CC BY
36
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 72-78
УДК: 616-089:616-003.93:611.835.8 DOI: 10.12737/20428
КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДИСТАНТНОГО СТИМУЛИРУЮЩЕГО ВЛИЯНИЯ
АУТОТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО КОЖНОГО ЛОСКУТА НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ
А.Н. ИВАНОВ, О.В. МАТВЕЕВА, И.Е. ШУТРОВ, Д.Д. ЛАГУТИНА, А.С. ФЕДОННИКОВ, Д.М. ПУЧИНЬЯН, М.Н. КОЗАДАЕВ, И.А. НОРКИН
Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии ул. Чернышевского, 148, Саратов, Россия, 410002, e-mail: [email protected]
Аннотация. В статье представлены данные о биосгимулирующих эффектах аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута на микроциркуляцию. В условиях эксперимента на 35 белых крысах проведена оценка морфологических изменений полнослойного кожного лоскута при аутотрансплантации и его стимулирующее действие на микроциркуляцию. Показано, что при подкожной трансплантации аутологичного полнослойного кожного лоскута происходит локальное увеличение перфузии. Одновременно с этим возникают морфологические изменения зоны трансплантации, которые проявляются локальной воспалительной реакцией, дегенеративными изменениями эпидермиса и истончением дермы аутотрансплантата. Характерными изменениями состава клеточных популяций дермы аутотрансплантата являются повышение количества фибробластов, эозинофилов, лимфоцитов и макрофагов. Обнаружено, что к 21 суткам эксперимента происходит значительное истончение аутотрансплантата, сопровождающееся полным либо частичным разрушением его эпидермиса. При этом клеточный состав дермы не претерпевает значительных изменений в период с 7-х по 21 сутки. Аутотрансплантация полнослойного кожного лоскута в области холки животныхвызывает активацию кровотока кожи тыла поверхности стопы, что свидетельствует о дистантном стимулирующем влиянии на микроциркуляцию, которое выражено на 7-е сутки и нивелируется к 21 суткам эксперимента. В статье также обсуждаются возможные механизмы реализации биостимулирующих эффектов кожного аутотрансплантатана микроциркуляцию.
Ключевые слова: аутотрансплантация, кожный лоскут, биостимуляция, микроциркуляция.
CELLULAR MECHANISMS OF SKIN AUTOGRAFT DISTANT STIMULATING EFFECT ON
MICROCIRCULATION
A.N. IVANOV, O.V. MATVEEVA, I.E. SHUTROV, D.D. LAGUTINA, A.S. FEDONNIKOV, D.M. PUCHIN'YAN, M.N. KOZADAEV, I.A. NORKIN
Saratov Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics, Chernyshevsky str., 148, Saratov, Russia, 410002, e-mail: [email protected]
Abstract. The article deals with the biostimulating effects of skin flap autologous transplantation on the microcirculation. Local blood flow, morphological changes in the skin flap during its autotransplantation and distant stimulating effect on the microcirculation were evaluated experimentally on 35 white rats. It is shown that subcutaneous transplantation of autologous skin flap promoted a local increase in perfusion. Concurrently, there are morphological changes in the area of transplantation, manifested by local inflammatory response, degenerative changes in the epidermis and dermis thinning of the autograft. The most typical changes in the cell populations of autograft dermis were fibroblasts, eosinophils, lymphocytes and macrophages increase. It was found that on the 21st day of the experiment thickness of the autograft decreased, accompanied by total or partial epidermis destruction. At the same time, the cellular population of dermis did not undergo significant changes during the period from the 7th to the 21st day of the experiment. Autotransplantation skin flap in the interscapular region caused the blood flow activation in the rear foot surface skin. This suggests a distant stimulating effect on the microcirculation. The distant stimulating effect of au-tograft on the microcirculation in animals showed up on the 7th day, and reduced up to the 21st day of the
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 72-78
experiment. The possible mechanisms of distant bio-stimulating effects of the skin autograft on the microcirculation are also discussed.
Key words: autologous transplantation, skin flap, biostimulation, microcirculation.
