CC BY
6
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Клиническая эффективность использования бактериальных лизатов в терапии рецидивирующих респираторных инфекции у детей
Николаева С.В., Погорелова О.О., Шушакова Е.К.
Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 111123, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Из-за особенностей развития иммунной системы детей острые респираторные инфекции (ОРИ) у них могут протекать с осложнениями (отиты, синуситы, тонзиллиты), что ухудшает прогноз заболевания и удлиняет процесс лечения. Особое место в лечении ОРИ у детей занимают иммунотропные препараты, в частности бактериальные лизаты, содержащие компоненты микробных клеток, полученные путем растворения (лизирования) бактерий. Одним из самых изученных препаратов группы бактериальных лизатов является Бронхо-Ваксом®. В статье приведены клинические случаи применения препарата Бронхо-Ваксом® в педиатрической практике, демонстрирующие высокую эффективность препарата в терапии ОРИ в виде более быстрого улучшения состояния в острый период болезни, снижения риска развития бактериальных осложнений и уменьшения назначения антибиотиков в дальнейшем.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Все авторы внесли равнозначный вклад в работу.
Для цитирования: Николаева С.В., Погорелова О.О., Шушакова Е.К. Клиническая эффективность использования бактериальных лизатов в терапии рецидивирующих респираторных инфекций у детей // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 3. С. 144-151. 001: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-144-151 Статья поступила в редакцию 26.07.2024. Принята в печать 04.09.2024.
Ключевые слова:
респираторные инфекции; дети; бактериальные лизаты
Clinical efficacy of using bacterial lysates in treatment of recurrent respiratory tract infections in children
Nikolaeva S.V., Pogorelova O.O., Central Research Institute of Epidemiology, Federal Service
Shushakova E.K. for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human
Wellbeing, 111123, Moscow, Russian Federation
Abstract
The peculiarities of the development of the immune system of children acute respiratory tract infections (ARTIs) may result in complications (otitis, sinusitis, tonsillitis), which often worsens the prognosis of the disease and lengthens the treatment process. A special place in the treatment of ATRIs in children is occupied by immunotropic medications, in particular bacterial lysates containing components of microbial cells obtained by dissolving (lysing) bacteria. One of the most studied medications
Keywords:
respiratory infections; children; bacterial lysates
in the group of bacterial Lysates is Broncho-Vaxom®. The article presents clinical cases of the use of Broncho-Vaxom® in pediatric practice, demonstrating the high efficacy of the medication in the treatment of ARTIs presented as faster improvement of the condition in the acute period, reducing the risk of bacterial complications and consequent need in antibiotics in future.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The authors contributed equally to this article.
For citation: Nikolaeva S.V., Pogorelova O.O., Shushakova E.K. Clinical efficacy of using bacterial lysates in treatment of recurrent respiratory tract infections in children. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (3): 144-51. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-144-151 (in Russian) Received 26.07.2024. Accepted 04.09.2024.
Острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают значительное место в структуре заболеваемости инфекциями у детей. На них приходится до 90% всех случаев острых инфекций респираторного тракта множественной и неуточненной этиологии [1, 2]. Именно ОРИ являются причиной временной нетрудоспособности 20% россиян, обусловливая прямые и косвенные (пропуски посещения детских садов и школ, листки нетрудоспособности по уходу за ребенком у родителей) затраты. Основной вклад в заболеваемость совокупного населения привносит заболеваемость детей от 0 до 14 лет. В 2023 г. экономический ущерб от острых инфекций верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации в структуре острых и впервые выявленных инфекционных заболеваний составил свыше 823 млрд руб. В 2023 г. заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) среди детского населения составила 64 213,01 на 100 тыс. населения, что на 11,2% ниже показателя заболеваемости 2022 г. (72 281,8 на 100 тыс. населения). Выявленные различия статистически значимы [1, 2]. Доля инфекционных заболеваний органов дыхания (включая грипп) в 2022 г. составила 43,6% в структуре общей заболеваемости в педиатрии [2].
Основными возбудителями инфекций респираторного тракта являются вирусы, в частности вирусы гриппа и парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус (human Respiratory Syncytial virus, РСВ), риновирусы, аденовирусы, коронавирусы, метапневмовирус человека, бокавирус [3-5]. За счет аспирационного механизма передачи и достаточно короткого (от нескольких часов при гриппе) инкубационного периода респираторные инфекции достаточно быстро и повсеместно распространяются [6].
В большинстве случаев ОРИ - самоограничивающиеся инфекции, проявляющиеся катаральными симптомами со стороны верхних дыхательных путей, лихорадкой, ринитом, чиханием, кашлем, болью в горле, нарушением общего состояния различной выраженности [7].
Незрелость иммунной системы детей и большое количество возможных вирусных агентов приводят к тому, что ОРИ могут протекать в виде не только катаральных явлений, но и синуситов, отитов, тонзиллитов или обострений данных заболеваний у детей [8-10]. Присоединение вторичной бактериальной флоры может ухудшать прогноз заболевания и удлинять время лечения, что обусловливает социально-
экономические последствия в виде длительных больничных у родителей, пропуски детей в школе и увеличение нагрузки на лечебно-профилактические учреждения [11, 12].
Для этиотропной и патогенетической терапии ОРИ у детей используют препараты разных групп с различным механизмом действия, включая иммунотропные препараты. Наиболее изученной группой препаратов с иммуномодули-рующим эффектом являются бактериальные лизаты.
Цель исследования - оценка эффективности использования бактериального лизата Бронхо-Ваксом® в клинической практике.
