CC BY
0
симптомов хронического ринита, осложненного перфорацией перегородки носа, была использована анкета-опросник SNOT-22. При сравнении качества жизни пациентов с хроническими заболеваниями носа до и после операции было получено статистически значимое снижение неблагоприятных симптомов (р<0,001), что позволило переместить их в группу нуждающихся только в терапевтическом лечении. Средний показатель качества жизни после лечения по шкале SNOT-22 составил 21 балл (95% ДИ 18,8-23,4).
Выводы:
1. Количество рецидивов перфораций перегородки носа у пациентов (п=49), прооперированных разработанным методом хирургического лечения, не превысило 18% (95% ДИ 9-32).
2. Анализ разработанного метода выявил статистически значимое улучшение средних показателей объема вдыхаемого воздуха через 6 месяцев после операции (до операции - 663,2 см3, через
6 месяцев - 846,5 см3, р<0,001); аэродинамики входящего потока вдыхаемого воздуха (до операции - 38,5%, через 3 месяца - 50,1%, р<0,001, через 6 месяцев - 50,0%, р<0,005); восстановление симметричности вдыхаемого воздуха (до операции - 0,52, через 3 месяца -
0.18, р<0,001, через 6 месяцев - 0,15, р<0,005), что снижает дополнительную травматизацию слизистой оболочки перегородки носа и риск рецидива перфорации.
3. Значимое снижение количества жалоб и улучшение функции носового дыхания позволило улучшить качество жизни пациентов после операции на 59 баллов по шкале SNOT-22, средний показатель качества жизни после лечения составил 21 балл (95% ДИ 18,8-23,4).
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Молоков К.В. Пластика перфорации перегородки носа: необходимость, возможности и эффективность // Российская ринология. - 2016. - №1. - С.16-18.
2. Науменко, А.А. Ретроспективный анализ рецидивов перфораций перегородки носа после хирургического лечения / А.А. Науменко, Ж.В. Колядич, С.В. Ешенко // Воен. медицина. - 2022. - №4(65). - С.25-30.
3. Нечипоренко В.П., Климов З.Т., Попов А.В. Эндоскопическая пластика перфораций носовой перегородки с применением нового метода сшивания слизистой оболочки полости носа в труднодоступных местах // Журн. вушних, носових и горлових хвороб. - 2002. - №3. - С.10-14.
4. Чекалдина Е.В. Перфорации перегородки носа: этиология, патогенез, клиника и лечение // Российская ринология. - 2016. - №24(1). - С.24-27.
5. Cavada M.N., Orgain C.A., Alvarado R., Sacks R., Harvey R.J. Septal Perforation Repair Utilizing an Anterior Ethmoidal Artery Flap and Collagen Matrix // Rhinol Allergy. -2019. - Vol.33, N3. - P.256-262.
6. Chen FH., Rui X., Deng J., Wen YH., Xu G., Shi J.B. Endoscopic sandwich technique for moderate nasal septal perforations // Laryngoscope. - 2012. - Vol.122, N11. -P.2367-2372.
7. Leong S.C., Chen X.B., Lee H.P., Wang D.Y. A review of the implications of computational fluid dynamic studies on nasal airflow and physiology // Rhinology. - 2010. - Vol.48, N2. - P.139-145.
8. Paola Castelnuovo, Fabio Ferreli, Iman Khodaei, Pietro Palma // Arch Facial Plast Surg. - 2011. - Vol.13, N6. -P.411-414. doi:10.1001/archfacial.2011.44
Поступила 03.04.2023 г.
Клеточные технологии в решении проблем несостоятельности рубца матки после кесарева сечения
Креер С.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Kreyer S.A.
Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk Cellular technologies in solving problems of uterine scar failure after cesarean section
Резюме. Приведены результаты доклинического и клинического этапов исследований. Доклинические исследования проводились с 18 кроликами-самками. Определена возможность применения мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани (МСК ЖТ) для формирования полноценного рубца матки (РМ) экспериментальных животных (ЭЖ). Затем ретроспективно проанализировано 1728 историй родов беременных, родоразрешенныхкесаревым сечением (КС). Определена частота несостоятельного рубца матки (НРМ) как показание для КС - 27,03%. Отобраны 66 пациенток с НРМ, которых разделили на 2 группы: 1-я группа (n=56) с одним РМ, у которых роды закончились повторным КС, 2-я группа (n=10) с двумя и более РМ, у которых роды закончились повторным КС. Определены факторы, влияющие на толщину РМ после КС. Получена формула для прогнозирования толщины РМ в зависимости от данных факторов. С пациентками 1-й группы и 8 пациентками, родоразрешенными через естественные родовые пути с одним РМ после КС, проведен мета-анализ, пороговое значение толщины РМ для успешного родоразрешения через естественные родовые пути - 2,8 мм. Клинические исследования 5 пациентам с НРМ показали возможность применения биомедицинского клеточного продукта (БМКП) на основе аутологичных МСК ЖТ для формирования состоятельного РМ.
Ключевые слова: мезенхимальные стволовые клетки, аутологичные мезенхимальные стволовые клетки, биомедицинский клеточный продукт, рубец матки.