Микроциркуляторные нарушения являются неотъемлемым компонентом развития различных заболеваний и патологических процессов [1,2]. В этой связи разработка новых способов коррекции микроциркуляции представляет актуальную проблему современной медицины, успешное решение которой имеет не только научное, но и практическое значение.
Физиологическим источником регуляторов состояния микроциркуляторного русла являются собственные ткани организма. Это обусловливает перспективы использования тканевой терапии в качестве основы для разработки методов физиологической биостимуляции микроциркуляции [4,5]. Ранее нами было продемонстрировано дистантное стимулирующее влияние аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута (АТПКЛ) на микроциркуляцию в условиях нормальной и нарушенной иннервации [1]. Однако механизмы, лежащие в основе данного эффекта, на сегодняшний день не изучены.
Цель исследования - изучить морфологические изменения аутотрансплантированного кожного лоскута и оценить их взаимосвязи с дистантным стимулирующим действием на микроциркуляцию.
Материалы и методы исследования. Исследования выполнены на 35 белых беспородных крысах-самцах массой 200-250 г. Эксперименты на животных проводились в соответствии с приказом Минздрава СССР от 12 августа 1977 года № 755 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных» и Женевской конвенцией «Internetional Guiding Principals for Biomedical Involving Animals» (Geneva, 1990).
Всем животным за 5 минут до проведения манипуляций вводили внутримышечно комбинацию золетила («Virbac Sante Animale», Франция) в дозе 0,1 мл/кг и ксилазина («Interchemie», Нидерланды) в дозе 1 мг/кг массы тела для достижения наркоза. Животные были разделены на 2 группы: контрольную - 12 интактных крыс и опытную - 23 крысы, которым выполнялась АТПКЛ.
Полнослойный кожный лоскут размером 0,1% от площади поверхности тела иссекали в области холки на депилированном участке кожи в асептических условиях. Иссеченный лоскут поочередно обрабатывали 3%-ным раствором перекиси водорода, 70%-ным этиловым спиртом и изотоническим раствором хлорида натрия с целью удаления разрушенных клеток и дезинфекции. В ране между кожей и собственной фасцией формировали канал, в который помещали обработанный лоскут. Для фиксации лоскута в сформированном канале рану ушивали послойно наглухо.
Для проведения морфологического исследования проводили забор мягких тканей области АТПКЛ на 7-е (у 8 особей) и 21-е сутки (у 15 особей) эксперимента. В качестве контроля использовали образцы кожи 12 интактных животных. Материал для морфологического исследования фиксировали в 10%-ном растворе нейтрального формалина (ООО «Биовитрум», Россия), обезвоживали в спиртах восходящей плотности, заливали в парафин. Срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином Майера (ООО «Биовитрум», Россия) и эозином (ООО «Био-витрум», Россия). Для покрытия срезов применяли монтирующую среду Bio-Mount.
Исследование препаратов проводили при помощи микроскопа AxioImager Z2 (Carl Zeiss, Германия), оценивая структуру, состояние микроциркуляторного русла, лейкоцитарную инфильтрацию окружающих аутотрансплантат мягких тканей (дермы и гиподермы), состояние эпидермиса и дермы аутотрансплантата. При оценке динамики состава клеточной популяции дермы аутотрансплантата определяли количество фибробластов, фиброцитов, нейтро-фильных лейкоцитов, моноцитов и макрофагов, а также лимфоцитов в поле зрения при увеличении *400.
Микроциркуляцию исследовали у 15 животных, которым была выполнена АТПКЛ, методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью анализатора «ЛАКК-ОП» (производство НПП «Лазма», Россия) и программы LDF 3.0.2.395. Световодный зонд располагали на коже тыльной поверхности стопы и
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 72-78
над областью аутотрансплантации. Регистрацию ДДФ-грамм выполняли на 7-е и 21-е сутки после АТПКД.В качестве контроля использованы ДДФ-граммы, зарегистрированные у этих же животных перед выполнением АТПКД. При исследовании микроциркуляции определяли показатель перфузии в перфузионных единицах, а также нормированные амплитуды эндо-телиальных (0.01-0.076 Гц), нейрогенных (0.0760.2 Гц) и миогенных (0.2-0.74 Гц) осцилляций.