Материал и методы
В статье представлены данные литературы об эффективности применения препарата Бронхо-Ваксом® при ОРИ, а также результаты анализа клинических особенностей течения ОРИ у 3 детей на фоне приема бактериального лизата (клинические наблюдения). Все дети получали лечение амбулаторно. Осуществлялся сбор анамнеза и жалоб, эпидемиологического анамнеза, стандартное физикальное и лабораторное обследование, включая исследование образцов биологических жидкостей (мазки из ротоглотки, кровь) с применением комплекса диагностических тестов (полимеразной цепной реакции, ПЦР). Для выявления и определения типа респираторных вирусов в мазках из носоглотки применяли метод мультиплексной ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов амплификации с набором реагентов «АмплиСенс® ОРВИ-скрин-FL» (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия), который обеспечивает выявление специфических фрагментов нуклеиновых кислот следующих возбудителей ОРВИ: РСВ, вирусов парагриппа 1, 2, 3 и 4-го типов (human Parainfluenza virus), коронавируса (human Coronavirus), мета-пневмовируса (human Metapneumovirus), риновируса (human Rinovirus), аденовирусов групп B, C, E (human Adenovirus B, C, E) и бокавируса (human Bocavirus). Концентрацию специфических антител классов IgM и IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу Эпштейна-Барр, герпес-вирусам I, II, ВГЧ6А/В, М. pneumoniae, Chlamydophila pneumonia в крови определяли при помощи метода иммуноферментного анализа.
Результаты и обсуждение
Комплексный подход в лечении ОРИ у взрослых и детей включает в себя этиотропную (противовирусные и антибак-
териальные препараты), патогенетическую и симптоматическую терапию (жаропонижающие средства, мукоактивные вещества, деконгестанты, бронхолитики и другие препараты) и нацелен не только на элиминацию патогена, но и на уменьшение развития возможных осложнений со стороны ЛОР-органов [10, 13]. Поскольку иммунный ответ после перенесенного респираторного заболевания специфичный и не длительный, необходима активация защитных сил организма, чтобы предотвратить возникновение новых случаев ОРИ. Возможности этиотропной терапии при вирусных ОРИ также ограничены: у детей в силу возраста доступно лишь несколько противовирусных препаратов, обладающих надежной доказательной базой эффективности. Эти препараты, как правило, активны только при раннем назначении против отдельных респираторных вирусов. В подавляющем большинстве случаев назначение антибактериальной терапии оправдано при бактериальной этиологии заболевания, присоединении вторичной бактериальной инфекции на фоне вирусной и наличии очагов хронических инфекций, например хронического гайморита, тонзиллита или синусита [14-16].
Несмотря на наличие большого числа предложенных на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов, остается актуальным поиск новых, которые бы влияли на симптомы болезни, способствовали более быстрому выздоровлению, обладали противовирусным и/или антибактериальным эффектом (но не содержали антибиотики в составе) и препятствовали появлению в последующем новых эпизодов ОРИ.
Особое место в лечении ОРИ у детей занимают препараты для коррекции иммунного ответа. Наиболее изученной группой препаратов с иммуномодулирующим эффектом являются бактериальные лизаты, которые содержат компоненты микробных клеток, полученные путем растворения (лизирования) бактерий. Первоначальное их применение было обосновано активацией адаптивного и врожденного иммунного ответа при ОРИ [14].
Одним из самых исследованных препаратов, в том числе по мнению Дельфийского экспертного консенсуса [15], из группы бактериальных лизатов является Бронхо-Ваксом®, содержащий оригинальную субстанцию ОМ-85 (производитель «ОМ Фарма СА», Швейцария) из 21 штамма 8 различных видов бактерий (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Moraxella catarrhalis) в дозе 3,5 мг (форма для детей от 6 мес до 12 лет) или 7 мг - форма для детей старше 12 лет и взрослых. Согласно инструкции по медицинскому применению, данный препарат может быть использован в составе комплексной терапии острых инфекций дыхательных путей, профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений хронического бронхита [16].
В исследованиях in vitro и in vivo было доказано, что Бронхо-Ваксом® оказывает противовирусное действие в отношении РСВ, риновируса, вируса гриппа (N1H1) и SARS-CoV-2 [17-25]. Предполагается, что противовирусный эффект Бронхо-Ваксома реализуется за счет неспецифической стимуляции врожденного звена иммунитета, а именно
повышения выработки IgA, IgM, ИФН-а и ß, которые, в свою очередь, активируют факторы местного и системного противовирусного ответа организма [20-25].
Антибактериальный эффект Бронхо-Ваксома обусловлен увеличением выработки IgA и IgG, а также ß-дефенсина, который повышает проницаемость бактериальной клеточной мембраны с образованием пор и стимулирует утечку малых молекул из бактериальной клетки, что приводит к ее гибели [20-22].
Противовоспалительный эффект также важен во время острой фазы заболевания. Снижение уровня ряда провоспа-лительных (ИЛ-^, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) и увеличение противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов при приеме Бронхо-Ваксома способствуют более легкому течению заболевания и укорочению периода реконвалесценции. Эти эффекты возможны благодаря увеличению пула регуляторных лимфоцитов (Treg), смещению иммунного ответа в сторону субпопуляции Th1, которая необходима для реализации ответа на возбудителей вирусной и бактериальной природы ОРИ и обладает противовоспалительной активностью [26-30].
Противовирусное, антибактериальное и противовоспалительное действия Бронхо-Ваксома, доказанные в ходе экспериментальных исследований, неоднократно подтверждены результатами более чем 50 клинических исследований, которые были представлены в виде систематических обзоров, метаанализов и Кохрановского обзора [19, 30, 31].
