CC BY
17
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИЗИНОПРИЛА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
Стаценко М. Е., Щербакова Т. Г.
Волгоградский государственный медицинский университет, МУЗ ГКБ № 3, Волгоград
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Многочисленные исследования продемонстрировали прямую зависимость между уровнем артериального давления (АД) и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [1], которые продолжают оставаться основной причиной смертности населения России и большинства развитых стран Европы [2]. В Российской Федерации распространенность артериальной гипертонии (АГ) составляет в общей популяции приблизительно 40 %, а среди людей пожилого возраста превышает 60 % [3,4].
Ведущая роль ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы в патогенезе гипертонии, определяет широкое назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Антигипертензивная эффективность и положительное влияние на гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) этих препаратов изучены и оценены во многих многоцентровых исследованиях (CAPP, PRESERVE, LIVE, HOPE, ALLHAT и др.). Известны данные о применении их для профилактики развития и прогрессирования сердечной недостаточности и о метаболических их эффектах [5]. Накоплены сведения об антиишемическом действии препаратов. Однако в настоящее время остается открытым вопрос о влиянии иАПФ на функциональное состояние почек пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) без сопутствующего сахарного диабета. Особенно это является актуальным для больных ГБ пожилого возраста, у которых инволютивные изменения структуры старческой почки влекут за собой снижение функциональных возможностей органа. Известен ряд исследований посвященных эффекту воздействия иАПФ на вегетативную нервную систему (ВНС) [6,7,8,9], однако в литературе нам не встретилось работ по анализу влияния иАПФ длительного действия — напр., лизиноприла — на вариабельность ритма сердца у больных АГ пожилого возраста.
Качество жизни (КЖ) является общепризнанным критерием долговременной эффективности антиги-пертензивной терапии. Оценка динамики параметров качества жизни на фоне лечения является важным аспектом терапевтической тактики в отношении пациентов пожилого возраста, у которых отмечается снижение когнитивных функций и социальной адап-
тации не только в силу наличия заболевания, но и в результате возрастных изменений [10].
Целью нашего исследования была комплексная оценка динамики показателей суточного монитори-рования артериального давления, структурно-функциональных параметров сердца, функции почек, вегетативного статуса, углеводного, жирового и пури-нового обмена веществ, уровня электролитов крови, а также когнитивно-мнестической функции и качества жизни в процессе 12-недельной монотерапии ли-зиноприлом пожилых больных с АГ.
Материал и методы
В исследование были включены 30 больных в возрасте от 60 до 74 лет с артериальной гипертензией (АГ) 1-11 степени. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Из исследования исключались больные с симптоматической АГ, обменной (сахарный диабет, подагра) и воспалительной (пиелонефрит, гломерулонефрит) нефропатией, с нестабильной стенокардией и стенокардией напряжения Ш-1У ФК, постоянной формой мерцательной аритмии, перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до исследования, пороками сердца, сердечной недостаточностью Ш-ГУ ФКпо КУНА, аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, печеночной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, непереносимостью лизиноприла в анамнезе.
Всем больным за 5 суток до исследования отменялись гипотензивные препараты (диуретики — за 7 суток) . Препарат Даприл (ПРО.МЕД.ЦС Прага, Чехия) назначался больным утром однократно, начальная суточная доза в среднем составила 11,6 ± 1,1 мг, конечная — 19,1 ± 2,3 мг; период наблюдения — через 4 и 12 недель терапии.
Пациентам проводилось суточное мониторирова-ние АД (СМАД) при помощи аппарата АВРМ-04 фирмы «МеёНесИ» (Венгрия) с осциллометричес-кой регистрацией АД. Анализировались показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления за сутки, день и ночь, показатели вариабельности систолического и диастоличес-
кого АД (ВСАД, ВДАД), индексы времени и площади систолического и диастолического АД (ИВСАД и ИВДАД, ИПСАД и ИПДАД), суточный индекс (СИ), пульсовое АД (ПАД), частота сердечных сокращений (ЧСС), а также величина и скорость утреннего подъема систолического и диастолического АД(ВУПСАД иВУПДАД, СУПСАД и СУПДАД). На основании величины суточного индекса больных подразделяли на следующие группы: dippers — лица с нормальной (оптимальной) степенью ночного снижения АД — СИ > 10 % и < 20 %; non-dippers — лица с недостаточной степенью ночного снижения АД — СИ > 0 и < 10 %; over-dippers — лица с повышенной степенью ночного снижения АД — СИ > 20 %; night-peakers — лица с устойчивым повышением ночного АД - СИ < 0.