Медицинские новости. — 2023. — №8. — С. 67—72. Summary. The article presents the results of the preclinical and clinical stages of research. Preclinical studies were conducted with 18 female rabbits. The possibility of using mesenchymal stem cells of adipose tissue (MSCs of AT) for the formation of a full-fledged uterine scar (US) in experimental animals (EA) was determined. Then, 1728 birth histories of pregnant women deiivered by caesarean section (CS) were retrospectively analyzed. The frequency of incompetent uterine scar (IUS) was determined as an indication for CS - 27.03%. 66 patients with IUS were selected, who were divided in^o 2 groups: group 1 (n=56) with one US, in whom childbirth ended with repeated CS, group 2 (n=10) with two or more US, in whom labor ended with repeated CS. The factors influencing the thickness of the US after CS are determined. A formula is obtained for predicting the thickness of the US depending on these factors. With patients of the 1st group and 8 patients delivered through the natural birth canal with one US after CS, a metaanalysis was carried out, the threshold value of the thickness of the US for successful delivery through the birth canal was 2.8 mm. Clinical studies in 5 patients with IUS showed the possibility of using a biomedical cell product (BMCP) based on autologous AT MSCs for the formation of consistent US. Keywords: mesenchymal stem cells, autologous mesenchymal stem cells, biomedical cell product, uterine scar. Meditsinskie novosti. - 2023. - N8. - P. 67-72.
В современной медицине особое внимание уделяется проблеме рубца матки (РМ) после кесарева сечения (КС) [1, 6, 16, 23, 25]. В связи с расширением перечня показаний к КС, так и с повышением числа первородящих пациенток позднего репродуктивного возраста изменяется акушерская тактика в сторону значительного увеличения частоты оперативного родоразрешения [24]. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота КС не должна превышать 10-15%, однако анализ данного показателя в 190 странах мира демонстрирует высокую распространенность этой акушерской операции - более 20% [41]. Так, по данным отчетных докладов руководителей акушерско-гинекологи-ческой службы в Республике Беларусь, за 2020 год этот показатель составлял 31,2%, за 2021 год - 32,2%, за 2022 год - 33,7% [14].
В современной репродуктологии решаются вопросы, связанные с вынашиванием беременности у женщин с тяжелой экстрагенитальной и генитальной патологией, при которой отсутствует возможность как естественного зачатия, так и родов через естественные родовые пути, то есть когда оперативного родоразре-шения невозможно избежать. Процессы регенерации тканей матки необходимо оптимизировать таким образом, чтобы РМ после оперативного родоразрешения был полноценным [1, 3, 25, 26].
В литературе можно встретить следующие термины: «несостоятельность рубца на матке», «ниша», «истмоцеле», «неполноценный рубец на матке», «дефект рубца после КС», «истончение послеоперационного рубца», «маточ-но-перитонеальная фистула». Частота несостоятельного рубца матки (НРМ), по данным литературных источников, составляет 10-15% [16].
Клинически НРМ у пациенток может протекать как бессимптомно, так и с постменструальными кровянистыми выделениями из половых путей (15,2-82,0%), дисменореей, гиперменореей (12-38%), болями внизу живота (4,5-11,0%), вторичным бесплодием (4-19%). В свою очередь, данные симптомы существенно снижают качество жизни пациенток [5, 21, 31, 35].
Отечественными и зарубежными учеными проводились исследования для поиска новых технологий и методик лечения и медицинской профилактики НРМ на доклиническом и клиническом
уровнях. Особенно остро эта проблема стоит у пациенток, перенесших оперативные вмешательства на матке по поводу гинекологических заболеваний или после оперативного родоразре-шения путем операции КС, которые планируют в перспективе беременность [2, 4, 6, 22].
В мире активно используют инновационные методы лечения СК для помощи женщинам репродуктивного возраста в гинекологии [7, 15, 20, 27-29, 32-34, 38, 40, 42-46].
Возможность для широкого клинического применения биомедицинского клеточного продукта (БМКП) на основе мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани (МСК ЖТ) определяет тот факт, что МСК ЖТ оказывают паракринное действие, вызывая противовоспалительный и ангиогенный эффект [30, 36, 37, 39].
БМКП на основе аутологичных МСК ЖТ применяется в различных отраслях современной медицины: в хирургии [11, 13], стоматологии [10, 12], офтальмологии [8], урологии [9].
Цель исследования - определить возможность применения биомедицинского клеточного продукта на основе мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани у женщин для формирования полноценного рубца матки после кесарева сечения.
В задачи исследования входило провести экспериментальные исследования на лабораторных животных для определения возможности применения БМКП на основе МСК ЖТ для формирования полноценного рубца матки, ретроспективный анализ историй родов беременных для изучения частоты несостоятельности РМ как показания для КС, после чего отобрать пациенток с НРМ после КС, родоразрешенных повторно КС, для определения факторов, влияющих на РМ для разработки модели прогнозирования толщины РМ от указанных факторов. Предстояло найти пороговое значение толщины РМ для успешного родораз-решения через естественные родовые пути у пациенток с РМ после КС, а также разработать метод интраоперационного применения БМКП на основе МСК ЖТ в область потенциального формирования рубца матки.
