CC BY
20
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ
© Коллектив авторов, 2007
И.Г. Солдатова, Е.Г. Гетия, Н.В. Ашиткова, Т.В. Бирюкова, Н.Т. Булгакова, И.Д. Попова, Е.Б. Худолеева, М.В. Кыштымов, Т.Н. Эверстова, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН-1 В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНОГО ГЕСТАЦИОННОГО ВОЗРАСТА
Кафедра неонатологии факультета усовершенствования врачей Государственного образовательного учреждения
высшего профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет» Росздрава, Детская городская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова, Москва
Инфекционные заболевания бактериальной, вирусной и смешанной этиологии занимают ведущее место среди патологии неонатального периода [1-9]. В развитии, клиническом течении и исходе инфекционных заболеваний у новорожденных детей ведущую роль играет состояние иммунной системы [1, 2, 6, 7]. Особое место в комплексной терапии бактериальных инфекций занимает направленное воздействие на иммунную систему -иммуномодуляция [9-13]. При решении вопроса об объеме комплексной терапии инфекционных заболеваний важно учитывать патогенетические механизмы их развития и влияние медикаментов на иммунную систему больного ребенка.
Современные подходы к иммуномодулирующей терапии включают применение различных иммунобиологических препаратов направленного действия, таких как иммуноглобулины для внутривенного введения, препараты рекомбинантных цитоки-нов, колониестимулирующих факторов и монокло-нальных антител к ряду провоспалительных медиаторов иммунной системы с учетом их значимости в патогенезе заболевания [2, 4, 5, 10, 14, 15].
Важно подчеркнуть, что при проведении им-мунокоррекции в неонатологии следует применять только те лекарственные средства, которые разрешены Фармкомитетом Российской Федерации для использования у новорожденных детей.
Интерфероны (ИФН) являются важнейшими медиаторами иммунной системы, участвующими в защите организма от инфекций. Многообразие изученных к настоящему времени функций ИФН указывает на его контрольную и регуляторную роль в поддержании гомеостаза. ИФН - это белок с молекулярной массой 19 кДа. Основные эффекты ИФН включают в себя противовирусную, антимикробную, антипролиферативную, иммуномодулирую-
щую и радиопротективную активность. Все виды ИФН (а-, Р~, у-) оказывают модулирующее действие на клетки иммунной системы [13, 14, 16-19], опосредуют взаимодействие между Т-лимфоцитами и макрофагами, усиливают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости и цито-токсическую активность клеток иммунной системы, играют первостепенную роль в дифференци-ровке и созревании Т-лимфоцитов в тимусе [9, 20]. Малые концентрации ИФН всех классов активируют систему естественных киллерных клеток, обладающих неспецифической цитотоксичностью, что позволяет подавлять развитие инфекции, в первую очередь, вызванную внутриклеточными патогенами, на ранних этапах [1, 11, 20, 28].
Имеются данные, что ИФН различных типов регулируют антителообразование, оказывая при этом двоякое воздействие на иммунную систему человека [14, 17]. Известно, что нормальная концентрация ИФН в сыворотке крови при вирусной инфекции способствует повышению пролифератив-ной активности В-лимфоцитов, а высокие концентрации ИФН ингибируют антителообразование.
Для новорожденных детей характерно физиологически обусловленные особенности функционирования системы ИФН, характеризующиеся низкими титрами ИФНу, высоким уровнем «раннего» ИФНа [9, 21, 22]. Однако «ранний» ИФН новорожденных отличается от ИФНа взрослых полипептидным составом и гидрофобными свойствами, что определяет наличие у них различных функций: ИФН плода в большей степени обеспечивает регуляцию, чем противовирусную или антибактериальную защиту [1, 3-5]. Эти особенности системы ИФН у новорожденных детей составляют основу для возможного срыва защитных реакций и развития у них бактериальных и вирусных инфекций.
Таблица 1
Клиническая характеристика детей с БП, получавших Виферон-1 или плацебо
Показатели Дети, получавшие Виферон-1 (п=23) Дети, получавшие плацебо (п=25)
Гестационный возраст, нед 35,3±0,7 (30-41) 36,1±1,4 (29-41)
Масса тела при рождении, г 2180,8±186,2 2484±174,7
Длина тела, см 44,8±1,7 45,7±1,5
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни, баллы 5,2±0,6 (2-7) 5,1±0,3 (4-7)
Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, баллы 7,1±0,4 (4-8) 6,9±0,2 (6-8)
В ходе данной работы нами было выявлено, что в разгаре неонатальной пневмонии у детей отмечаются следующие сдвиги показателей иммунной системы по сравнению со здоровыми новорожденными детьми:
- снижение общей концентрации ИФН в сыворотке крови, уменьшение уровня продукции ИФНу, а также увеличение уровня продукции «раннего» ИФНа;
- снижение абсолютного количества Т-хелпе-ров/индукторов (CD3+CD4+) и Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+), иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), количества активированных лимфоцитов, экспрессирующих маркеры СD25, СD38, СD54, В-лимфоцитов, IgG; снижение % фагоцитоза, фагоцитарного индекса, показателей спонтанного и индуцированного НСТ-теста, индекса стимуляции;
- повышение концентрации ^М в сыворотке крови.