Статистическую обработку осуществляли средствами программы Statistica 10.0. Проверяли гипотезы о виде распределений (критерий Шапиро-Уилкса). Большинство полученных данных не соответствовали закону нормального распределения, поэтому для сравнения значений использовался U-критерий Манна-Уитни, на основании которого рассчитывались Z-критерий и показатель достоверности p. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. В результате проведенных исследований установлено, что на 7-е сутки эксперимента в области АТПКД увеличивается перфузия кожи (табл. 1). Одновременно с этим выявлено повышение нормированных амплитуд нейрогенных и миогенных колебаний (табл. 1).
В ходе морфологического исследования установлено, что на 7-е сутки после аутотранс-плантации в тканях, прилежащих к кожному лоскуту, - дерме и гиподерме отмечается полнокровие сосудов как артериального, так и венозного русла. Обнаруживаются мелкоочаговые кровоизлияния. Вокруг аутотрансплантата имеется большое количество фибробластов. Между аутотрансплантатом и окружающей его соединительной тканью в большинстве случаев отмечаются отеки.
Структура эпидермиса аутотрансплантата у всех животных претерпевает значительные дегенеративные изменения - отмечаются участки некроза, кератоза, истончения до 1-2-х рядов клеток. При этом дерма аутотрансплантата частично сохраняет свое гистологическое строение, содержит неизмененные волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. В отдельных участках дермы обнаруживаются мелкоочаговые кровоизлияния. При анализе клеточных популяций дермы обнаружено стати-
стически значимое увеличение по сравнению с контролем количества фибробластов (табл. 2). При этом количество фиброцитов не претерпевает значимых изменений по сравнению с контролем (табл. 2). Вместе с тем, отмечается увеличение содержания в дерме лейкоцитов по сравнению с контрольными препаратами (табл. 2). Отличительной особенностью является увеличение количества эозинофилов в среднем до 6 клеток в поле зрения, в отдельных полях зрения - до 10. Также обнаруживаются единичные нейтрофилы. Среди агранулоцитов в дерме аутотрансплантата выявлены клетки моноцитарно-макрофагального ряда - гистиоциты и макрофаги, а также лимфоциты, включая единичные плазматические клетки (табл. 2).
Таблица 1
Изменения микроциркуляции в области аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута
Показатели Контроль (и=15) АТПКЛ (и=15)
7 сутки 21 сутки
Показатель перфузии, перф. ед. 10.25 (9.4;11.1) 18.9 (16.4;21.1) p1=0.000028. 17.65 (16.2;18.55) p1=0.000017; p2=0.370845.
Нормированные амплитуды эндоте-лиальных колебаний, отн. ед. 18.7 (16.4;22.5) 15.9 (12.5;17.9) p1=0.060470. 16.1 (14.69;17.3) p1=0.129188; p2=0.506721.
нейрогенных колебаний, отн. ед. 6.03 (5.48;6.69) 11.5 (7.96;12.7) p1=0.000103. 12.6 (10.28;18.17) p1=0.000017; p2=0.236585.
миоген- ных колебаний, отн. ед. 6.19 (5.89;6.88) 7.79 (6.52;9.67) p1=0.003661. 7.57 (6.42;11.64) p1=0.042189; p2=0.976970.
Примечания: приведены медиана, верхний и нижний квартили; pl, p2 - по сравнению с контролем и 7 сутками после АТКЛ
При анализе микроциркуляции кожи тыльной поверхности стопы на 7-е сутки после АТПКЛ выявлено увеличение перфузионного показателя на 11.6% по сравнению с контролем (табл. 3). Это свидетельствует о том, что АТПКЛ способна оказывать стимулирующее действие на систему микроциркуляции. Кроме того, обнаружено, что через 7 дней после АТПКЛ в подкожную клетчатку межлопаточной области
происходит изменение активных механизмов модуляции кровотока кожи тыльной поверхности стопы, что выражается статистически значимым увеличением нормированных амплитуд нейрогенных колебаний (табл. 3).
