CC BY
24УДК 612.6:612.1
ХАЛИМОВА Ф.Т.
КЛАСТЕРНЫЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИН
Кафедра нормальной физиологии ТГМУ им. Абуали ибн Сино
Обследовано 85 женщин репродуктивного возраста, из которых у 28 человек предшествующие^ беременности заканчивались рождением здоровых детей (здоровые женщины), а у 57 человек имелись признаки нарушения репродуктивного здоровья (невынашивание беременности, преждевременные роды). Анализировали взаимосвязь между отобранными лабораторными критериями, характеризующими гормональный и иммунный статусы, признаки антифосфолипидной реакции, с репродуктивным здоровьем женщин. На основе кластерного анализа был установлен рациональный способ группировки изучаемых контингентов женщин репродуктивного возраста. При исследовании женщин методом кластерного анализа было подтверждено, что патология репродукции может быть связана с изменениями по нескольким группам факторов - уровню в крови половых гормонов, состоянию функции щитовидной железы, уровню в крови кортизола, особенностям иммунного статуса, наличию признаков антифосфолипидной реакции.
Ключевые слова: кластерный анализ, репродуктивное здоровье, антифосфолипидная реакция, гормональ-у^ный и иммунный статусы. ^
KHALIMOVA FT.
CLUSTER APPROACH TO ASSESSMENT OF REPRODUCTIVE HEALTH OF WOMEN
Department of Normal Physiology of Tajik Medical State University named after Abuali-ibn-Sino
r
We examined 85 women of reproductive age, of whom 28 people before pregnancy resulted in the birth of healthy children (healthy women), and 57 people had signs of reproductive health disorders (miscarriage, premature birth). The relationship between selected laboratory criteria characterizing hormonal and immune status, signs of antiphospholipid reaction with reproductive health of women was analyzed. On the basis of cluster analysis, a rational method of grouping the studied contingents of women of reproductive age was established. In the study of women by cluster analysis, it was confirmed that reproductive pathology can be associated with changes in several groups offactors-the level in the blood of sex hormones, thyroid function, blood levels of cortisol, features of the immune status, and the presence ofsigns of an antiphospholipid reaction.
Key words: cluster analysis, reproductive health, antiphospholipid reaction, hormonal and immune status.
Актуальность. Охрана репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста является одной из основных медико-социальных проблем, поскольку именно женское население является главным потенциалом страны, ее демографическим ресурсом [1, 2].
В научной литературе еще не получили должного освещения вопросы влияния гормонального
Халимова Ф.Т.-зав. кафедрой нормальной физиологии ТГМУ; Таджикистан, г. Душанбе, пр. Рудаки, 139; e-mail: [email protected]
и иммунного статуса, признаков антифосфоли-пидной реакции на состояние репродуктивного здоровья женщин, а имеющиеся данные часто имеют противоречивый характер.
Актуальной является разработка критериев риска нарушений женского репродуктивного здоровья, позволяющих прогнозировать их развитие. Несмотря на достигнутые успехи, вопросы прогнозирования гормональных и иммунных нарушений, угрожающих репродуктивному здо-
ровью, особенно на уровне широкомасштабных скрининговых исследований, пока еще находятся на стадии решения.
С этой точки зрения особого внимания заслуживают попытки перейти на количественный уровень оценки отдельных факторов риска нарушений репродуктивной функции у женщин путем внедрения шкал, интегрирующих наиболее информативные критерии риска. Первые такие попытки сделаны, например, английскими учеными для оценки патогенетического значения антифосфолипидного синдрома в нарушении женского репродуктивного здоровья [3-5].
Цель исследования. Разработать принцип формирования группы риска по угрозе репродуктивному здоровью женщин для создания системы надежных лечебно-профилактических мероприятий.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 85 женщин репродуктивного возраста, из которых у 28 человек предшествующие беременности заканчивались рождением здоровых детей (здоровые женщины), а у 57 человек имелись признаки нарушения репродуктивного здоровья (невынашивание беременности, преждевременные роды). Анализировали взаимосвязь между отобранными лабораторными критериями, характеризующими гормональный и иммунный статусы, признаки антифосфолипидной реакции с репродуктивным здоровьем женщин.
Гормональный статус изучали по показателям гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, тиреоидной и кортикостероидной систем. Определяли концентрацию гонадотропинов -фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола, прогестерона, 17-ОН-прогестерона (17-ОП); тиреоидных гормонов - тиреотропно-го гормона (ТТГ), общего трийодтиронина (Т3), общего тироксина (Т4); андрогенов - тестостерона, дигидроэпиандростерона (ДГЭА-С); стероидного гормона - кортизола. С целью исключения вариабельности данных обследование проводилось на 3-5-й дни менструального цикла: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолли-кулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол (Е2), пролактин (ПРЛ), тестостерон (Т) и на 20-22-ой дни цикла прогестерон (П).
Уровни гормонов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя наборы иммобилизованных моно-клональных антител и других реактивов производства DRG и комплекта аппаратуры (планшетный фотометр «OPSYS MR» (ридер) фирмы «THERMOLABSYSTEMS», планшетный вошер ПП2-428 фирмы «ИММЕДТЕХ», принтер «EPSON») в соответствии с инструкциями по
применению приборов и реактивов. Обработку результатов проводили в автоматическом режиме с помощью прибора DRGELIZAMAT с его компьютерным обеспечением DRG Regression Program.