Было выявлено, что применение Виферона-1 в комплексной терапии неонатальных пневмоний (табл. 2) с целью коррекции иммунных нарушений у доношенных и недоношенных детей приводило к достоверно более быстрому уменьшению проявлений инфекционного токсикоза на 2-3 дня (4,6±1,7 дней в основной группе по сравнению с 9,7±1,2 днями у новорожденных контрольной группы, р<0,05) и более быстрому клиническому улучшению состояния детей. На фоне терапии Ви-фероном-1 сокращалась длительность пневмонии по клинико-лабораторным данным и результатам рентгенографии грудной клетки на 3-4 дня
Бочаровой И.И. и соавт. [2] было показано, что у новорожденных детей с тяжелыми внутриутробными инфекциями при отсутствии иммунокор-рекции их матерям во время беременности состояние иммунитета характеризовалось лимфоцитопе-нией, снижением абсолютного количества зрелых Т- и В-лимфоцитов, а также Т-хелперов, способных к продукции интерлейкина 2 (ИЛ2) при увеличении количества клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ2. Авторами было выявлено снижение цитотоксического потенциала клеток иммунной системы, низкие уровни IgG и повышение уровней ^М и ^А в сыворотке крови больных новорожденных детей.
Установленные закономерности могут свидетельствовать о целесообразности и перспективности заместительной терапии препаратами рекомби-нантных ИФН. Среди них единственным препаратом, разрешенным к применению в неонатологии, является человеческий рекомбинантный ИФН а2Ь (Виферон) [23, 24].
Препарат Виферон-1 представляет собой суппозитории для ректального введения, содержащие 150 000 МЕ человеческого рекомбинантного ИФНа2Ь, витамины Е и С на основе масла какао (ООО «Ферон», Москва). Всасывание ИФН (как и других белков, молекулярная масса которых не превышает 30 кД) через слизистую оболочку прямой кишки осуществляется путем диффузии, основанной на градиенте концентрации веществ в полости кишечника. При всасывании препарата из нижней части ампулы прямой кишки значительная часть его (около 80%) попадает непосредственно в системный кровоток, минуя первичное прохождение через систему воротной вены печени. Максимальная концентрация ИФН в крови новорожденных детей различного гестационного возраста регистрируется через 1 ч после ректального введения. Скорость элиминации ИФН определяется периодом полувыведения, который колеблется от 3 до 6 ч, что свидетельствует о целесообразности введения препарата новорожденным детям 3 раза в сутки с интервалом 8 ч. Продукты деградации ИФН в виде пептидов и аминокислот выводятся почками [11, 16]. Включение Виферона в комплексную терапию тяжелых неонатальных бактериальных инфекций способствует снижению длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания [4, 5, 8, 23]. Установлено, что применение Виферона снижало частоту летального исхода при неонатальном сепсисе в 2,9 раза, отмечалось статистически значимое снижение внутрибольничного инфицирования в 2,5 раза [3].
Цель работы - повышение эффективности комплексной терапии неонатальных бактериальных пневмоний (БП) с помощью заместительной терапии человеческим рекомбинантным ИФНа2Ь (препаратом Виферон-1).
Под нашим наблюдением находились 48 новорожденных детей с постнатальной БП. Гестацион-ный возраст детей составлял 29-41 нед. Масса тела при рождении была равна 1230-3880 г, длина тела - от 36 до 54 см. Мальчиков было 35, девочек - 13.
Все находившиеся под наблюдением дети родились в среднетяжелом и тяжелом состоянии (оценка по шкале Апгар на 1-й минуте была равна 2-7 баллов, на 5-й минуте - 5-8 баллов). 26 новорожденных детей нуждались в проведении комплекса реанимационных мероприятий, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и интенсивной терапии уже в родильном зале. В течение первых 24 ч жизни в связи с появлением и нарастанием дыхательной недостаточности еще 22 новорожденным детям потребовалось проведение ИВЛ. Таким образом, все дети данной группы в неонатальном периоде находились на ИВЛ. В возрасте 1-3-х суток жизни все дети были переведены в отделение реанимации новорожденных Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова, где им было продолжено интенсивное лечение. В последующем, на 2-й неделе жизни, у всех детей развилась пневмония, которая была подтверждена рентгенологически. По мере стабилизации витальных функций организма все дети поступали на 2-й этап выхаживания - в отделение патологии новорожденных.