Применение Бронхо-Ваксома в стартовой терапии при острых респираторных инфекциях у детей в рутинной практике было изучено в наблюдательном исследовании. 587 детей с диагнозом ОРИ получали Бронхо-Ваксом® курсом на 3 мес. Назначение Бронхо-Ваксома в острый период заболевания по 1 капсуле в течение 10 дней укорачивает время до улучшения состояния на 44% и сокращает длительность эпизода острый инфекции дыхательных путей на 37,9% [32]. Эти данные подтверждают результаты двойных слепых проспективных рандомизированных плацебо-контролиру-емых исследований: 56 детям от 18 мес до 9 лет с обострением хронического синусита назначали курс Бронхо-Ваксома. У пациентов, получавших Бронхо-Ваксом®, наблюдали более быстрое улучшение и выздоровление, в среднем на 5 дней по сравнению с группой плацебо. В течение 6 мес наблюдения, у пациентов, получавших Бронхо-Ваксом®, было меньше эпизодов инфекций и меньше дней нетрудоспособности, чем у пациентов, получавших плацебо [33].
При применении Бронхо-Ваксома у 177 детей с обострением хронического тонзиллита было доказано, что курсовой прием бактериального лизата ОМ-85 снижает частоту развития обострения тонзиллита на 70% и необходимость проведения возможной тонзилэктомии [34]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивали частоту развития отита у 246 детей от 1 года до 6 лет. 3-месячный курс приема Бронхо-Ваксома снижал частоту развития среднего отита у детей в 1,8 раза через 3 мес по сравнению с плацебо, и эффект сохранялся на протяжении последующих 3 мес [35].
ОРИ может являться бактериальной инфекцией или осложняться ею, а следовательно, в схеме лечения должен быть антибиотик. По данным ряда исследований
и последующих систематических обзоров и метаанализов, Бронхо-Ваксом® снижал количество курсов антибиотикоте-рапии, а Кокрейновский обзор доказал, что Бронхо-Ваксом® способствует снижению количества инфекций дыхательных путей при курсовом приеме на 39,5% [19, 31].
Накопленный многолетний практический опыт и результаты многочисленных клиническо-иммунологических исследований позволяют широко использовать Бронхо-Ваксом® в комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей с 6 мес совместно с антибиотиками, противовирусными, иммуномодулирующими препаратами и вакцинацией против гриппа. Бронхо-Ваксом® был признан экспертами в области лечения и профилактики детских инфекционных болезней: Итальянской согласительной группой 13 обществ по инфекционным заболеваниям и педиатрии, Всемирной ассоциацией по инфекционным заболеваниям и иммунологическим расстройствам (М/А1сИс1) [36-38], Европейским практическим руководством по диагностике и лечению рецидивирующих инфекций дыхательных путей у детей, созданным совместно швейцарскими, итальянскими и турецкими врачами [37], а также отечественными педиатрическими рекомендациями по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике, в клиническом руководстве по острым инфекциям дыхательных путей и рекомендован Российскими клиническими рекомендациями по ОРВИ у детей [39-42].
Представляем клинические случаи применения препарата Бронхо-Ваксом® в педиатрической практике.
Клиническое наблюдение 1
Пациентка М., 12 лет, обратилась с жалобами на лихорадку, насморк, редкий малопродуктивный кашель. Анамнез заболевания: в течение 2 сут отмечала субфебрильную лихорадку 37,5-37,7 °С, боль в горле, слизистое отделяемое из носа.
Анамнез жизни: развитие по возрасту. Эпизоды ОРВИ 4-5 раз в год. В течение последних 1,5 года наблюдается у оториноларинголога с диагнозом «хронический тонзиллит» [код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ^5.0], в настоящее время решается вопрос о проведении тонзиллэктомии. Вакцинирована по календарю. Аллергоанамнез отягощен, с 6 лет аллергический риноконъюнктивит, поллиноз.
Эпидемиологический анамнез: в семье болен ОРВИ младший брат. За 1 нед до начала болезни проведена вакцинация против гриппа.
При осмотре: состояние удовлетворительное, температура тела 37,0 °С. частота дыхательных движений (ЧДД) -20 в минуту, частота сердечных сокращений (ЧСС) -110 в минуту, артериальное давление (АД) 90/50 мм рт.ст. Физическое развитие среднее гармоничное. Кожные покровы бледно-розового цвета, чистые. Лимфатические узлы множественные шейных групп до 1 см в диаметре, тестоватой консистенции, безболезненны, тонзиллярные плотные, до 1 см в диаметре, чувствительные при пальпации. Носовое дыхание умеренно затруднено, слизистое отделяемое из носовых ходов. Гиперемия слизистой
ротоглотки, гипертрофия миндалин II-III степени, зернистость задней стенки глотки. Аускультативно - дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не пальпируется. Стул, мочеиспускание в норме.
Методом ПЦР в мазке из ротоглотки обнаружена РНК риновируса; общий анализ крови в переделах возрастной нормы.
Клинический диагноз основной: риновирусная инфекция, ринофарингит. Сопутствующий диагноз: хронический тонзиллит. Назначено лечение: местная терапия в соответствии с инструкциями к препаратам [полоскание и орошение ротоглотки антисептическими растворами (мирамистин), сосудосуживающие капли в нос (оксимета-золин), Бронхо-Ваксом® 3,5 мг/сут в течение 10 дней перо-рально по 1 капсуле ежедневно утром натощак].
На фоне лечения уменьшение симптомов наблюдали на 2-е сутки от начала лечения, купирование основных симптомов заболевания на 5-е сутки.
Учитывая наличие хронического тонзиллита, пациентке рекомендовано проведение еще 2 курсов приема препарата по 10 дней, с интервалом между ними в 20 дней.
При наблюдении в течение 6 мес после окончания курса терапии бактериальным лизатом Бронхо-Ваксом® необходимость в проведении тонзиллэктомии отпала, эпизодов ОРИ и/или обострений хронического тонзиллита не было.
