасываются из желудочнокишечного тракта (период полуабсорб-ции — 2,2 ч.). Они метаболизируются в печени путем конъюгации, затем реабсорби-руются и включаются в энтерогепатическую циркуляцию. В связи с этим их концентрация в плазме невысокая. Главный компонент силибинин выводится преимущественно (80 %) с желчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Период полувыведения — 6,3 ч. ГП не кумулируются в организме, хорошо всасываются при приеме внутрь, метаболи-зируется в печени, метаболиты выводятся из организма с мочой и калом.

Фармакодинамика

Действие ГП направлено на восстановление гомеостаза печени, повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в печени процессов регенерации. Группа ГП гетерогенна и включает вещества различных химических групп с разнонаправленным воздействием на метаболические процессы.

К общим фармакологическим свойствам ГП относят:

- усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков;

- торможение реакций избыточного пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов 0++ и Н+ и др.);

- стабилизация и репарация структур клеточных мембран (лидирующую роль здесь играют ЭФ Л).

Помимо этого, ГП оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, блокируют фиброгенез за счет купирования некрозов гепатоцитов; препятствуют поступлению антигенов из желудочнокишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера;

А05ВА03

А05ВА06

А05ВА08

А05ВА09

А05ВА50

А05ВА53

стимулируют активность коллагеназ в печени и блокируют ферменты, участвующие в синтезе компонентов соединительной ткани.

ГП растительного происхождения содержат в своем составе экстракт (смесь фла-воноидов) расторопши пятнистой, основным компонентом которого является силимарин.

Силимарин представляет собой смесь 3-х основных изомерных соединений — силиби-нина, силикристина и силидианина (в лега-лоне, например, их соотношение 3:1:1). Все изомеры имеют фенилхроманоновую структуру (флаволигнаны).

Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому эффекту. Наряду с основными фармакологическими эффектами, которые присущи всем ГП, он блокирует соответствующие места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы (при отравлении одним из токсинов бледной по-

ные целесообразно применять при заболеваниях печени с клиническими и биохимическими признаками активности.

Карсил и легалон назначают при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсико-метаболических поражениях печени, в том числе ксенобиотиками. В состав гепатофальк-планта помимо экстракта расторопши пятнистой входят экстракты травы и корня чистотела и корневища турмерика яванского (куркумы), в силу чего наряду с гепатопротекторным он оказывает желчегонное, спазмолитическое и антибактериальное действия, снижает насыщенность желчи холестерином. Применяют препараты при острых и хронических гепатитах, жировом гепатозе, циррозе печени.

Близким по свойствам является препарат гепабене, состоящий из экстрактов расторопши пятнистой и дымянки аптечной. Последняя оказывает спазмолитическое действие. Гепабене имеет еще слабительный и диуретический эффекты. Применяют при хронических гепатитах и циррозах печени, жировой дистрофии органа, токсико-мета-болических поражениях печени, в том числе ксе нобиотиками.

Лив-52 содержит лекарственные растения, широко используемые в народной индийской медицине (порошок каперсов колючих, цикория обыкновенного, паслена черного, сенны западной, терминалии аржуны, тысячелистника обыкновенного, тамарикса галльского, железа оксид). Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических агентов (за счет индукции цитохрома Р450 и аце-тальдегиддегидрогеназы), обладает антиок-сидантным действием (вследствие увеличе-

ния уровня клеточных токоферолов), нормализует активность Ыа /К -АТФазы и восстанавливает соотношение отдельных фосфо-липидных фракций в мембранах гепатоци-тов (в частности уменьшает количество гепатотоксичного лизолейцина). Препарат показан при хронических и острых (в период реконвалесценции) гепатитах различной этиологии, циррозах печени, жировой дистрофии печени, дискинезии желчевыводящих путей, холецистите, анорексии. Лив-52 применяют также для профилактики токсических поражений печени, вызываемых антибиотиками, противотуберкулезными препаратами, жаропонижающими средствами.