Таблица 2
Динамика клеточных популяций дермы аутотрансплантата
Популяции клеток Контроль (и=12) АТПКЛ
7 сутки (и=8) 21 сутки (я=15)
Фибробласты 42 (27;52) 121 (108;143) рт=0.000248 104(60;182) р1=0.000077; р2=0.317059
Фиброциты 18 (13;23) 25 (17;32) рт=0.417888 21(14;32) р1=0.558185; р2=0.796252
Нейтрофилы 0 (0;0) 2 (1;5) рт=0.018617 1(0;4) р1=0.005414; р2=0.628299
Эозинофилы 0 (0;0) 6 (4;8) рт=0.000248 3(2;8) р1=0.000016; р2=0.332922
Лимфоциты 0 (0;2) 8 (5;12) р1=0.00908 13 (5;19) р1=0.000034; р2=0.220032
Макрофаги 0 (0;0) 3 (1;7) р1=0.012162 1 (1;3) р1=0.001393; р2=0.401388
Примечания: те же, что и в табл. 1.
Таблица 3
Изменения микроциркуляции кожи стопы после аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута
Примечания: те же, что и в табл. 1.
Таким образом, установлено, что через 7 дней АТПКЛ вызывает локальную гиперемию и оказывает дистантное стимулирующее влияние
на систему микроциркуляции. При этом в эпидермисе аутотрансплантата уже на 7-е сутки начинаются дегенеративные изменения, а дерма умерено инфильтрируется лейкоцитами. В составе лейкоцитарной инфильтрации дермы наиболее выражено увеличение эозинофилов, лимфоцитов и макрофагов. Наличие дегенеративных изменений в аутотрансплантате обусловливает возможность рассматривать его ткани в качестве потенциального источника веществ, способных оказывать стимулирующее действие на микроциркуляцию. К числу таких веществ могут быть отнесены регуляторные пептиды (цитомедины) и олигосахариды гликоза-миногликанов, в частности гиалуроновой кислоты, межклеточного матрикса. Известно, что ци-томедины выделяются различными тканями организма и способны оказывать дистантные неспецифические эффекты на системы гемостаза, иммунитета, перекисное окисление липидов [6]. Вместе с тем, было показано, что олигосахариды гликозаминогликанов оказывают стимулирующее влияние на кровоток и ангиогенез [8].
Наличие умеренной лейкоцитарной инфильтрации перифокальной зоны и дермы ауто-трансплантата позволяет предполагать, что дистантный стимулирующий эффект на микроциркуляцию может быть реализован за счет цитоки-нов, выделяемых эозинофилами, лимфоцитами, макрофагами. Недавние исследования свидетельствуют что циркулирующие эозинофилы являются важным прогностическим фактором при ишемическом инсульте, а их количество коррелирует с исходами данной патологии. Высокое содержание эозинофилов в крови ассоциировано с более полным восстановлением неврологического дефицита. Авторы полагают, что такая корреляция может быть обусловлена способностью эозинофилов выделять факторы роста и метаболизировать ряд медиаторов воспаления [9]. Следует также отметить, что миграция эозинофилов в ткани и их накопление индуцируются дегрануляцией и выделением тучными клетками гистамина, который является мощным вазодилататором [7]. В этой связи присутствие большого количества эозинофилов в тканях аутотрансплантата может быть обусловлено повышением выделения гистамина, посредством которого может быть реализован дистант-
Показатели Контроль АТПКЛ (я=15)
(и=15) 7 сутки 21 сутки
Показатель перфузии, перф. ед. 11.6 (10.1;13.3) 12.95 (12.2;15.5) р1=0.023271. 13.5 (11.1;14.45) р1=0.118421; р2=0.355612.
Норми- Эндотели-альных колебаний, отн. ед. 13.01 (10.3;17.9) 13.3 (12.2; 17.6) р1=0.479239. 13.76 (10.9;18.1) р1=0.574701; р2=0.930988.