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили по общепризнанной методике на аппарате «VOLUSON 530-D» (США). Оценивали конечный диастолический (КДР) и систолический (КСР) размеры левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), размеры левого предсердия. По формуле R. B. Devereux вычисляли массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и ее индекс (ИММЛЖ). Для заключения о диастолической функции ЛЖ определяли максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Пик Е, м/с), максимальную скорость предсердного диастолического наполнения (Пик А, м/с), их отношение Е/А. Рассчитывались значимые показатели центральной гемодинамики: ударный индекс (УИ, мл/м2), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), минутный объем кровообращения (МОК, л/мин), фракция выброса левого желудочка (ФВ, %), удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС) определялось по формуле - АДср.« Sтела • 80/(М0к/100), дин/с/см-5.
Функциональное состояние почек оценивалось по уровню креатинина сыворотки крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе Реберга-Та-реева, путем определения почечного функционального резерва (ФПР) и микроальбуминурии (МАУ).
Вариабельность ритма сердца исследовалась при записи коротких 5-минутных участков ЭКГ (аппаратно-программный комплекс «Варикард-1.0», Россия) утром в состоянии покоя и при проведении активной 5-минутной ортостатической пробы.
Уровни холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, глюкозы, калия и натрия в крови определялись в начале и в конце 12-недельного курса терапии.
Оценка качества жизни производилась при помощи опросника MOS SF-36. Параметры когнитивно-мнестической функции оценивались с использованием краткой шкалы исследования психического
Таблица 1 Клиническая характеристика больных
Число больных 30
Мужчины/женщины 5/25
Средний возраст, лет 68,1 ± 0,9
Давность АГ лет 17,8 ± 1,7
Изолированная систолическая АГ 14 человек(47 %)
Систоло-диастолическая АГ 16 человек(53 %)
Индекс массы тела (ИМТ), кг/ м2 30,1 ± 0,9
ИМТ > 25 кг/ м2 26 человек (87 %)
Стенокардия напряжения 1-11 ФК 12 человек(40 %)
Инфаркт миокарда в анамнезе 3 человек (10%)
Наличие экстрасистолии 18 человек(60 %)
Сердечная недостаточность I ФК (по N1^) 14 человек(47 %)
Сердечная недостаточность II ФК (по №НА) 16 человек (53 %)
Таблица 2 Влияние даприла на показатели СМАД у пожилых больных с АГ
Показатели Исходно Через 3 месяца лечения А%
САД сут. 142,2 ± 1,9 130,5 ± 2,9 - 8,27*
ДАД сут. 78,4 ± 1,3 72,3 ± 1,9 - 7,76*
САД день 144 ± 2,2 132,7 ± 3,4 - 7,81*
ДАД день 81,6 ± 1,5 75,2 ± 2,2 - 7,79*
САД ночь 139,8 ± 2,8 125,8 ± 2,4 - 10,01*
ДАД ночь 73,4 ± 1,6 66,6 ± 1,6 - 9,16*
ВСАД сутки 16,8 ± 0,9 16,7 ± 0,9 - 0,71
ВДАД сутки 12,3 ± 0,5 11,8 ± 0,6 - 4,22
ВСАД день 15,6 ± 0,8 15,8 ± 0,9 0,77
ВДАД день 11,9 ± 0,6 11,1 ± 0,6 - 6,4
ВСАД ночь 14,4 ± 1,2 13 ± 0,9 - 9,47
ВДАД ночь 9,0 ± 0, 5 8,7 ± 0,4 - 3,54
ИВСАД сутки 70 ± 4,0 47,8 ± 5,8 -31,81 *
ИВДАД сутки 42,5 ± 4,6 25,8 ± 4,5 - 39,36 *
ИВСАД день 63,4 ± 5,2 41,9 ± 6,2 - 33,92 *
ИВДАД день 35,6 ± 5,1 23,4 ± 4,9 - 34,23
ИВСАД ночь 81,8 ± 3,7 57,1 ± 5,8 - 30,21*
ИВДАД ночь 55,2 ± 6,1 30,2 ± 5,4 - 45,4 *
ИПСАД сутки 360,3 ± 40,1 206,2 ± 37,2 - 42,78 *
ИПДАД сутки 103,2 ± 16,1 55,2 ± 12,1 - 46,49 *
ИПСАД день 284,2 ± 39,8 181,7 ± 42,2 - 36,07
ИПДАД день 81,9 ± 17,1 48,9 ± 13,1 - 40,28
ИПСАД ночь 397,0 ± 51,6 198 ± 36,2 - 50,13 *
ИПДАД ночь 109,5 ± 19,1 56,2 ± 15,3 - 48,72 *
ЧСС сутки 68,3 ± 1,2 69,5 ± 1,4 2,11
ЧСС день 72,7 ± 1,4 73,7 ± 1,5 1,38
ЧСС ночь 61,3 ± 1,3 61,1 ± 1,6 - 0,39
ПАД сутки 63,7 ± 1,9 58,1 ± 2,1 -8,79*
ПАД день 62,4 ± 1,9 58,0 ± 2,2 -7,06
ПАД ночь 66,6 ± 2,3 59,3 ± 2,0 -10,98*
ВУП САД 50,3 ± 3,1 49,8 ± 3,8 - 0,95
ВУП ДАД 40,0 ± 2,8 36,7 ± 1,9 -7,87
СУП САД 29,6 ± 3,3 21,3 ± 2,4 -28,07*
СУП ДАД 22,6 ± 1,7 17,6 ± 1,7 - 22,09*
Примечание: * - р<0,05; А - степень изменения показателя в %.