Клиническое наблюдение 2
Под наблюдением находился пациент Н., 8 лет. Обратился с жалобами на лихорадку до 38,5-39,5 °С, частый влажный кашель, слизистое отделяемое из носа. Анамнез заболевания: болен в течение 1 нед, повысилась температура тела до 38,5-39,5 °С, боль в горле, насморк. Далее присоединился сухой приступообразный кашель, сохранялась фебрильная лихорадка.
Анамнез жизни: ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне анемии во II и III триместрах. Роды срочные самостоятельные на 38-й неделе. Масса тела при рождении 3920 г, длина 54 см. Оценка по шкале Апгар - 8/9 баллов. Перенесенные заболевания: эпизоды ОРВИ 5-6 раз в год, с 3 лет страдает рецидивирующим обструктивным бронхитом. В настоящее время - клиническая ремиссия. Аллер-гоанамнез не отягощен. Рос и развивался по возрасту. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает.
При осмотре: состояние средней тяжести. Носовое дыхание умеренно затруднено. Отделяемое из носовых ходов - слизистое, скудное. Пальпация проекции околоносовых пазух безболезненная. Слизистая полости рта чистая. Зев - гиперемия слизистой задней стенки глотки. Миндалины чистые (не увеличены). Во время осмотра кашель частый, малопродуктивный. Дыхание ритмичное. Одышки нет. Перкуторный звук легочный. Границы легких в пределах возрастной нормы. Аускультативно - дыхание жесткое, проводится равномерно по всем легочным полям, хрипы единичные сухие и разнокалиберные влажные. Тоны сердца
приглушенные, ритмичные. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Размеры печени, селезенки не увеличены. Стул, мочеиспускание в норме. Очаговых и менингеальных знаков нет.
По данным рентгенограммы органов грудной клетки пневмония не выявлена, обнаружено усиление легочного рисунка. В общем анализе крови отмечен лейкоцитоз 17,3х109/л (референсные значения 4-8,8х109/л), нейтро-филы 64%; палочкоядерные 6%, сегментоядерные 58%, базофилы 1%, эозинофилы 3%, лимфоциты 23%, моноциты 9%, СОЭ 20 мм/ч. При обследовании методом ПЦР материала мазка из ротоглотки получен отрицательный результат. При комплексном серологическом обследовании на оппортунистические инфекции (Mycoplasma pneumonia, Chlamydophila pneumonia, персистенции герпетических инфекций) результат отрицательный Основной клинический диагноз: острое респираторное заболевание, среднетяжелая форма. Сопутствующий диагноз: острый бронхит.
Получал следующее лечение: антибактериальную терапию (кларитромицин из расчета 15 мг/кг в сутки), ингаляции через небулайзер с растворами беродуала и буде-сонида (пульмикорта) в течение 5 дней с 1-го дня лечения (обращения за медицинской помощью), симптоматическая терапия; также с 1-го дня начала лечения получал Бронхо-Ваксом® 3,5 мг 1 раз в сутки утром натощак перорально в течение 10 дней.
На фоне терапии отмечена быстрая положительная динамика: на 2-е сутки лечения нормализовалась температура тела, купированы симптомы интоксикации, на 5-е сутки исчез насморк, на 6-е - кашель. Рекомендовано продолжить прием Бронхо-Ваксома в возрастной дозировке еще 2 курса по 10 дней с интервалом между ними в 20 дней.
В течение 6 мес наблюдения эпизодов ОРИ и обструктив-ного бронхита не регистрировали.
Клиническое наблюдение 3
У пациентки А., 3 года 11 мес, в течение 1 мес отмечались насморк и редкий влажный кашель, периодически в вечерние часы повышалась температура тела до субфе-брильных значений. В течение последних 2 дней усилился кашель, появилась фебрильная лихорадка.
Из анамнеза известно, что ребенок часто болеет ОРИ, которые протекают с осложнениями (с рецидивирующими обструктивным бронхитом, аденоидитом, катаральным средним отитом). Наблюдается ЛОР-врачом с диагнозом «аденоиды II степени». Антибактериальные препараты (амоксициллин + клавулановая кислота, цефиксим) за последние 6 мес получала 4 раза по поводу осложненного течения ОРИ (бронхит, катаральный средний отит). Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне токсикоза в I триместре. Роды срочные самостоятельные на 39-й неделе. Масса тела при рождении 3380 г, длина 52 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Вакцинирована БЦЖ-М. Период новорожденности протекал без особенностей. На грудном вскармливании до 8 мес. В 9 мес перенесла острое респираторное заболевание, обструктивный бронхит. Вакцинирована по календарю.
При осмотре: состояние средней тяжести, умеренно выражены симптомы интоксикации, температура тела 38,5 °С, ЧДД 44 в минуту, ЧСС 118 в минуту, сатурация 96%. Кожные покровы чистые, бледные. Одышка экспираторная. Выражены гиперемия слизистой ротоглотки, явления ринита. Кашель влажный. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. В легких жесткое дыхание, сухие свистящие хрипы по задним легочным полям. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Размеры печени, селезенки не увеличены. Стул, мочеиспускание не нарушены.
В общем анализе крови: гемоглобин 114 г/л, лейкоцитоз 11,9х109/л, нейтрофилы палочкоядерные 6%, сегментоядерные 60%, лимфоциты, моноциты 12%, эозинофилы 2%, лимфоциты 20%, СОЭ 22 мм/ч.
При обследовании методом ПЦР в мазке из ротоглотки обнаружена ДНК ЦМВ, ДНК Mycoplasma pneumoniae. В сыворотке крови выявлены IgM, IgG к M. pneumoniae, IgM к ЦМВ, высокий титр IgG к ЦМВ.
Рентгенография органов грудной клетки - усиление легочного рисунка, инфильтративных изменений не выявлено.