рован- ные амплитуды Нейроген-ных колебаний, отн. ед. 11.3 (10.5;12.6) 14.4 (12.9;20.15) р1=0.017955. 10.8 (9.35;13.26) р1=0.778413; р2=0.053099.
миогенных колебаний, отн. ед. 6.46 (5.01;7.88) 7.71 (5.47;8.15) рз=0.231901. 6.58 (5.78;8.73) р1=0.751117; р2=0.750832.
10ШМАЬ ОБ ШШ МБЭТСАЬ ТБСНМОШСТББ - 2016 - V. 23, № 2 - Р. 72-78
ный вазодилатирующий эффект. Макрофаги также способны выделять широкий спектр биологически активных веществ, оказывающих вазо-дилататорное действие. Так, показано, что в условиях гипоксии макрофаги значительно увеличивают продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [3].
На 21-е сутки эксперимента в области ауто-трансплантации сохраняется повышенная перфузия кожи. При этом также, как и на 7-е сутки эксперимента, отмечается увеличение амплитуд нейрогенных и миогенных осцилляций кровотока (табл. 1).
В ходе морфологического анализа препаратов, полученных на 21-е сутки после оперативного вмешательства, обнаружено, что в перифо-кальной зоне аутотрансплантата имеется полнокровие сосудов артериального и венозного русла. В подкожной клетчатке в зоне аутотранс-плантации отмечается разрастание бурой жировой ткани. Аутотрансплантат окружен рыхлой соединительной тканью с большим количеством фибробластических элементов. Соединительная ткань, окружающая аутотрансплантат, содержит множество тонкостенных полнокровных сосудов, в ее составе обнаруживаются располагающиеся диффузно небольшие скопления лейкоцитов. Лейкоцитарная инфильтрация перифокальной зоны трансплантата представлена как грануло-цитами - единичными нейтрофилами и эози-нофилами в количестве до 5 штук в поле зрения, так и агранулоцитами - лимфоцитами, плазматическим клетками, единичными гистиоцитами и макрофагами.
К 21 суткам эксперимента обнаружено, что аутотрансплантат истончается. У двух животных данной группы в нем отсутствует эпидермис. У 30% животных аутотрансплантат имеет участки с сохраненным, но резко истонченным эпидермисом и участки, где эпидермис отсутствует. В участках аутотрансплантата, не имеющих эпидермиса, обнаруживаются единичные многоядерные клетки (клетки инородных тел) или гранулемы, состоящие в основном из многоядерных клеток, а также небольшого количества гистиоцитов, лимфоцитов, эозино-филов. У 60% животных в составе аутотранс-плантата различимы резко истонченный эпидермис и дерма. При этом в отдельных участках эпидермиса отмечаются дегенеративные изменения с присутствием гигантских многоядер-
ных клеток, гистиоцитов, эозинофилов. Толщина дермы аутотрансплантата в препаратах значительно варьирует. В дерме присутствуют полнокровные сосуды артериального и венозного русла. В некоторых сосудах отмечается активация и пролиферация эндотелиальных клеток. В составе дермы иногда обнаруживаются дегенерирующие или неизмененные волосяные фолликулы. В некоторых дегенерирующих волосяных фолликулах присутствуют гигантские многоядерные клетки. Кроме того, в дерме формируются гранулемы, образованные гигантскими многоядерными клетками. При анализе клеточных популяций дермы выявлено, что количество фибробластов значительно превышает контрольные значения (табл. 2). При этом количество фиброцитов не имеет статистически значимых различий с контролем (табл. 2). Дерма аутотрансплантата умерено инфильтрирована лейкоцитами. В составе лейкоцитарной инфильтрации встречаются единичные нейтрофилы, сохраняется повышенное содержание эозинофилов - в среднем 3, а в отдельных препаратах - до 5-8 в поле зрения (табл. 2). Также в составе лейкоцитарной инфильтрации дермы присутствуют лимфоциты, плазмоциты и единичные клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Следует отметить, что клеточные популяции дермы аутотрансплантата не претерпевают значимой динамики по сравнению с 7 сутками эксперимента (табл. 2).