до лечения
после лечения
П dippers ■ non-dippers Dnight-peakers
□ dippers ■ non-dippers □ night-peakers
Рис. 1. Динамика суточного профиля САД на фоне терапии даприлом. Примечание: достоверность различий с показателями до лечения: * р < 0,05.
статуса — MMSE (Mini-mental scale examination) — до и после проведенной терапии [11].
Результаты исследования обрабатывались при помощи пакета статистических программ MS EXCEL 2003, реализованных на PC IBM Pentium III. Данные представлены в виде M ± m. Разница показателей между группами оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, при необходимости использовались непараметрические методы статистики. Достоверными считали различия при значении р < 0,05.
Результаты и обсуждение
При терапии даприлом пациентов пожилого возраста с АГ I-II степени целевой уровень офисного АД был достигнут через 4 недели у 57 % больных, через 12 недель — у 73 %.
Анализ показателей СМАД выявил достоверное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления за сутки (исходно — 142,2+1,9/78,4+1,3 мм рт. ст., после лечения — 130,5+2,9/72,3+1,9 мм рт. ст.), в дневные и ночные часы (табл. 2).
Вариабельность АД является самостоятельным
фактором риска развития сердечно-сосудистых катастроф и растет вместе с увеличением возраста [12]. На фоне лечения даприлом отмечено уменьшение величины суточной и ночной вариабельности САД, вариабельности ДАД за все периоды наблюдения (различия недостоверны).
Зафиксировано достоверное уменьшение показателей «нагрузки давлением» — индекса времени САД за сутки, день и ночь на 31,8 %, 33,9 % и 30,2 % соответственно; индекса времени ДАД за сутки — на 39,3 % и ночь - на 45,4 %.
При оценке суточного профиля САД больные распределились следующим образом (рис. 1). По результатам лечения выявлено достоверное увеличение процента лиц с нормальной величиной суточного индекса, за счет уменьшения числа пациентов с недостаточным снижением и повышением АД в ночные часы. Для больных это является прогностически более благоприятным, так как именно отсутствие ночного снижения АД является причиной органных поражений [13].
Достоверных изменений суточного профиля ДАД на фоне терапии даприлом не выявлено.
до лечения
после лечения
■ НГИКГ ПЭГ ПКР
■ НГИКГ ПЭГ ПКР
Рис. 2. Динамика типов геометрии левого желудочка на фоне терапии даприлом. Примечание: * - достоверность различий с показателями до лечения.
По окончании лечения наблюдалось достоверное снижение скорости утреннего подъема САД (29,6+3,3/21,3+2,4) иДАД (22,6+1,7/17,6+1,7 соответственно), что свидетельствует об уменьшении риска развития сердечно-сосудистых катастроф в ранние утренние часы на фоне терапии даприлом.