Установлен клинический диагноз: микоплазменная инфекция. Сопутствующий диагноз: обструктивный бронхит. ДН1. Хроническая ЦМВ-инфекция, обострение.
Назначена комплексная этиопатогенетическая терапия: азитромицин в течение 5 дней перорально 10 мг/кг 1 раз в день, ингаляции через небулайзер с растворами беродуала (10 капель + 2,0 мл) 2 раза в день и ингаляции суспензии буде-сонида (пульмикорта) в концентрации 0,5 мг в 1,0 мл (применяли 1, 0 мл + 1,0 мл изотонического раствора хлорида натрия 2 раза в день в течение 5 дней), Бронхо-Ваксом® 3,5 мг 1 раз в сутки перорально натощак утром в течение 10 дней.
Самочувствие ребенка улучшилось через 3 дня: температура тела нормализовалась, одышка, гиперемия слизистой ротоглотки и явления ринита уменьшились.
Рекомендовано продолжить 2 курса приема препарата Бронхо-Ваксом® 3,5 мг по 1 капсуле 1 раз в сутки по 10 дней с интервалом между ними в 20 дней. При обследовании через 3 мес отмечено снижение титров IgG к ЦМВ, маркеры микоплазменной инфекции (IgA, IgM, IgG) не выявлены.
При наблюдении за ребенком в течение 9 мес отмечено сокращение частоты эпизодов ОРИ (зафиксировано 2 эпизода ОРИ без осложнений, назначение антибиотиков не потребовалось).
Заключение
Таким образом, включение Бронхо-Ваксома в схему лечения продемонстрировало высокую эффективность его при ОРИ: ускорило улучшение состояния в острый период, обеспечило пролонгированный иммуномодули-рующий эффект, снизило риск развития бактериальных осложнений и назначения антибиотиков в дальнейшем. Данные клинические наблюдения подтверждают результаты клинических исследований и свидетельствуют о том, что применение Бронхо-Ваксома в дозе 3,5 мг в комплексной терапии с использованием этиотропных
препаратов, в том числе с антибиотиками, может быть рекомендовано для внедрения в рутинную практику врача-педиатра. Использование Бронхо-Ваксома способствовало быстрому купированию симптомов ОРИ с первых дней лечения, препарат хорошо переносился и имел профилактический эффект при курсовом приеме. Включение в комплексную терапию системных бактериальных
лизатов в остром периоде респираторных инфекций у детей позволяет быстрее снизить симптомы интоксикации, сократить период реконвалесценции, уменьшить частоту назначений антибактериальных препаратов, а при профилактическом приеме - снизить частоту эпизодов ОРИ и обострений хронических заболеваний дыхательных путей у детей.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация:
Николаева Светлана Викторовна (Svetlana V. Nikolaeva)* - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3880-8112
Погорелова Ольга Олеговна (Olga O. Pogorelova) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3346-1132
Шушакова Екатерина Константиновна (Ekaterina K. Shushakova) - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-2619-9110
ЛИТЕРАТУРА
1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. Москва : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2024. 364 с.
2. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. Москва : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2023. 368 с.
3. Feleszko W., Marengo R., Vieira A.S., Ratajczak K., Mayorga Butrón J.L. Immunity-targeted approaches to the management of chronic and recurrent upper respiratory tract disorders in children // Clin. Otolaryngol. 2019. Vol. 44, N 4. P. 502-510. DOI: https://doi.org/10.1111/coa.13335; PMID: 30920131; PMCID: PMC6850198.
4. Le Souef P. Viral infections in wheezing disorders // Eur. Respir. Rev. 2018. Vol. 27. Article ID 170133. DOI: https://doi.org/10.1183/16000617.0133-2017
5. Hon K.L., Leung A.K. Severe childhood respiratory viral infections // Adv. Pediatr. 2009. Vol. 56. P. 47-73.
6. Дронов И.А., Денисова А.Р. Бактериальный лизат ОМ-85: вопросы эффективности у детей и потенциальная роль в сдерживании роста антимикробной резистентности // Вопросы практической педиатрии. 2019. Т. 14, № 1. С. 76-83. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2019-1-76-83
7. Charlton C.L., Babady E., Ginocchio C.C., Hatchette T.F., Jerris R.C., Li Y., et al. Practical Guidance for clinical microbiology laboratories: viruses causing acute respiratory tract infections // Clin. Microbiol. Rev. 2018. Vol. 32, N 1. Article ID e00042-18. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00042-18; PMID: 30541871; PMCID: PMC6302358.
8. Козловский А.А. Рекуррентные респираторные инфекции у детей // Медицинские новости. 2018. № 5. С. 58-65.
9. Ключников С.О., Зайцева О.В., Османов И.М., Крапивкин А.И., Кешишян Е.С., Блинова О.В. и др. Острые респираторные заболевания у детей : пособие для врачей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. № 3. Прил. С. 1-36.
10. Орлова Н.В. Комплексная терапия острых респираторных заболеваний // Медицинский совет. 2019. № 15. С. 91-97. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-15-91-97
11. Егоров А.Ю. Проблема бактериальных осложнений при респираторных вирусных инфекциях // Microbiology Independent Research Journal. 2018. Т. 5, № 1. С. 1-11.
12. Toivonen L., Karppinen S., Schuez-Havupalo L., Teros-Jaakkola T., Vuononvirta J., Mertsola J. et al. Burden of recurrent respiratory tract infections in children: a prospective cohort study // Pediatr. Infect. Dis. J. 2016. Vol. 35, N 12.
P. e362-e369. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000001304; PMID: 27455443.
13. Овчинников А.Ю., Мирошниченко Н.А., Николаева Ю.О. Новые подходы к профилактике бактериальных осложнений лор-органов при острой респираторной вирусной инфекции // Эффективная фармакотерапия. 2024. Т. 20, № 3. С. 24-30.