В отличие от 7-х суток, на 21-е сутки после АТПКЛ отмечается лишь тенденция, не достигающая статистической значимости, к увеличению показателя перфузии кожи тыльной поверхности стопы по сравнению с контрольными значениями (табл. 3). Вместе с тем, на 21-е сутки эксперимента происходит восстановление исходной нормированной амплитуды нейроген-ных колебаний. Перфузионный показатель и амплитуды нейрогенных колебаний кровотока в этот период значительно варьируют, поэтому квартиль-диапазоныих значений перекрывают вариабельность данных параметров как в группе контроля, так и у животных на 7-е сутки эксперимента (табл. 3).
Таким образом, установлено, что на 21-е сутки эксперимента сохраняется локальная гиперемия в области АТПКЛ. К 21 суткам значительная часть эпидермиса аутотрансплантата разрушается, его дерма также истончается.
Клеточные популяции дермы не претерпевают значительных изменений. Вместе с тем, к 21 суткам нивелируется дистантный стимулирующий эффект АТПКЛ на микроциркуляцию. Уменьшение дистантного биостимули-рующего влияния АТПКЛ может быть обусловлено уменьшением выделения биологически активных веществ собственно тканями трансплантата, вследствие разрушения эпидермиса и истончения дермы. Вместе с тем, морфологических и функциональных признаков локального угнетения воспалительной реакции в области АТПКЛ не обнаруживается, поэтому вторым возможным механизмом нивелирования дистантного стимулирующего эффекта является активация по принципу отрицательной обратной связи регуляторных механизмов микроциркуляторного русла конечности, препятствующих сдвигам перфузии. Такая отрицательная обратная связь может быть реализована метаболитами (дыхательные газы, питательные вещества, продукты обмена веществ), которые оказывают выраженное регуля-торное влияние на микроциркуляцию [2]. В этой связи длительное поддержание повышенной перфузии микроциркуляторного русла конечности у здоровых животных на фоне отсутствия факторов, способствующих увеличению потребности в кровоснабжении, является метаболически нецелесообразной. Реализацию этого механизма подтверждают опубликованные ранее данные, согласно которым у животных с нарушенной иннервацией конечности, то есть в условиях денервационной гиперчувствительности и гипоперфузии, дистантное стимулирующее влияние АТПКЛ на микроциркуляцию со-
Литература
храняется и на 21-е сутки [1].
Выводы:
1. При аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута происходит локальное увеличение перфузионного показателя, нормированных амплитуд в нейрогенном и миогенном диапазонах с 7-х по 21-е сутки эксперимента.
2. Морфологические изменения зоны трансплантации проявляются локальной воспалительной реакцией, дегенеративными изменениями эпидермиса и истончением дермы аутотрансплантата. Характерными изменения-мисостава клеточных популяции дермы ауто-трансплантата являются повышение количества фибробластов, эозинофилов, лимфоцитов и макрофагов.
3. Выраженность морфологических изменений аутотранспланатата неодинаковы на 7 и 21-е сутки. На 21-е сутки происходит более выраженное разрушение эпидермиса и истончение дермы. При этом клеточные популяции дермы аутотрансплантата не претерпевают значительных изменений состава в период с 7-х по 21-е сутки эксперимента.
4. Аутотрансплантация полнослойного кожного лоскута оказывает дистантное стимулирующее действие на микроциркуляцию, которое более выражено на 7-е сутки и нивелируется к 21 суткам эксперимента. Биостимули-рующее действие аутотрансплантата может быть обусловлено факторами, выделяющимися при разрушении тканей аутотрансплантата, или биологически активными веществами, сек-ретируемыми эозинофилами, лимфоцитами и макрофагами.