После 12-недельной терапии даприлом отмечено достоверное уменьшение толщины задней стенки левого желудочка (исходно — 1,12+0,02 см, в конце терапии — 1,07+0,02 см). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) уменьшился со 132,7+4,9 г/м2 до 124,3+5,27 г/м2, что составило 6 %. Исходно 14,3 % больных имели нормальную геометрию левого желудочка (НГ). Концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГ) и эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГ) выявлялись у 46,4 % и 28,6 % пациентов соответственно, а концентрическое ремоделиро-вание ЛЖ (КР) — у 10,7 % больных (рис.2). По окончании 12-недельной терапии даприлом количество больных с нормальной геометрией ЛЖ возросло до 32,1 % (р<0,05), что ассоциировалось с уменьшением процента лиц с прогностически наиболее неблагоприятным типом ремоделирования ЛЖ — КГ на 35,6 % (р<0,001). В 40 % случаев регрессу ГЛЖ сопутствовала нормализация суточного профиля АД.
На фоне терапии обнаружена тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка (от 57,9+1,4 до 58,1 + 1,1 %), ударного и сердечного индексов, минутного объема кровообращения (от 4818,3+302,5 до 5066,0+315,9 л/мин.). Зафиксировано достоверное снижение величины УПСС на 20,2 %. Лечение даприлом способствовало уменьшению проявлений диастолической дисфункции — отношение Е/А исходно составило 0,96+ 0,1, конечно — 0,98+ 0,1 (р>0,05).
Достоверных изменений уровня креатинина крови в процессе терапии даприлом не выявлено. СКФ исходно составила 74,9+5,0, после лечения — 75,9+5,8 мл/мин/1,73 м2 (различия недостоверны). Обращает на себя внимание снижение процента лиц со значением скорости клубочковой фильтрации ниже критического уровня 60 мл/мин/1,73 м2 (рис.3).
Наиболее ранним маркером поражения почек является микроальбуминурия (МАУ). Установлено, что МАУ отражает наличие в организме генерализованной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе, как увеличения риска возникновения и прогрессиро-вания атеросклероза, так и поражения почек с развитием почечной недостаточности [14].
В конце 12-недельного лечения даприлом зарегистрировано достоверное снижение уровня суточной микроальбуминурии (рис.4). Встречаемость истощенного ФПР после лечения уменьшилась на 6,7 %, что свидетельствует об улучшении внутриклубочко-вой гемодинамики почек.
о,оо%-
/ / / / А 7
36,7% /
/ /
□ Исходно ■ После лечения
Рис.3. Динамика больных с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 в %.
Лечение даприлом не оказало существенного влияния на вегетативный гомеостаз. Обращает на себя внимание уменьшение индекса вагосимпатического взаимодействия — LF/HF (исходно — 2,12+0,4; конечно — 2,0+0,4), что ассоциируется со снижением активности симпатического отдела ВНС и риска сердечно-сосудистых осложнений [15].
Биохимические показатели углеводного, липид-ного обмена в процессе лечения даприлом достоверно не изменились. Однако наметилась тенденция к снижению уровня холестерина (с
5,91+0,2 до 5,82+0,2 ммоль/л) и триглицеридов (с 1,76+0,2 до 1,72+0,1 ммоль/л). У пациентов с АГ повышение уровня мочевой кислоты (МК) в крови может рассматриваться как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом большое значение имеет как уровень МК до назначения лекарственных препаратов, так и его динамика на фоне лечения [12]. После 12-недельной терапии даприлом произошло достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови (исходно — 389,2+14,5, в конце периода наблюдения — 348,1 + 14,6 мкмоль/л). Уровни электролитов крови значимо не изменились.
По результатам опросника MOS SF-36 уровень качества жизни у пациентов до лечения даприлом составил 45,5+2,6, после лечения — 46,8+3,1 баллов. При анализе по отдельным шкалам прослеживалась отчетливая позитивная динамика по шкалам: физического и общего здоровья (увеличение балла оценки
200 150 100 50 0
/ / / / / /
179,5 /
/ /
□ Исходно ■ После лечения
Рис.4. Динамика микроальбуминурии на фоне терапии даприлом.
на 4 % и 9 % соответственно), ролевого физического функционирования (на 3 %), изменения состояния здоровья (на 14 %).
На фоне проведенной терапии даприлом отмечался достоверный рост балла оценки когнитивно-мнести-ческих функций (26,5 ± 0,4 — исходно, 27,6 ± 0, 3 балла — после лечения). Наиболее выраженная динамика наблюдалась со стороны шкал внимания и счета (увеличение балла оценки на 18 %, р<0,05), а также отсроченного воспроизведения (на 26 %). Важность этого факта определяется тем, что конечной целью лечения пожилых больных АГ является не столько снижение цифр АД, сколько предотвращение сердечно-сосудистых осложнений, продление жизни, улучшение ее качества, поддержание удовлетворительного физического, умственного и психоэмоционального состояния [16]. При этом побочные эффекты лекарственной терапии должны быть незначительными, что и было отмечено при лечении даприлом.