Исследование клинической эффективности препарата Виферон-1 при неонатальных БП проводили двойным слепым рандомизированным методом. Были выделены 2 группы детей: основная (1-я группа) -23 новорожденных ребенка с БП, получавшие в составе комплексной терапии Виферон-1; контрольная (2-я группа - плацебо) - 25 новорожденных детей с БП, которые получали только комплексную (антибактериальную, противогрибковую, посиндромную, инфузионную) терапию без проведения иммунокор-рекции. В контрольной группе вместо действующего начала препарата Виферон-1 применяли плацебо -ректальные свечи, которые содержали витамины Е, С и масло какао и не содержали ИФНа2Ь.
Дети 1-й и 2-й групп были полностью сопоставимы по основным параметрам - анамнезу, антропометрическим данным, гестационному возрасту, состоянию при рождении (табл. 1).
Клиническим показанием к назначению Виферо-на-1 являлось отсутствие выраженной положительной клинико-лабораторной динамики в состоянии детей с БП на фоне проведения 2 и более курсов антибактериальной терапии, подобранной по результатам микробиологического обследования с учетом чувствительности микрофлоры аспирата из трахеи к антибиотикам. Иммунологическое обследование включало в себя исследование интерферонового статуса и имму-нограммы до начала терапии Вифероном-1 и плацебо и после окончания курса иммунотерапии.
Все дети основной группы в составе комплексной терапии получали Виферон-1 - по 1 свече (150 000 МЕ) 3 раза в день в течение 7 дней ректально.
Таблица 2
Клиническая эффективность применения препарата Виферон-1 у новорожденных детей с пневмониями
Показатели Дети, получавшие Виферон-1 на фоне базисной терапии Дети, получавшие плацебо и базисную терапию р
Длительность проявлений инфекционного токсикоза, дни 4,6+1,7 9,7+1,2 <0,05
Длительность пневмонии, дни 8,9+0,9 13,7+1,1 <0,05
Количество трансфузий свежезамороженной плазмы, дни 2,3+0,4 4,3+0,7 <0,05
Длительность инфузионной и антибактериальной терапии, дни 14,7+1,8 20,2+2,4 <0,05
Длительность пребывания в стационаре, дни 23,6+1,4 29,2+2,7 <0,05
Таблица 3
Показатели гемограммы у детей с неонатальными БП после лечения Вифероном и в контрольной группе
Показатели гемограммы Основная группа Контрольная группа р
Лейкоциты, 109/л 7,14+1,23 12,24+1,05 <0,05
Палочкоядерные нейтрофилы, 109/л 0,339+0,051 0,609+0,061 <0,05
Юные нейтрофилы,109/л 0,387+0,048 0,661+0,117 <0,05
Лимфоциты, 109/л 4,194+0,103 1,267+0,108 <0,05
(8,9±0,9 дней у детей основной группы по сравнению с 13,7±1,1 днями у новорожденных контрольной группы, р<0,05). В основной группе детей уменьшалась продолжительность антибактериальной и инфузионной терапии до 14,7±1,8 дней по сравнению с 20,2±2,4 днями в контрольной группе. Это приводило к назначению меньшего количества курсов антибактериальных препаратов, сокращению длительности стояния центрального венозного катетера. В основной группе новорожденных детей реже возникали показания к проведению переливаний свежезамороженной плазмы с заместительной и гемостатической целью, в среднем количество трансфузий свежезамороженной плазмы составляло в контрольной группе 4,3±0,7, в основной группе - 2,3±0,4. Длительность пребывания в стационаре доношенных и недоношенных детей основной группы была также достоверно меньше по сравнению с контрольной группой.
У новорожденных детей основной группы отмечалась более быстрая нормализация показателей гемограммы (табл. 3): восстановление нормального количества лейкоцитов периферической
крови с достоверным уменьшением до возрастной нормы абсолютного и относительного числа па-лочкоядерных нейтрофилов, достоверным увеличением абсолютного и относительного количества лимфоцитов.