References
1. Иванов А.Н., Шутров И.Е., Норкин И.А. Ауто- Ivanov AN, Shutrov IE, Norkin IA. Autotransplan-tatsiya трансплантация полнослойного кожного лоскута polnosloynogo kozhnogo loskuta kak sposob biostimu-как способ биостимуляции микроциркуляции в lyatsii mikrotsirkulyatsii v usloviyakh normal'noy i naru-условиях нормальной и нарушенной иннервации shennoy innervatsii. Regionarnoe krovoobrashchenie i // Регионарное кровообращение и микроциркуля- mikrotsirkulyatsiya. 2015;14(3):59-65. Russian.
ция. 2015. Т. 14, № 3. С. 59-65.
2. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная доппле- Krupatkin AI, Sidorov VV. Lazernaya dopplerovskaya ровская флоуметрия микроциркуляции крови. floumetriya mikrotsirkulyatsii krovi. Rukovodstvo dlya Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005. 256 с. vrachey. Moscow: Meditsina; 2005. Russian.
3. Монастырская Е.А., Лямина С.В., Малышев И.Ю. Monastyrskaya EA, Lyamina SV, Malyshev IYu. M1 i M2 М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов fenotipy aktivirovannykh makrofagov i ikh rol' v immun-и их роль в иммунном ответе и патологии // Пато- nom otvete i patologii. Patogenez. 2008;6(4):31-9. Russian. генез. 2008. Т. 6, №4. С. 31-39.
4. Мулдашев Э.Р., Нигматуллин Р.Т., Галимова В.У. Muldashev ER, Nigmatullin RT, Galimova VU. Kontsept-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 72-78
Концепция регенеративной медицины «Алло-плант» // Новейшие методы клеточных технологий в медицине. Новосибирск, 2014. С 10.
5. Пасечникова Н.В., Мальцев Э.В., Сотникова Е.П., Мороз О.А. Препараты тканевой терапии. Часть 2. Наиболее широко применяющиеся представители // Офтальмологический журнал. 2011. № 4 (441). С. 83-91.
6. Анохова Л.И., Патеюк А.В., Кузник Б.И., Ко-хан С.Т. Сравнительное влияние полипептидов эндометрия и тималина на некоторые показатели иммунитета и гемостаза в опытах in vitro и in vivo // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2011. № 6. С. 156-159.
7. Histamine induces vascular hyperpermeability by increasing blood flow and endothelial barrier disruption in vivo / Ashina K., Tsubosaka Y., Nakamura T. [et al.] // PLoS One. 2015. V. 10, № 7. Р. e0132367.
8. Hyaluronan oligosaccharides promote excisional wound healing through enhanced angiogenesis / Gao F., Liu Y., He Y. [et al.] // Matrix Biol. 2010. V. 29, № 2. Р. 107-116.
9. The role of eosinophils in stroke: a pilot study / Guo L.B., Liu S., Zhang F. [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015. V. 19, № 19. Р. 3643-3648.
siya regenerativnoy meditsiny «Alloplant». Noveyshie metody kletochnykh tekhnologiy v meditsine. Novosibirsk; 2014. Russian.
Pasechnikova NV, Mal'tsev EV, Sotnikova EP, Moroz OA. Preparaty tkanevoy terapii. Chast' 2. Naibolee shiroko primenyayushchiesya predstaviteli. Oftal'mologicheskiy zhurnal. 2011;4(441):83-91. Russian.
Anokhova LI, Pateyuk AV, Kuznik BI, Kokhan ST. Srav-nitel'noe vliyanie polipeptidov endometriya i timalina na nekotorye pokazateli immuniteta i gemostaza v opytakh in vitro i in vivo. Byulleten' Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy akademii medit-sinskikh nauk. 2011;6:156-9. Russian.
Ashina K, Tsubosaka Y, Nakamura T, et al. Histamine induces vascular hyperpermeability by increasing blood flow and endothelial barrier disruption in vivo. PLoS One. 2015;10(7):e0132367.
Gao F, Liu Y, He Y, et al. Hyaluronan oligosaccharides promote excisional wound healing through enhanced an-giogenesis. Matrix Biol. 2010;29(2):107-16.
Guo LB, Liu S, Zhang F, et al. The role of eosinophils in stroke: a pilot study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015;19(19):3643-8.