Выводы
1. Даприл является высокоэффективным антиги-пертензивным препаратом для лечения больных пожилого возраста с АГ I-II степени.
2. Препарат благоприятно влияет на показатели
Литература
1. Ж. Д. Кобалава. Изменение подходов к клинической оценке систолического артериального давления. Возможность коррекции с помощью блокаторов ангиотензина II. // Русский медицинский журнал. — 2000. —№ 1. — С. 39—43.
2. Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова. Сердечно-сосудистые заболевания в РФ во второй половине ХХ столетия: тенденции, возможные причины, перспективы. // Кардиология. — 2000. -№ 6. - С. 4-9.
3. А. И. Воробьев, Шкловский-Н. Е. Корди, П. А. Воробьев. Пациент и здравоохранение. К вопросу о декларации прав пациента. // Клиническая геронтология. - 2000. - № 6 (5-6). - С. 3-7.
4. Ю. В. Котовская, Ж. Д. Кобалава Особенности артериальной гипертонии в старческом возрасте. // Consilium medicum. -2004. - 6(12). - С. 888-893.
5. Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский. Ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента. Москва. - 1999. - С.58-62.
6. Derad I., Otterbein A., Molle M., et al. The angiotensin converting enzyme inhibitors fosinopril and enalapril differ in their central nervous effects in humans // J. Hypertension. 1996, 14: 11, 1309-15.
7. Manolis A.J., Beldekos D., Handanis S., et al. Comparison of spi-rapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: effects on LVH regression and arrhythmo-genic propensity //Am. J. Hypertens. 1998; 11 (6 Pt 1): 640-8.
8. Pagani M., Pizzinelli P., Mariani P., et al. Effects of chronic cilaza-pril treatment on cardiovascular control: a spectral analytical
СМАД — способствует нормализации суточного профиля АД, снижает показатели «нагрузки давлением», уменьшает вариабельность АД, скорость утреннего подъема САД и ДАД.
3. Гипотензивный эффект даприла сопряжен с улучшением морфо-функционального состояния сердца: уменьшаются проявления ГЛЖ, улучшается сократительная способность сердечной мышцы, отмечается благоприятное влияние препарата на диас-толическую функцию левого желудочка.
4. Терапия даприлом сопровождается улучшением функционального состояния почек: достоверно снижается уровень МАУ, нормализуется значение СКФ, наблюдается прирост величины ФПР.
5. Лечение даприлом способствует снижению активности симпатического звена вегетативной нервной системы. Даприл оказывает положительное влияние на показатели пуринового и нейтральное действие — на показатели липидного обмена.
6. Лечение даприлом ассоциируется с улучшением качества жизни и когнитивно-мнестических функций, что особенно важно для пациентов пожилого возраста. Высокая антигипертензивная активность даприла сопровождается хорошей переносимостью препарата и отсутствием побочных эффектов.
approach// J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 (Suppl 6): 110—6.
9. Piccirillo G., Munizzi M.R., Fimognari F.L. et al. Heart rate variability in hypertensive subjects// Int. J. Cardiol. 1996; 53(3): 291-8.
10. Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, Е. Э. Школьникова. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и качества жизни у больных систолической гипертонией при монотерапии арифоном // Тер. архив. — 1998. — № 9.
- С. 67—69.
11. В. В. Захаров, Н. Н. Яхно. Нарушения памяти. Москва: Гео-тарМед. 2003. — С.150.
12. В. С. Моисеев, Ж. Д. Кобалава. АРГУС — Артериальная Гипертония Улиц Старших возрастных групп. — М.: ООО Мед-информ. 2002. — С. 448.
13. Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Москва. 1999. — С. 234.
14. Stuveling E.M., Bakker S.J., Hilige H.X. et al. Biochemical risk markers: a novel area for better prediction of renal risk?// Nephrol Dial Transplant 2005. 20: 497—508.
15. Р. М. Баевский, А. П. Берсенева. Оценка адаптационных возможностей риска развития заболеваний — Москва: Медицина. 1997. — С. 237.
16. И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова, В. В. Дмитриев. Эффективность 12-недельной монотерапии арифоном-ретард у больных изолированной систолической гипертонией // Тер. архив. — 2002.
— № 1. — С. 55—59.
Поступила 12/02-2007