Объекты и методы
В качестве объекта исследования выступали кролики-самки весом не менее 3 кг, пациентки, родоразрешенные путем операции КС, в том числе с НРМ после КС.
Предмет исследования - матки кроликов-самок, структура показаний к родоразрешению путем операции КС, сопутствующие заболевания пациенток, ИМТ паритет родов, наличие абортов перед последним КС, исходы беременности, родов, результаты ультразвуковых исследований (уЗи), данные лабораторных исследований пациенток (ОАК).
На доклиническом этапе под действием наркоза всем ЭЖ в области матки, острым путем на расстоянии 1 см от места срастания маточных рогов моделировали два разреза через все слои размерами 1 см на правом и левом рогах матки. Раны ушивали непрерывным швом колющей иглой с нерассасываю-щейся нитью для маркировки. ЭЖ были разделены на две однородные группы: контрольную (9 ЭЖ) и одну опытную (9 ЭЖ). В сформированные разрезы в матке у ЭЖ в опытной группе после ушивания матки в область потенциального формирования рубца вводили с помощью шприца 1 мл суспензии МСК ЖТ в концентрации 106 кл/мл, ресуспенди-рованных в физиологическом растворе. Контрольной группе ЭЖ клетки не вводились. После выполнения основной части эксперимента производили забор маток ЭЖ в регламентированные сроки на 7-е, 14-е, 30-е сутки морфологического и иммуногистохимического исследований области потенциального формирования рубца [17, 18]. Проведенные доклинические исследования позволили перейти к следующему этапу.
Проведен ретроспективный анализ 1728 историй родов беременных, родораз-решенных КС, для определения частоты показания к КС - НРМ, затем из них отобраны 66 пациенток с НРМ, которых разделили на 2 группы: 1-я группа - 56 пациенток с одним РМ, у которых роды закончились повторным КС, 10 пациенток - с двумя и более РМ, у которых роды закончились повторным КС, для изучения факторов, влияющих на толщину Рм.
Проведен мета-анализ с 56 пациентками 1-й группы (с одним НРМ после КС), родоразрешенных отделениях в РНПЦ «Мать и дитя» в 2021 году, и 8 пациентками 3-й группы, родоразрешенных через естественные родовые пути с одним РМ после КС, на базе Городского клинического роддома №2 и РНПЦ «Мать и дитя» в период с 2021 по 2022 год.
Проспективно провели клинические исследования пяти пациенткам с НРМ, планирующим в дальнейшем беременность, применяли БМКП на основе ауто-
логичных МСК ЖТ путем интрамиоме-трального интраоперационного введения в области потенциального формирования РМ для изучения возможности применения с целью формирования полноценного РМ для улучшения репродуктивного здоровья пациентов. Перед проведением исследования были получены добровольные информированные согласия пациенток.
Для создания базы данных и обработки статистического материала использовался персональный компьютер. В качестве основного программного обеспечения для клинического этапа исследования выбран пакет модулей для статистической обработки данных STATISTICA (версия 12,0, 12.5.192.7, StatSoft, Inc., США). Для анализа данных использованы следующие методы математической статистики для клинического этапа: нормальность распределения проверяли по результатам тестов Колмогорова - Смирнова и Шапиро - Уилка, рассчитывали долю (%), медиану (Ме), интерквартильный размах (Q1-Q2) (интервала между 5 и 95 процентилями). Для признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, применялись непараметрические методы: для сравнения количественных показателей независимых выборок критерии Манна -Уитни (U), для анализа взаимосвязи двух признаков выполнен корреляционный анализ по Спирмену с оценкой коэффициента корреляции (rs). Поиск для прогнозирования толщины РМ в зависимости от определенных факторов проводился с помощью множественной регрессии. Для поиска и определения порогового значения толщины РМ для успешного родоразрешения через естественные родовые пути у пациенток с РМ после КС проводилось с помощью ROC-анализа путем изучения связи бинарного признака с количественным показателем с получением численного значения клинической значимости данного количественного показателя. Данные представляли в виде AUC (площадь под кривой), 95% ДИ, Se (чувствительность, %), и Sp (специфичность, %). Статистически значимыми принимали различия р<0,05. Обследование пациенток, включенных в проспективное исследование, проводилось согласно действующему клиническому протоколу «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» (утвержден постановлением Министерства здраво-
охранения Республики Беларусь №17 от 19.02.2018 г.).
За 3 недели до введения БМКП осуществляли забор ЖТ по общепринятой методике. Затем осуществляли подготовку пациента к трансплантации БМКП согласно клиническому протоколу «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» (утвержден постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь №17 от 19.02.2018 г.). Клинической трансплантации в обязательном порядке предшествовало микробиологическое, морфологическое, иммунофенотипическое тестирование клеточного компонента (МСК) в составе БМКП.
Во время операции по поводу НРМ лапаратомным доступом выполняли все этапы операции, включая иссечение НРМ.