При исследовании показателей иммунного статуса у детей, получавших Виферон-1 в комплексной терапии неонатальных БП (табл. 4), выявлены следующие изменения:
- увеличению абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов ^3+) (2,036+0,487-109/л до лечения и 3,46 7+0,451-109/л после окончания терапии, р<0,05);
- увеличению жизнеспособности лимфоцитов: экспрессия маркера активации и апоптоза СD95 на клетках иммунной системы в результате имму-нокоррекции Вифероном-1 снижалась (с 8,98+1,4% в разгаре заболевания до 5,1+0,8% после иммунотерапии, р<0,05);
- увеличению чувствительности лимфоцитов к ИЛ2 за счет возрастания экспрессии активаци-онного маркера CD25 - рецептора к ИЛ2 (с 2,55+0,76% в разгаре заболевания до 11,3+1,2% после иммунотерапии, р<0,001), что может способ-
ствовать активному взаимодействию рецептора с лигандом и повышению пролиферативной и цито-токсической активности Т-лимфоцитов;
- увеличению концентрации циркулирующего пула ^А в сыворотке крови (с 0,13±0,07 г/л до 1,1±0,09 г/л после терапии, р<0,05);
- усилению фагоцитарной функции нейтрофи-лов (увеличение фагоцитарного индекса с 2,55±0,27 до 5,4±0,6 после окончания лечения, р<0,05).
У новорожденных обеих групп оставался низким уровень зрелых В-лимфоцитов и концентрация IgG в сыворотке крови.
У детей, получавших Виферон-1 в составе комплексной терапии неонатальной пневмонии, после курса лечения отмечались повышение сывороточных концентраций ИФН (которые тем не менее не достигали возрастной нормы, описанной в литературе, возможно, вследствие малой продолжительности курса интерферонотерапии), усиление способности клеток к митоген-индуцирован-ной продукции ИФНу (с 14,25±4,3 Ед/мл до 31,2±4,9 Ед/мл) и снижению вирус-индуцирован-ной продукции «раннего» ИФНа (с 390±76 Ед/мл до 148±52 Ед/мл) по сравнению с аналогичными показателями до начала лечения Вифероном-1 (табл. 5).
Продемонстрированная нами клиническая эффективность включения иммунотерапии Виферо-ном в комплексное лечение БП у новорожденных детей обусловлена важной ролью ИФН в противо-инфекционной защите. ИФН вызывают ингибиро-вание процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц в инфицированной клетке, тормозят размножение клеток, несущих чужеродную генетическую информацию. Под действием ИФН увеличивается число Fc-рецепторов к ^ на мембранах фагоцитов, что способствует повышению эффективности фагоцитоза, распознаванию и представлению антигена и усилению цитотоксич-ности различных клеток иммунной системы, а также выработке цитокинов, являющихся факторами роста для различных субпопуляций лимфоцитов (например, ИЛ2).
Из литературы [3-5, 8, 23] известно, что адекватная заместительная терапия препаратами ИФН обеспечивает приоритет функциональной активности Т-хелперов 1-го типа и, следовательно, клеточных (цитотоксических) реакций, которые имеют решающее значение для удаления возбудителя из организма человека. Виферон оказывает влияние на многие важные звенья иммунной системы, повышает количество и функциональную актив-
Таблица4
Показатели иммунного статуса новорожденных детей с пневмониями до и после курса терапии Вифероном-1
Показатели До курса Вифероно-терапии После курса Вифероно-терапии р
Лейкоциты, 109/л 20,196±6,560 7,140±1,25 <0,05
Т-лимфоциты ^3), 109/л 2,036±0,487 3,467±0,451 <0,05
Рецептор к ИЛ2 ^25), % 2,55±0,76 11,3±1,2 <0,001
СD95, % 8,98±1,4 5,1±0,8 <0,05
]^А, г/л 0,13±0,07 1,1±0,09 <0,05
Фагоцитарный индекс 2,55±0,27 5,4±0,6 <0,05
Таблица 5
Показатели интерферонового статуса новорожденных детей до и после курса терапии Вифероном
Показатели До курса Вифероно-терапии После курса Вифероно-терапии р
ИФН в сыворотке крови, Ед/мл 4,75±1,89 12,89±3,44 <0,05
Уровень продукции раннего ИФНа (вирус-индуцированная), Ед/мл 390±76 148±52 <0,05
Уровень продукции ИФНу (митоген-индуцированная), Ед/мл 14,25±4,3 31,2±4,9 <0,05
ность Т-лимфоцитов и их субпопуляций, увеличивает количество и функциональную активность NK-клеток, способствует нормализации нарушенного баланса цитокинов, усиливает фагоцитоз макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов.
Результаты нашей работы свидетельствуют о том, что включение Виферона-1 в комплексную терапию неонатальных бактериальных инфекций способствует более быстрому улучшению состояния больных пневмониями новорожденных детей, более быстрому купированию клинических признаков инфекционного за-
болевания, сокращению сроков антибактериальной терапии, длительности стояния центральных венозных катетеров, сокращению сроков госпитализации.