ГП животного происхождения (сирепар) представляют собой гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, содержащие цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Их рекомендуется назначать при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. Однако доказательных исследований, подтверждающих их клиническую эффективность, не имеется, а прием потенциально опасен по ряду причин. Их не следует поэтому назначать больным с активными формами гепатита, так как могут нарастать явления цитолитического, мезенхимальновоспалительного и иммунопатологического синдромов. Из-за высокого аллергогенного потенциала обязательно следует проводить определение чувствительности к препарату. Кроме того, применение гидролизатов печени крупного рогатого скота резко повышает вероятность заражения пациента при-оновой инфекцией, вызывающей такое фатальное нейродегенеративное заболевание, как губчатая энцефалопатия (болезнь Крейтцфельда-Якоба). В связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма препараты данной группы в клинической практике лучше не применять.

Препараты, содержащие ЭФЛ (эссенциа-ле, лецитин) восстанавливают структуру и функции клеточных мембран и обеспечивают торможение процессов деструкции клеток, что обусловливает патогенетическую обоснованность их использования при заболеваниях печени. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие осуществляется за счет непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидный бислой мембран поврежденных гепатоцитов, что приводит к восстановлению его барьерной функции. Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои

и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Наличие двух эссенциальных (необходимых) жирных кислот обусловливает превосходство этой специальной формы фосфолипидов в сравнении с эндогенными фосфолипидами. В отличие от других ГП в отношении эффективности ЭФЛ имеется достаточная доказательная база. ЭФЛ повышают вероятность ответа на альфа-интерферон, особенно при лечении хронического вирусного гепатита С, снижают частоту рецидивов после прекращения терапии альфа-интерфероном и хорошо переносятся больными. Действие препаратов направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративно-регенерационных процессов. ЭФЛ назначают при острых и хронических гепатитах, циррозе печени, алкогольной, наркотической интоксикации и других формах отравлений, радиационном синдроме, псориазе.

К препаратам, содержащим аминокислоты, относят орнитин. Это ГП с гипоазоте-мическими свойствами, который утилизирует аммонийные группы в синтезе мочевины (орнитиновый цикл), снижает концентрацию аммиака в плазме, способствует нормализации кислотно-основного равновесия организма, синтезу инсулина и соматотропного гормона. Действие основано на участии в орнитиновом цикле мочевино-образования (образование мочевины из аммиака). В кишечнике препарат диссоциирует на составляющие компоненты — аминокислоты орнитин и аспартат, которые участвуют в дальнейших биохимических процессах. Орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитрул-лина), он является стимулятором карбамоил-фосфатсинтетазы I (первого фермента цикла мочевины). Аспартат также включается в цикл мочевины (на этапе синтеза аргинин-сукцината) и служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях.

Орнитин усиливает метаболизм аммиака в печени и в головном мозге. Он положительно влияет на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени. Применяется при жировой дистрофии, гепатитах, циррозах, при поражениях печени в результате употребления алкоголя и наркотиков, для лечения нарушений со стороны головного мозга, возникающих в результате нарушения деятельности печени.

Препараты синтетического происхождения — относительно новая группа гепато-тропных средств. Наиболее известен среди них антраль, синтезированный на основе координационного соединения алюминия с 1Ч-(2,3-диметил)-фенилантраниловой кислотой. Антраль является универсальным ГП. Наряду с гепатозащитным, антиоксидант-ным, мембраностабилизирующим, антитоксическим, противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим эффектами он обладает анальгезирующим и ангио-протекторным действиями. Фармакодинамика обеспечивается универсальностью механизма действия, включающего в себя нормализующее влияние практически на все основные звенья поражения гепатоцитов. Анальгезирующий эффект связан с угнетением синтеаз и активности брадикинина, простагландинов и других нейроактивных веществ, повышающих чувствительность болевых рецепторов. Ангиопротекторная активность связана с восстановлением капиллярной гемоперфузии, исчезновением авас-кулярных зон и закрытием артерио-венуляр-ных шунтов, нормализацией калибра и формы микрососудов. Антраль используется для лечения и профилактики острых и хронических гепатитов различного генеза, в том числе, токсической, алкогольной, криптогенной и вирусной этиологии, циррозов печени.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

- токсические поражения печени;

- острый и хронический гепатиты различной этиологии;

- поражение печени лекарственными препаратами;

- хронические воспалительные заболевания печени;

- циррозы печени различной этиологии;

- жировая дистрофия печени различной этиологии;

- печеночная энцефалопатия;

- печеночная кома;

- отравление гепатотропными ядами;

- радиационный синдром;

- псориаз (в качестве вспомогательной терапии);

- лептоспироз (при гипераммонемии).