Ушивание матки начинали с углов через все слои. Рану на матке ушивали двумя рядами узловых синтетических рассасывающихся нитей ПГА мышечно-мышечных швов с расстоянием между швами не более 1 см. БМКП на основе культивированных аутологичных МСК ЖТ общим объемом 1 мл распределяли равными долями на 5 инъекций клеточного материала с помощью шприца стерильного одноразового 2 А «Луер» 2 мл с иглой 0,6х25 («МЕДПЛАСТ», Беларусь) на расстоянии 3-5 мм от края раны на глубину 2-4 мм в области 1 см2 раны (объем в одной точке инъекции - 0,2 мл). При извлечении иглы осуществляли медленное давление на поршень так, чтобы БМКП инфильтрировал ткани матки вдоль шва. Лечебная доза составляла 20 млн клеток в 1 мл физиологического раствора. Длительность введения БМКП интраоперационно составляла 5-6 минут. Процедура проводилась до этапа перитонизации. Далее выполняли пе-ритонизацию за счет пузырно-маточной складки и последующие этапы операции КС/лапаротомной метропластики в соответствии с инструкцией по применению «Современные подходы к родораз-решению путем операции кесарево сечение» (утверждена Министерством здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2005 регистрационный № 77 - 0705). Операции проводились под спинальной анестезией.
Оценка эффективности метода лечения послеоперационного РМ с применением БМКП на основе МСК ЖТ проводили на 5-е сутки, 3 месяца после трансплантации БМКП. Проводили УЗИ ОМТ с помощью
аппарата Mindray DC - 70 X-Insight c определением длины, ширины матки, толщины миометрия в области РМ.
Основные критерии заживления -сроки и скорость репарации раневого дефекта.
Полноценным следует считать нижний сегмент матки при: толщине его не менее 3-5 мм, четко определяемом слое миометрия по всей длине бывшего разреза на матке, отсутствии локальных истончений в указанной области. К признакам НРМ следует относить толщину ткани нижнего сегмента менее 3 мм, неоднородность структуры ткани нижнего сегмента в виде гиперэхогенных включений, кратерообразное истончение рубца и резкое истончение нижнего сегмента матки в области предполагаемого РМ.
Результаты и обсуждение
Характер восстановительного процесса в тканях матки ЭЖ после введения МСК ЖТ в область потенциального формирования рубца был наиболее полноценным, что подтверждалось данными морфологического исследования. При применении МСК ЖТ отмечается укорочение сроков восстановления, а также более анатомичная регенерация тканей матки по сравнению с таковыми без использования указанного продукта, что выражается в отсутствии воспалительных инфильтратов, большим скоплением клеток-предшественников мышечной ткани - миоцитов и миофибробластов, ранним ангиогенезом, гиперцеллюляр-ностью. В результате иммуногистохими-ческого исследования у ЭЖ определено соотношение коллагенов I и III типов 1:1, что свидетельствует о заживлении, сходном с интактной тканью [17, 18].
Из 1720 пациенток, родоразрешен-ных путем операции КС, показанием к операции НРМ было у 27,03% (n=465), ХФПН было показанием у 13,03% (n=224), дистресс плода в родах - 11% (n=224), экстрагенитальная патология - у 10,58% (n=184), крупный плод - 2,79% (n=48), первичная/вторичная слабость родовой деятельности - 4,36% (n=75), умеренная/ тяжелая преэклампсия - 5,41% (n=93), неправильные предлежания плода -8,37% (n=144), преждевременные роды и хорионамнионит - 1,74% (n=30), ВПР плода - 0,99% (n=17), ОРСТ 2-й степени и более - 10,7% (n=12), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - 1,34% (n=23), патологические предлежания плаценты - 1,22% (n=21), неудачная попытка стимуляции родов -0,17% (n=3), ВПР/опухоли ОМТ - 1,57%
(п=27), ОАГА и ЭКО - 2,79% (п=48), ОАГА и возраст 30 лет и старше - 1,8% (п=31), двойня - 2,03% (п=35), РДШМ - 0,47% (п=8), дважды оперированная матка -2,91% (п=50).
У 66 пациенток исследовали Ме (5%; 95%) следующих показателей: возраст, ИМТ паритет родов, количество абортов перед последним КС, продолжительность операции, кровопотерю, вес новорожденного, толщину миометрия в области послеоперационного РМ и срок гестации в днях и неделях, когда впервые по данным УЗИ диагностирован НРМ. Медиана возраста составила 28 (21; 35) лет. В группе 1 (п=56) - 31,5 (24; 39) года, в группе 2 (п=10) - 32,5 (26; 37) года. Таким образом, пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту (и1-2=251,5; р=0,62).
У пациенток обеих групп, согласно критериям невключения, не наблюдали тяжелых соматических заболеваний в стадии декоменсации (тяжелая почечная или печеночная недостаточность, сахарный диабет в стадии декомпенсации и др.). На момент обследования медиана значения Ме (5%; 95%) ИМТ всех пациентов составила соответственно 28 (21; 35), паритет родов - 1 (0; 2), количество абортов - 0 (0; 2), продолжительность оперативного родоразрешения путем операции КС - 41 (23; 65) минута, кро-вопотеря во время операции - 600 (500; 700) мл, вес новорожденного - 3385,0 (1000; 4480) г, толщина РМ, впервые выявленная по данным УЗИ и интерпретировалась как НРМ, - 2 (1,3; 2,7) мм, минимальный срок гестации, на котором выявлен НРМ, - 36,5 (19; 38) недели беременности, минимальный срок гестации, на котором выявлен НРМ, -13 недель беременности и пациентке предложено прерывание беременности по медицинским показаниям, медиана значения срока гестации, на котором выявлен НРМ, - 259 (133; 272) дней.