14. Feleszko W., Ruszczynski M., Zalewski B.M. Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff // Paediatr. Respir. Rev. 2014. Vol. 15, N 2. P. 200-206.
15. Esposito S., Cassano M., Cutrera R., Menzella F., Varricchio A., Uberti M. Expert consensus on the role of OM-85 in the management of recurrent respiratory infections: a Delphi study // Hum. Vaccin. Immunother. 2022. Vol. 18, N 6. Article ID 2106720. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2022.2106720
16. Согласованное мнение экспертов IX Образовательного международного консенсуса по респираторной медицине в педиатрии по вопросам применения бактериальных лизатов в педиатрической практике / под ред. Н.А. Геппе, А.Б. Малахова // Доктор.Ру. Педиатрия. 2020. Т. 19, № 3. С. 61-63.
17. Roth M., Pasquali C., Stolz D., Tamm M. Broncho Vaxom (OM-85) modulates rhinovirus docking proteins on human airway epithelial cells via Erk1/2 mitogen activated protein kinase and cAMP // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 11. Article ID e0188010. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188010; PMID: 29182620; PMCID: PMC5705076.
18. Zagar S., Lofler-Badzek D. Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis: a double-blind clinical trial // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. 1988. Vol. 50, N 6. P. 397-404. DOI: https://doi.org/10.1159/000276020; PMID: 3068610.
19. Yin J., Xu B., Zeng X., Shen K. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis // Int. Immunopharmacol. 2018. Vol. 54. P. 198-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.10.032; PMID: 29154122.
20. Pasquali C., Salami O., Taneja M., Gollwitzer E.S., Trompette A., Pattaroni C. et al. Enhanced mucosal antibody production and protection against respiratory infections following an orally administered bacterial extract // Front. Med. (Lausanne). 2014. Vol. 1. P. 41. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2014.00041; PMID: 25593914; PMCID: PMC4292070.
21. Rossi G.A., Bessler W., Ballarini S. et al. Evidence that a primary anti-viral stimulation of the immune response by OM-85 reduces susceptibility to a secondary respiratory bacterial infection in mice // Ital. J. Pediatr. 2018. Vol. 44. P. 112. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-018-0569-7
22. Fang L., Zhou L., Tamm M., Roth M. OM-85 Broncho-Vaxom®, a bacterial lysate, reduces SARS-CoV-2 binding proteins on human bronchial epithelial cell // Biomedicines. 2021. Vol. 9, N 11. P. 1544. DOI: https://doi.org/10.3390/ biomedicines9111544
* Автор для корреспонденции.
23. Pivniouk V., Pivniouk O., DeVries A., Uhrlaub J.L., Michael A., Pivniouk D. et al. The OM-85 bacterial lysat e inhibits SARS-CoV-2 infection of epithelial cells by. downregulating SARS-CoV-2 receptor expression // J. Allergy Clin. Immunol. 2022. Vol. 149. P. 923-933.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2021.11.019
24. Salzmann M., Haider P., Kaun C. et al. Innate immune training with. bacterial extracts enhances lung macrophage recruitment to protect from betacoronavirus infection // J. Innate Immun. 2021. Vol. 12. P. 1-13.
25. Antunes K.H., Cassao G., Santos L.D., Borges S.G., Poppe J., Gongalves J.B. et al. Airway administration of bacterial lysate OM-85 protects mice against respiratory. syncytial virus infection // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. Article ID 867022. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.867022
26. Kearney S.C., Dziekiewicz M., Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015. Vol. 114, N 5. P. 364-369.
27. Fu R., Li J., Zhong H., Yu D., Zeng X., Deng M. et al. Broncho-Vaxom attenuates allergic airway inflammation by restoring GSK3P-related T regulatory cell insufficiency // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 3. Article ID e92912. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0092912; PMID: 24667347; PMCID: PMC3965496.
28. Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C., Kanda A., Fleury S., Lazzari A. et al. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways // Mucosal Immunol. 2011. Vol. 4, N 1. P. 5365. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2010.51; PMID: 20811345.
29. Strickland D.H., Judd S., Thomas J.A., Larcombe A.N., Sly P.D., Holt P.G. Boosting airway T-regulatory cells by gastrointestinal stimulation as a strategy for asthma control // Mucosal Immunol. 2011. Vol. 4, N 1. P. 43-52. DOI: https://doi. org/10.1038/mi.2010.43; PMID: 20668438.
30. Schaad U.B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. 2010. Vol. 6, N 1. P. 5-12. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-010-0001-x; PMID: 20143206.
31. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa Rosales F., Flenady V., Sienra-Monge J.J. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 4. CD004974. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD004974.pub2 PMID: 17054227.
32. Berber A.C., Del-Rio-Navarro B.E. Use of Broncho-Vaxom in private practice: phase IV trial in 587 children // Clin. Ther. 1996. Vol. 18, N 6. P. 1068-1079. DOI: https://doi.org/10.1016/s0149-2918(96)80062-2; PMID: 9001824.
REFERENCES
1. On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2023: State report. Moscow: Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, 2024: 364 p. (in Russian)
2. On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2022: State report. Moscow: Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, 2023: 368 p. (in Russian)
3. Feleszko W., Marengo R., Vieira A.S., Ratajczak K., Mayorga Butron J.L. Immunity-targeted approaches to the management of chronic and recurrent upper respiratory tract disorders in children. Clin Otolaryngol. 2019; 44 (4): 502-10. DOI: https://doi.org/10.1111/coa.13335; PMID: 30920131; PMCID: PMC6850198.