Наиболее часто ГП используются в терапевтической (гастроэнтерологической) практике. При выборе ГП необходимо учитывать следующие требования:

- достаточно полная абсорбция;

- наличие эффекта «первого прохождения» через печень;

- выраженная способность связывать или

предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений;

- возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;

- подавление фиброгенеза;

- стимуляция регенерации печени;

- естественный метаболизм при патологии печени;

- экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

- отсутствие токсичности.

При вирусных поражениях печени ГП идут в дополнение к этиотропной терапии.

Выбор и дозировка ГП

Выбор и дозировка ГП определяются следующими основными факторами:

- этиологией заболевания печени;

- наличием холестаза;

- степенью активности патологического процесса;

- необходимостью проведения длительной антифибротической терапии;

- включением в патогенез некроза гепа-тоцитов аутоиммунных реакций.

Терапию ГП необходимо проводить дифференцированно с учетом механизма развития заболевания. Каждый препарат имеет свою особенность действия, выделяющую его среди других.

Производные силимарина целесообразно применять при заболеваниях печени с клиническими и биохимическими признаками активности. Осторожность следует соблюдать у больных с холестазом (под воздействием препарата холестаз может усиливаться). Силимарин препятствует проникновению в клетки печени гепатотоксических веществ. Выпускается раствор силимарина для внутривенных инфузий, используемый для лечения острых экзогенных интоксикаций, в том числе при отравлениях бледной поганкой — дигидросукцината натриевая соль (легалон-сил). Дозировка препаратов устанавливается индивидуально, в зависимости от тяжести течения заболевания. Таблетки, драже и капсулы следует принимать не разжевывая и запивая небольшим количеством воды. Длительность курса терапии производными силимарина не должна превышать 4-6 недель, после этого при необходимости продолжения лечения целесообразно сменить препарат, например, назначить ЭФЛ.

В клинической практике препараты, содержащие ЭФЛ, используется по 3 основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод «медикаментозного прикрытия» при назначении ле-

карственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампи-цина, парацетамола, индометацина и др.). Их назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчнокаменной болезни, предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. Применение эссенциале при активных гепатитах может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности. Рекомендованная схема назначения ЭФЛ предусматривает проведение курса 10 внутривенных инъекций по 10-20 мл (2-4 ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначается перорально по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении 3 месяцев. Препарат может применяться во время беременности. При острых поражениях печени длительность приема препарата можно ограничить двумя неделями. За это время достигается устойчивое купирование субъективных жалоб больного и практическая нормализация биохимических показателей крови.

Орнитин в основном используется для коррекции проявлений печеночной энцефалопатии. Препарат назначается внутривенно 20-40 г (4-8 ампул) или внутрь по 1 пакету гранулята, растворенного в 200 мл жидкости, 2-3 раза в сутки, короткими или длительными курсами. Возможно использование в качестве дополнительного источника метаболического азота у пациентов, страдающих белковой недостаточностью.

Побочное действие

ГП характеризуются низкой токсичностью, поэтому даже длительное применение в терапевтических дозах является безопасным. В отдельных случаях возможны усиление диуреза, аллергические реакции (кожный зуд, кожная сыпь), тошнота, рвота, диарея, повышенная чувствительность к препарату.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к компонентам препаратов.

- Почечная недостаточность (орнитин).

- Нарушение функции эндокринных желез.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

ГП совместимы с большинством лекарственных средств, используемых в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Залюбовська О. І. Клінічна фармакологія : Підручник / О. І. Залюбовська, С. М. Коваль, О. М. Литвинова. — X. : Видавничий дім «ІНЖЕК», 2003. — 688 с.

2. Звягинцева Т. Д. Лечение хронических диффузных заболеваний печени: какие возможности открывает перед нами применение гепатопротекторов? / Т. Д. Звягинцева // Здоров’я України. —

4. Козачок М. М. Возможно ли защитить печень от лекарственных поражений? / М. М. Козачок,

5. Ткач С. М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной

7. Pulok К. М. Lead finding from medicinal plants with hepatoprotective potentials / К. M. Pulok, K. S. Atish, N. Nisha, N. K. Satheesh, S. Ponnusankar // Expert Opinion on Drug Discovery. — 2009. —