Большинство пациенток обеих групп имели лишь один РМ - 84,8% (п=56) в группе 1 и 15,2% (п=10) в группе 2. Исследуемые группы были сопоставимы по ИМТ (и1-2=254; р=0,65). В группе 1 (п=56) медиана значения ИМТ - 28 (21; 35), в группе 2 (п=10) - 27,5 (22; 32). По паритету родов найдены статистически значимые различия (и1-2=123,5; р=0,005). В группе 1 (п=56) - 1 (0; 2), в группе 2 (п=10) - 2 (0; 2).
Группы были сопоставимы по количеству искусственных абортов до последнего КС (и1-2=214; р=0,24).
Важно подчеркнуть, что у большинства обследованных женщин вообще не было искусственных прерываний беременности в анамнезе 68% (п=45). При этом в группе 1 максимальное число абортов - 4 (п=1), в группе 2 - 2 (п=1). Также в исследуемых группах не было женщин, имеющих 5 абортов и более в анамнезе. Таким образом, пациентки обследованных групп были полностью сопоставимы по возрасту, ИМТ по количеству абортов.
По продолжительности КС также пациентки были сопоставимы (и1-2=251,5; р=0,62). В группе 1 (п=56) медианное значение Ме% (5%; 95%) - 40 (22; 60) минут, в группе 2 (п=10) - 41,5 (25; 82) минуты. По кровопотере были сопоставимы (и1-2=237; р=0,45). В группе 1 (п=56) медианное значение - 600 (500; 700) мл, в группе 2 (п=10) - 600 (500; 700) мл. По весу новорожденного статистически сопоставимы (и1-2=238,5; р=0,46). В группе 1 (п=56) медианное значение - 3385 (770; 4480) г, в группе 2 (п=10) - 3500 (2230; 4420) г. По толщине миометрия в области послеоперационного РМ по данным УЗИ, когда впервые выявлена НРМ, - 1,95 (1,3; 2,8) мм, в группе 2 (п=10) - 2,05 (1; 2,6) мм (и1-2=242,5; р=0,51). По сроку гестации в днях, когда впервые выявлена НРМ, - 37 (19; 38) недель, в группе 2 (п=10) - 30,5 (13; 39) недели (и1-2=154; р=0,02). По сроку гестации в неделях, когда впервые выявлена НРМ, - 259,5 (133; 272) дня, в группе 2 (п=10) - 215,5 (91; 273) дня (и1-2=142; р=0,01).
Таким образом, пациентки обследованных групп были полностью сопоставимы по продолжительности операции КС, по кровопотере, весу новорожденного, толщине миометрия в области послеоперационного рубца по данным УЗИ были статистически сопоставимы. При сравнении 1-й и 2-й групп выявлены статистически значимые различия в сроках гестации, когда впервые диагностирован НРМ в неделях, днях соответственно (и1-2=154; р=0,02, и1-2=142; р=0,01).
Показания к проведению первого КС в группе беременных ретроспективного исследования: акушерские показания (дистресс плода, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, неправильные положения и предлежания плода, слабость родовой деятельности, предлежание плаценты, крупный плод, врожденные пороки развития плода) - 89,4% беременных, экстрагенитальная патология (заболевания опорно-двигательного
аппарата, нервной системы, сердечно-сосудистой системы и др.) - 9,1% беременных; генитальная патология (кистомы яичников) - 1,5% беременных. Для повторного КС преимущественным показанием является НРМ.
В 1-й группе выявлена статистически значимая слабая зависимость с помощью непараметрического критерия Спир-мена между возрастом и кровопотерей (г$=0,27, р<0,05), между ИМТ и толщиной рубца матки (г$=0,27, р<0,05), между ИМТ и сроком гестации (г$=0,33, р<0,05).
Во 2-й группе выявлена статистически высокая значимая зависимость с помощью непараметрического критерия Спирмена между возрастом и толщиной РМ (ге=-0,81, р<0,05), между ИМТ и возрастом средняя статистически значимая зависимость (ге=-0,64, р<0,05), между возрастом и абортами (ге=0,53, р<0,05), между продолжительностью операции и абортами (ге=0,53, р<0,05), между продолжительностью операции и толщиной РМ (ге=0,58, р<0,05), между кровопотерей и сроком гестации в днях и неделях (гз=0,51, р<0,05).
Коэффициент корреляции между указанными параметрами и развитием НРМ колебались в пределах от 0,5 до 0,75. Это позволило отнести данные состояния к факторам риска развития несостоятельного рубца.