4. Le Souef P. Viral infections in wheezing disorders. Eur Respir Rev. 2018; 27: 170133. DOI: https://doi.org/10.1183/16000617.0133-2017
5. Hon K.L., Leung A.K. Severe childhood respiratory viral infections. Adv Pediatr. 2009; 56: 47-73.
6. Dronov I.A., Denisova A.R. Bacterial lysate OM-85: questions of effectiveness in children and the potential role in curbing the growth of antimicrobial resistance. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2019; 14 (1): 76-83. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2019-1-76-83 (in Russian)
7. Charlton C.L., Babady E., Ginocchio C.C., Hatchette T.F., Jerris R.C., Li Y., et al. Practical Guidance for clinical microbiology laboratories: viruses causing acute respiratory tract infections. Clin Microbiol Rev. 2018; 32 (1): e00042-18. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00042-18; PMID: 30541871; PMCID: PMC6302358.
8. Kozlovsky A.A. Recurrent respiratory infections in children. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2018; (5): 58-65. (in Russian)
9. Klyuchnikov S.O., Zaytseva O.V., Osmanov I.M., Krapivkin A.I., Keshishyan E.S., Blinova O.V., et al. Acute respiratory diseases in children: a manual for physicians. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2008; (3 suppl): 1-36. (in Russian)
10. Orlova N.V. Complex therapy of acute respiratory diseases. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2019; (15): 91-7. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-15-91-97 (in Russian)
11. Egorov A.Y. The problem of bacterial complications in respiratory viral infections. Microbiology Independent Research Journal. 2018; 5 (1): 1-11. (in Russian)
12. Toivonen L., Karppinen S., Schuez-Havupalo L., Teros-Jaakkola T., Vuononvirta J., Mertsola J., et al. Burden of recurrent respiratory tract infections in children: a prospective cohort study. Pediatr Infect Dis J. 2016; 35 (12): e362-9. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000001304; PMID: 27455 443.
13. Ovchinnikov A.Yu., Miroshnichenko N.A., Nikolaeva Yu.O. New approaches to the prevention of bacterial complications of the ENT organs in acute respiratory viral infection. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2024; 20 (3): 24-30. (in Russian)
33. Muñoz-López F. Official medicine or alternatives medicine // Allergol. Immunopathol. (Madr.). 1998. Vol. 26, N 6. P. 257-262. PMID: 9934403. (in English, Spanish)
34. Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2013. Vol. 77, N 5. P. 670-673. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ijporl. 2013.01.009; PMID: 23380631.
35. Esposito S., Bianchini S., Bosis S. et al. A randomized, placebo-controlled, double-blinded, single-centre, phase IV trial to assess the efficacy and safety of OM-85 in children suffering from recurrent respiratory tract infections // J. Transl. Med. 2019. Vol. 17. P. 284. https://doi.org/10.1186/s12967-019-2040-y
36. Jara-Pérez J.V., Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a double-masked, placebo-controlled clinical trial // Clin. Ther. 2000. Vol. 22, N 6. P. 748-759. DOI: https:// doi.org/10.1016/S0149-2918(00)90008-0; PMID: 10929921.
37. Chiappini E., Santamaria F., Marseglia G.L., Marchisio P., Galli L., Cutrera R. et al. Prevention of recurrent respiratory infections: intersociety consensus // Ital. J. Pediatr. 2021. Vol. 47, N 1. P. 211. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-021-01150-0; PMID: 34696778; PMCID: PMC8543868.
38. Esposito S., Jones M.H., Feleszko W., Martell J.A.O., Falup-Pecurariu O., Geppe N. et al. Prevention of new respiratory episodes in children with recurrent respiratory infections: an expert consensus statement // Microorganisms. 2020. Vol. 8, N 11. P. 1810. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms8111810; PMID: 33213053; PMCID: PMC7698530.
39. Schaad U.B., Esposito S., Razi C.H. Diagnosis and management of recurrent respiratory tract infections in children: a practical guide // Arch. Pediatr. Infect. Dis. 2016. Vol. 4, N 1. Article ID e31039. DOI: https://doi.org/10.5812/ pedinfect.31039
40. ПРИМА: педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике (консенсус). 2-е изд., перераб. и доп. Москва : РГ-Пресс, 2017. 80 с.
41. Геппе Н.А., Козлова Л.В., Горелов А.В. и др. Острые инфекции дыхательных путей. Диагностика, лечение, профилактика : клиническое руководство. 2-е изд., обновл. и доп. Москва : МедКом-Про, 2020. 197 с.
42. Клинические рекомендации «Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) у детей.. Москва, 2022.
14. Feleszko W., Ruszczynskl M., Zalewskl B.M. Non-specific Immune stimulation ¡n respiratory tract Infections. Separating the wheat from the chaff. Paedlatr Respir Rev. 2014; 15 (2): 200-6.
15. Esposito S., Cassano M., Cutrera R., Menzella F., Varricchio A., Uberti M. Expert consensus on the role of OM-85 in the management of recurrent respiratory infections: a Delphi study. Hum Vaccin Immunother. 2022; 18 (6): 2106720. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2022.2106720
16. The agreed opinion of experts of the IX International Educational Consensus on Respiratory Medicine in Pediatrics on the use of bacterial lysates in pediatric practice. Edited by N.A. Geppe, A.B. Malakhov. Doktor.Ru. Pediatriya [Doctor.Ru. Pediatrics]. 2020; 19 (3): 61-3. (in Russian)
17. Roth M., Pasquali C., Stolz D., Tamm M. Broncho Vaxom (OM-85) modulates rhinovirus docking proteins on human airway epithelial cells via Erk1/2 mitogen activated protein kinase and cAMP. PLoS One. 2017; 12 (11): e0188010. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188010; PMID: 29182620; PMCID: PMC5705076.
18. Zagar S., Löfler-Badzek D. Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis: a double-blind clinical trial. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 1988; 50 (6): 397-404. DOI: https://doi.org/10.1159/000276020; PMID: 3068610.