Применение Виферона-1 в лечении неонаталь-ных пневмоний имеет фармакоэкономический эффект за счет уменьшения длительности антибактериальной терапии, а также способствует скорейшему исчезновению клинико-лабораторных симптомов системной воспалительной реакции за счет нормализации баланса иммунных показателей, в частности, интерферонового статуса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликова М.Э., Чаша Т.В., Сотникова Н.Ю. и др. Роль нарушений специфического иммунного ответа в реализации риска неонатальных инфекций. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Том 1, №2. - С. 146-147.
2. Бочарова И.И., Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н. и др. Влияние урогенитальной инфекции матери на кли-нико-иммунологическую адаптацию новорожденного. // Вопр. практической педиатрии. - 2006. - Т. 1, №4.
- С. 16.
3. Долецкий С.Я., Соловьев В.Д., Кузнецов В.П. и др. Способ лечения острой хирургической инфекции у недоношенных и новорожденных детей. Авторское свидетельство ц1309984 зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 15.01.1987. Заявка ц3784846. Приоритет изобретения 20.08.1984.
4. Кешищян Е.С., Касохов Т.Б. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальном периоде. // Рос. вест. перинатологии и педиатрии. - 1993. - Т. 38, №2.
- С. 15-17.
5. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. - Н. Новгород, НГМА, 1997.
- С. 224.
6. Таболин В А., Володин Н.Н., Дегтярева М.В. и др. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии. // Intern. J. Immunorehabilitation. - 1997. - №6. - Р. 112-122.
7. Escobar G.J. The Neonatal «Sepsis Work-up»: Personal Reflections on the Development of an Evidence-Based Approach Toward Newborn Infections in a Managed Care Organization. // Pediatrics. - 1999. - V. 103, №1. - Suppl. - P. 360-373.
8. Malinovskaya V.V., Gevorkyan M.G., Borchsh-Kompaniets S.F., Kostyukova N.N. Recombinant Interferon in Treatment of Infectious Diseases of Central Nervous System in Newborns. // Immunotherapeutic Prospects of Infectious Diseases. / Eds. Masini K.N., Lange W. - Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1990.
9. Stiehm E.R., Ochs H.D., Winkelstein J A. Immunologic Disorders in Infants and Children. - 5th Ed. - 2004.
10. Авдеева Ж.И., Алпатова ИА, Медуницын Н.В. Препараты системы цитокинов. // Цитокины и
воспаление. - 2002. - Т. 1, №2. - С. 33.
11. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М., 2005.
12. Кетлинский CA., Сижбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. - С.-Пб: Гиппократ, 1992. - С. 256.
13. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клин. мед. - 1996. - №8. - С. 7-12.
14. Шабалина В.Н., Длин В.В., Малиновская В.В. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой. // Рос. вест. перинатологии и педиатрии. - 1995. - №5. - С. 29-35.
15. Feghali CA., Wright T.M. Cytokines In Acute and Chronic Inflammation. // Frontiers in Bioscience 2. - 1997. - №2. - Р. 12-26.
16. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М., Медицина, 1996.
17. Le Bon A., Thompson C., Kamphuis E. et al. «Cutting Edge: Enhancement of Antibody Responses Through Direct Stimulation of B and T Cells by Type I IFN». // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176, №4. - Р. 2074-2078.
18. Reiter Z. Interferon - a major regulator of natural killer cell-mediated cytotoxicity. // J. Infect. Research. - 1993. - Vоl. 13, №4. - P. 247-257.
19. Yamamoto S., Yamamoto T., Kataoka T. et al. Unique palindromic sequences in synthetic oligonucleotides are required to induce IFN and augment IFN-mediated natural killer activity. // J. Imm. - 1992. -Vol. 148, №12. - P. 4072-4076.
20. Mc Collough K.S., Parkinson D., Crowther J.R. Opsonisation enhanced phagocytosis of foot and mouth disease virus. // Immunology. - 1988. - Vol. 65. - P. 154-191.
21. Zoller B., Ozato K. et al. Effect of immune RNA on NK activity of infants born to mothers with cytomegalovirus infection. // Clin. Med. J. Engl. -1993. - Vol. 106, №5. - P. 361-365.
22. Scott M.E., Kubin M.,Kohl S. High level inter-leukin-12 production, but diminished interferon-gamma production, by cord blood mononuclear cells. // Pediatr. Res. - 1997. - Vol. 4194, Pt. 1. - P. 547-553.