При проведении анализа соматического статуса всех 66 пациентов установлено, что первое место занимали воспалительные заболевания репродуктивного тракта (89%). Анемия, как следствие основного заболевания, диагностирована у 59% обследованных, дыхательной системы у 36%, у 30% - миопия, болезни щитовидной железы - у 28%, заболевания сердечно-сосудистой системы -у 15% за счет преобладания варикозного расширения вен нижних конечностей, аллергии - у 14%, НЖО - у 9%, сахарного диабета (СД) - у 8%, кариес - у 8%, ИППП - у 8%.
Для оценки и прогнозирования факторов, влияющих на толщину РМ, выполнена множественная регрессия. Существенное влияние на толщину РМ оказывают возраст ^=0,02), ИМТ ^=0,23), количество абортов ^=0,18), наличие варикозного расширения вен ^=0,30), аллергии ^=0,41), сахарного диабета ^=0,25), воспалительных процессов органов репродуктивного тракта ^=0,08), ИППП ^=0,09) в анамнезе (р=0,0031).
С помощью множественной регрессии получена формула для прогнози-
рования толщины РМ в зависимости от указанных факторов:
Scar=1,55+0,004*Age+ 1,55 -0,119*АЬоП + 1,55+0>016*БМ1+1,55-0,225*Varicose+1,55-0,423*Allergia-1 >55-0>214*Diabet + 1,55 +0,763 *Adnex+1>55-0>609*STI.
Разработана модель для использования в стационарных и амбулаторно-по-ликлинических условиях для получения информации о возможной толщине РМ в зависимости от определенных факторов (рисунок).
Результаты поиска порогового значения толщины РМ для успешного родо-разрешения через естественные родовые пути. У обследованных 64 пациенток (1-й группы с одним рубцом на матке после КС, у которых роды закончились повторным КС, 3-й группы - естественными родами) средний возраст составил 28 (21; 35) лет. В группе 1 (п=56) - 31,5 (24; 39) года, в группе 3 (п=8) - 32 (28; 38) года. Таким образом, пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту (и1-4=195,0; р=0,56). У пациенток обеих групп, согласно критериям невключения, не имелось тяжелых соматических заболеваний в стадии декоменсации (тяжелая почечная или печеночная недостаточность, сахарный диабет в стадии декомпенсации и пр). На момент обследования медиана значения ИМТ всех пациентов составила 28 (21; 35), паритет родов - 1 (0; 2), количество абортов - 0 (0; 2), вес новорожденного - 3375,0 г (1000; 4480), толщина рубца матки, впервые выявленная по данным УЗИ и интерпретировалась как несостоятельный рубец, - 2 мм (1,4; 3), минимальный срок гестации, на котором выявлен НРМ, - 37,0 недель беременности (19; 38), медиана значения срока гестации, на котором выявлен несостоятельный рубец на матке, - 261 день (134; 273).
Все пациентки обеих групп имели один РМ после КС. Исследуемые группы были сопоставимы по ИМТ (и1-3=175; р=0,32). В группе 1 (п=56) медиана значения ИМТ - 28 (21; 38), в группе 3 (п=8) - 26,5 (22; 31). По паритету родов также статистически сопоставимы (и1-3=175; р=0,32). В группе 1 (п=56) - 1 (0; 2), в группе 3 (п=8) - 1 (0; 0).
Группы были сопоставимы по количеству искусственных абортов до КС (и1-3=144; р=0,106). Также в исследуемых группах не было женщин, имеющих 5 абортов и более в анамнезе. Таким об-разом,пациентки обследованных групп
были полностью сопоставимы по возрасту, ИМТ по количеству родов, абортов.
По весу новорожденного статистически сопоставимы (U1-3=188; р=0,47). В группе 1 (n=56) медиана значения -3385 (770; 4480) г в группе 3 (n=8) -3265 (2250; 3650) г. По толщине миоме-трия в области послеоперационного РМ по данным УЗИ в группе 1 (n=56) - 1,95 (1,3; 2,8) мм, в группе 3 (n=8) - 3 (2; 4,6) мм (U1-3=37; p=0,0001). По сроку гестации в неделях, когда впервые выявлена НРМ, в 1-й группе (n=56) - 34 (19; 38) недели, в группе 3 (n=8) минимальная толщина РМ по данным УЗИ - 38 (19; 38) (U1-3=121; p=0,033). По сроку гестации в днях, когда впервые выявлена НРМ, в 1 группе (n=56) - 259,5 (133; 272) дня, минимальная толщина РМ по данным УЗИ в группе 3 (n=8) - 266 (203; 280) дней (U1-3=164; p=0,23).
Пациентки обследованных групп по толщине миометрия в области послеоперационного РМ по данным УЗИ, по исследуемому сроку гестации в неделях выявлены статистически значимые различия. Таким образом, пациентки обследованных групп по весу новорожденного, по исследуемому сроку гестации в днях были статистически сопоставимы.