19. Yin J., Xu B., Zeng X., Shen K. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2018; 54: 198-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.10.032; PMID: 29154122.
20. Pasquali C., Salami O., Taneja M., Gollwitzer E.S., Trompette A., Pattaroni C., et al. Enhanced mucosal antibody production and protection against respiratory infections following an orally administered bacterial extract. Front Med (Lausanne). 2014; 1: 41. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2014.00041; PMID: 25593914; PMCID: PMC4292070.
21. Rossi G.A., Bessler W., Ballarini S., et al. Evidence that a primary anti-viral stimulation of the immune response by OM-85 reduces susceptibility to a secondary respiratory bacterial infection in mice. Ital J Pediatr. 2018; 44: 112. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-018-0569-7
22. Fang L., Zhou L., Tamm M., Roth M. OM-85 Broncho-Vaxom®, a bacterial lysate, reduces SARS-CoV-2 binding proteins on human bronchial epithelial cell. Biomedicines. 2021; 9 (11): 1544. DOI: https://doi.org/10.3390/ biomedicines9111544
23. Pivniouk V., Pivniouk O., DeVries A., Uhrlaub J.L., Michael A., Pivniouk D., et al. The OM-85 bacterial lysat e inhibits SARS-CoV-2 infection of epithelial cells by. downregulating SARS-CoV-2 receptor expression. J Allergy Clin Immunol. 2022; 149: 923-33.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacL2021.11.019
24. Salzmann M., Haider P., Kaun C., et al. Innate immune training with. bacterial extracts enhances lung macrophage recruitment to protect from betacoronavirus infection. J Innate Immun. 2021; 12: 1-13.
25. Antunes K.H., Cassao G., Santos L.D., Borges S.G., Poppe J., Gongalves J.B., et al. Airway administration of bacterial lysate OM-85 protects mice against respiratory. syncytial virus infection. Front Immunol. 2022; 13: 867022. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2022.867022
26. Kearney S.C., Dziekiewicz M., Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 114 (5): 364-9.
27. Fu R., Li J., Zhong H., Yu D., Zeng X., Deng M., et al. Broncho-Vaxom attenuates allergic airway inflammation by restoring GSK3P-related T regulatory cell insufficiency. PLoS One. 2014; 9 (3): e92912. DOI: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0092912 PMID: 24667347; PMCID: PMC3965496.
28. Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C., Kanda A., Fleury S., Lazzari A., et al. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways. Mucosal Immunol. 2011; 4 (1): 53-65. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2010.51; PMID: 20811345.
29. Strickland D.H., Judd S., Thomas J.A., Larcombe A.N., Sly P.D., Holt P.G. Boosting airway T-regulatory cells by gastrointestinal stimulation as a strategy for asthma control. Mucosal Immunol. 2011; 4 (1): 43-52. DOI: https://doi.org/10.1038/ mi.2010.43; PMID: 20668438.
30. Schaad U.B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review. World J Pediatr. 2010; 6 (1): 5-12. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-010-0001-x; PMID: 20143206.
31. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa Rosales F., Flenady V., Sienra-Monge J.J. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 4: CD004974. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD004974.pub2; PMID: 17054227.
32. Berber A.C., Del-Rio-Navarro B.E. Use of Broncho-Vaxom in private practice: phase IV trial in 587 children. Clin Ther. 1996; 18 (6): 1068-79. DOI: https://doi. org/10.1016/s0149-2918(96)80062-2; PMID: 9001824.
33. Munoz-Lopez F. Official medicine or alternatives medicine. Allergol Immunopathol (Madr). 1998; 26 (6): 257-62. PMID: 9934403. (in English, Spanish)
34. Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013; 77 (5): 670-3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2013.01.009; PMID: 23380631.
35. Esposito S., Bianchini S., Bosis S., et al. A randomized, placebo-controlled, double-blinded, single-centre, phase IV trial to assess the efficacy and safety of OM-85 in children suffering from recurrent respiratory tract infections. J Transl Med. 2019; 17: 284. https://doi.org/10.1186/s12967-019-2040-y
36. Jara-Pérez J.V., Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a double-masked, placebo-controlled clinical trial. Clin Ther. 2000; 22 ( 6): 748-59. DOI: https://doi. org/10.1016/S0149-2918(00)90008-0; PMID: 10929921.
37. Chiappini E., Santamaria F., Marseglia G.L., Marchisio P., Galli L., Cutrera R., et al. Prevention of recurrent respiratory infections: intersociety consensus. Ital J Pediatr. 2021; 47 (1): 211. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-021-01150-0; PMID: 34696778; PMCID: PMC8543868.
38. Esposito S., Jones M.H., Feleszko W., Martell J.A.O., Falup-Pecurariu O., Geppe N., et al. Prevention of new respiratory episodes in children with recurrent respiratory infections: an expert consensus statement. Microorganisms. 2020; 8 (11): 1810. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms8111810; PMID: 33213053; PMCID: PMC7698530.
39. Schaad U.B., Esposito S., Razi C.H. Diagnosis and management of recurrent respiratory tract infections in children: a practical guide. Arch Pediatr Infect Dis 2016; 4 (1): e31039. DOI: https://doi.org/10.5812/pedinfect.31039
40. PRIMA: pediatric recommendations on immunomodulatory drugs in outpatient practice (consensus). 2nd ed., revised and additional. Moscow: RG-Press, 2017: 80 p. (in Russian)
41. Geppe N.A., Kozlova L.V., Gorelov A.V., et al. Acute respiratory tract infections. Diagnosis, treatment, prevention: clinical guide. 2nd ed., updated and additional. Moscow: MedKom-Pro, 2020: 197 p. (in Russian)
42. Clinical recommendations "Acute respiratory viral infection (ARVI) in children". Moscow, 2022. (in Russian)