Для определения порогового значения толщины РМ для успешного родоразрешения через естественные родовые пути был проведен ROC-анализ с использованием программы «Med-Calc», основанный на расчете прогностической ценности площади под ROC-кривой (area under ROC-curve, AUC). Чем выше показатель AUC, тем качественнее определение порогового значения, при этом значение 0,5 соответствует непригодности выбранного метода для поиска порогового значения. Результаты исследования показали, что было определено пороговое значение рубца
матки: 2,8 мм и более (АиС - 0,92, 95% ДИ, 82-0,97, р<0,0001, чувствительность - 96,4%, специфичность - 75,0%). Показатели площади под кривой АиС приближаются к 1, что свидетельствует о значительной прогностической силе и диагностической надежности данного исследования, качество диагностической модели оценивается как отличное. Точность диагностического критерия составляет 89,0%, с прогностической ценностью положительного результата 98,7%, отрицательного результата -52,5%. Клиническая значимость критерия оценена как полезная: отношение правдоподобия LR+=3,86 и LR-=0,048.
При проведении клинических испытаний у 5 пациентов с применением БМПК на основе аутологичных МСК ЖТ получили следующие результаты. Длительность операций в исследуемой группе 48 (37;63) минут лишь незначительно превышала таковую в 1-й группе 40 (22; 60) минут в связи с затратами времени на проведение обкалывания шва БМКП. Величина кровопотери составила Ме (5%; 95%) соответственно 500 (400; 700) мл, что было меньше, чем в 1-й группе 600 (500; 700). Всем пациентам проводилось плановое оперативное вмешательство. Средний вес новорожденных составил 3680 (3000; 4250) г.
При оценке хирургических вмешательств основными параметрами являются характер, частота послеоперационных осложнений (наличие воспалительных послеоперационных осложнений: лихорадка, количество лейкоцитов, СОЭ, палочки в ОАК на 5-е сутки). В исследуемой группе при использовании БМКП осложнений не наблюдалось. Таким образом, инъекция интраоперационно интрамиометрально в области шва на матке БМКП, введенной
| Модель для оценки толщины рубца на матке в зависимости от I определенных факторов
с целью оптимизации регенерации раны на матке, не приводило к возникновению осложнений после КС или метропла-стики и не вызывало воспалительной реакции у женщин в послеоперационном периоде.
С целью исследования возможных патологических изменений в матке, определения состояния послеоперационного шва всем пациенткам проводилось УЗИ ОМТ на 5-е сутки послеоперационного периода.
При использовании БМКП эхогра-фические признаки гематом не были выявлены ни в одном случае. Ультразвуковые признаки эндометрита и снижения тонуса миометрия не были обнаружены. В исследуемой группе длина матки составила в среднем 62 (50; 104) мм, ширина - 57 (40; 68) мм, толщина РМ - 10 (8,3; 12) мм.
В отдаленные сроки КС через три месяца пациентки были приглашены на ультразвуковое исследование, которое включало трансвагинальное УЗИ ОМТ. В исследуемой группе длина матки составила в среднем 48 (46; 75) мм, ширина - 42 (34; 49) мм. Толщина миометрия в области РМ определяет так называемую «зону отека», отражающую степень воспалительной инфильтрации. Толщина миометрия в области послеоперационного РМ у пациенток исследуемой группы составляла 4,7 (4; 10) мм. РМ всех пациентов, у которых применяли БМКП, были состоятельны.
Выводы:
1. Восстановительный процесс в тканях матки у экспериментальных животных, которым вводили мезенхи-мальные стволовые клетки жировой ткани, имеет более полноценный характер, что подтверждено данными морфологических и иммуногистохи-мических исследований.
2. Частота развития несостоятельного рубца матки как показание к операции кесарева сечения встречается у 27,03% пациенток в РНПЦ «Мать и дитя».
3. Разработанная модель для прогнозирования толщины рубца матки может быть использована в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях для получения информации о возможной толщине рубца матки в зависимости от определенных факторов: Scar = 1,66+0>02*Age+1,66+0,02*BMI-1,66+0,13*Varicose - 1,66+0,42*Allergia -
1,66+0,43*Diabet + 1,66+0,6*^ -1,66+0^Т1.
5. Пороговое значение толщины рубца матки для успешного родораз-решения через естественные родовые пути у пациенток с рубцом матки после кесарева сечения составляет 2,8 мм и более.
6. С целью формирования полноценного рубца матки может быть использован метод интраоперационного итрамиометрального введения БМКП на основе аутологичных МСК ЖТ согласно инструкции по применению «Метод лечения послеоперационного рубца матки с применением биомедицинского клеточного продукта на основе аутологичных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани». Метод прост в исполнении, не вызывает воспалительной реакции у женщин в послеоперационном периоде и не приводит к возникновению осложнений кесарева сечения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Айламазян Э.К. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - №4. - С.4-12.
2. Актяшин Д.А. // Вестник новых медицинских технологий. - 2018. - №4. - С.57-63.
3. Брюнин Д.В. // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2018. - №5(3). - С.148-153.
4. Габидуллина Р.И. // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т.6, №1. - С.23-27.
5. Глухов Е.Ю. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - №14(1). - С.10-18.
6. Енькова Е.В. // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т.5, №2. - С.86-95.
7. Здоровье [Электронный ресурс]. - Режим доступа: М1р://\мт. NEWSru.co.il. - Дата доступа: 24.06.2023.
8. Инструкция по применению 175-1219. Метод лечения кератитов и дистрофий роговицы аутологичными стволовыми клетками и мезенхимальными стволовыми клетками жировой ткани: утв. МЗ РБ 26.12.2019. - Минск, 2019. - 8 с.
9. Инструкция по применению 172-1219. Метод лечения недержания мочи у женщин с использованием мезен-химальных стволовых клеток жировой ткани: утв. МЗ РБ 26.12.2019. - Минск, 2019. - 8 с.
10. Инструкция по применению 048-0518. Метод лечения рецессии десны с использованием смеси аутологичных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани с кол-лагеновым гелем 7%: утв. МЗ РБ 01.06.2018. - Минск, 2018. - 9 с.
11. Инструкция по применению 093-0911. Метод лечения с использованием аутологичных мезенхимальных стволовых клеток из жировой ткани у пациентов с атрофиче-скими язвами: утв. МЗ РБ 18.11.2011. - Минск, 2011. - 9 с.
12. Инструкция по применению 163-1220. Метод лечения хронического периодонтита с применением биомедицинского клеточного продукта на основе аутологичных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани, индуцированных к дифференцировке в остеогенном направлении: утв. МЗ РБ 29.12.2020. - Минск, 2019. - 10 с.
13. Инструкция по применению 019-0212. Метод пластики обширных дефектов передней брюшной стенки с использованием многокомпонентного биологического транс-
плантата с аутологичными мезенхимальными стволовыми клетками жировой ткани: утв. МЗ РБ 13.04.2012. - Минск, 2011. - 9 с.
14. Итоги работы акушерско-гинекологической службы в Республике Беларусь за 2022 год - М., - 2023.
15. Лелека [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://leleka.com.ua. - Дата доступа: 24.06.2023.
16. Мартынов С.А., Адамян Л.В. // Гинекология. - 2020. -№5. - С.70-75.
17. Михалевич С.И., Креер С.А. и др. // Медицинские новости. - 2021. - №6. - С.77-80.
18. Михалевич С.И., Креер С.А. и др. // Медицинские новости. - 2021. - №12. - С.77-80.
19. Михалевич С.И., Креер С.А.// Медицинские новости. -2022. - №9. - С.29-32.
20. Научно-информационный сайт по стволовым клеткам [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www. cellmed.ru. - Дата доступа: 24.06.2023.
21. Ножницева О.Н. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - №1. - С.57-61.
22. Перепелова Т.А. // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2016. - Т.10, №1. - С.111—118.
23. Перепелова Т.А. Клинико-морфологическая оценка состояния послеоперационного рубца на матке и экспериментальное исследование сетчатых эндопротезов для его укрепления: клинико-экспериментальное исследование: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2016. - 131 л.
24. Савельева Г.М. // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2015. - №2. - С.53-60.
25. Телегина И.В. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2013. - №2. - С.89-92.
26. Хасанов А.А. // Практическая медицина. - 2017. -№8. - С.168-170.
27. Alawadhi I? // PLoS One. - 2014. - №9 (5). - P.96662-96666.
28. Cao Y // Stem Cell Research & Therapy. - 2018. -№9 (192). - P.2-10.
29. Cervello I. // Fertility and Sterility. - 2015. - №104 (6). -P.1552-1560.
30. Chen L., Wang Y // Theranostics. - 2020. - №10 (20). -P.9425-9442.
31. Donnez O. // Fertil Steril. - 2017. - №107. - Р.96-289.
32. Fan D. // Medicine. - 2017. - Vol.96, Is. 44. - P.8480.
33. Gao L. // Reproductive Sciences. - 2019. - №26 (3). -P.436-444.
34. Gargett C.E. // Human Reproduction Update. - 2016. -№2. - P.137-163.
35. Gubbini G. // J. Minim Invasiv. Gynecol. - 2011. -Vol.18. - Р.7-234.
36. Guillen М. // Frontiers in Physiology. - 2018. - Vol.9. -P.1-10.
35. Hickson L. // Diabetes. - 2021. - Vol.70, N7. - P.1561-1574.
38. IRTSA International Reproductive Technologies Support Agency [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http:// www.irtsa.com.ua/ru/news. - Дата доступа: 24.02.2023.
39. Mazini L., Rochette L., Admou B. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol.21, N4. - P.1306.
40. Panchal S. // Journal of Human Reproductive Sciences. -2011. - Vol.4, N1. - P.43-48.
41. Robson S.J. // Med. J. Aust. - 2017. - Vol.5. - Р.186-206.
42. Santamaria X. // Human Reproduction. - 2016. - Vol.31, N5. - P.1087-1096.
43. Singh N. // Journal of Human Reproductive Sciences. -
2014. - Vol.7, N2. - P.93-98.
44. Wang J. // Cellular Physiology and Biochemistry. -
2015. - Vol.104, N6. - P.1552-1560.
45. Zhao G. // Science China. Life sciences. - 2016. - Vol.60, N4. - P.1-13.
46. Zhao Y // Stem Cells International. - 2019. - Article ID 9071720. - Р10.
Поступила 18.03.2023 г.