Определение числа В1-лимфоцитов крови проводилось в раздельной пробе крови; в каждом случае использовался комплект из двух моноклональных антител: меченные РЕ-Су5 anti-CD19 МКАТ (IOTest, Beckman Coulter, США) и меченные РЕ anti-CD5 МКАТ (IOTest, Beckman Coulter, США). Исследование проводилось в полном соответствии с инструкцией по использованию приборов и моноклональных антител.
При оценке роли аутоиммунного компонента в нарушении репродуктивного здоровья изучались уровни аутоантител к тиреоглобулину, тиреопероксидазе.
Для определения степени информативности изучаемых факторов и количественных показателей проводился дисперсионный и кластерный анализы с вычислением стандартизированного канонического коэффициента дискриминант-ной функции (СККДФ).
Статистическая обработка данных проводилась на основе программ SPSS и включала дискриптивную и сравнительную непараметрическую статистику, кластерный, дискриминант-ный, регрессионный анализ, однофакторный дисперсионный анализ, расчет 95% доверительных интервалов, построение ROC-кривых.
В данном разделе исследований анализировалась взаимосвязь между отобранными лабораторными критериями, характеризующими гормональный и иммунный статусы, признаки антифосфолипидной реакции, и репродуктивным здоровьем женщин, проживающих на территории Таджикистана.
Результаты и их обсуждение. Признак сохранности или нарушения репродуктивного здоровья использовался как основа для проведения дискриминантного анализа. Девять информативных показателей такого разграничения, ранжированные по величине стадан-тизированного канонического коэффициента дискриминантной функции (СККДФ) выше 0,5, представлены в таблице 1.
За условную величину СККДФ, при которой признак считался высокоинформативным, приняты значения этого коэффициента выше 0,5.
Как следует из дискриминантного анализа, набор наиболее информативных признаков состояния репродуктивного здоровья занимали уровни кортизола, эстрадиола, прогестерона, пролактина и уровни различных аутоантител, в том числе определяющих развитие антифос-фолипидной реакции.
Таблица 1
Стандартизированные канонические коэффициенты дискриминантной функции информативных показателей крови
Информативные показатели крови [СККДФ]
Уровень IgG-антител к р2-гликопротеину (ЕД/мл) 3,879*
Уровень кортизола (нмоль/л) 3,326*
Уровень аутоантител к тиреопероксидазе (МЕ/мл) 2,649*
Уровень суммарных IgG-антител к фосфолипидам (ЕД/мл) 2,086*
Уровень эстрадиола (пмоль/л) 1,496*
Уровень IgG-антител к протромбину (ЕД/мл) 1,166*
Уровень пролактина (мМЕ/мл) 0,723*
Уровень общего тироксина Т4 (нмоль/л) 0,528*
Уровень аутоантител к тиреоглобулину (МЕ/мл) 0,508*
Число Т-лимфоцитов, CD3+ (%) 0,410
Уровень прогестерона, нмоль/л 0,272
Уровень лютеинизирующего гормона, МЕ/л 0,216
Уровень волчаночного антикоагулянта, ЕД/мл 0,216
Уровень дигидроэпиандростерона сульфата, нмоль/л 0,193
Уровень 17-ОН прогестерона, нмоль/л 0,187
Время свертывания крови в лебетоксовом тесте, мин. 0,175
Число Т-хелперов, CD3+CD4+ (%) 0,153
Уровень IgG-антител к аннексину V (ЕД/мл) 0,153
Уровень тиреотропного гормона, мМЕ/л 0,132
Число естественных киллеров, CD16+CD56+ (%) 0,133
Число цитотоксических Т-лимфоцитов, CD3+CD8+, (%) 0,127
Число ЕКТ, CD3+CD56+ (%) 0,125
Уровень тестостерона, нмоль/л 0,123
Уровень IgG, мг/мл 0,117
Примечание: * - отмечены величины СККДФ > 0,5
За условную величину СККДФ, при которой признак считался высокоинформативным, приняты значения этого коэффициента выше 0,5.
Как следует из дискриминантного анализа, набор наиболее информативных признаков состояния репродуктивного здоровья занимали уровни кортизола, эстрадиола, прогестерона, пролактина и уровни различных аутоантител, в том числе определяющих развитие антифосфолипидной реакции.
Далее был проведен кластерный анализ исследуемых лабораторных показателей, результаты которого показаны в таблице 2. Наиболее рациональным оказалось деление исследуемых женщин на 3 кластера и, соответственно, выделение 3-х групп исследования. Как следует из
таблицы, по первым 6 показателям, в той или иной мере характеризующим гормональный статус, кластеры 1 и 3 полностью совпадают, а кластер 2 обладает определенным своеобразием: первые три показателя были ниже, а последующие три показателя по значениям принимали более высокие значения. По последним трем информативным показателям, ассоциированным с антифосфолипидной реакцией, каждый кластер характеризуется особенностями, при этом все 28 женщин с сохранной репродуктивной функцией попали в кластер 1. Этому кластеру были присущи диапазоны значения всех информативных показателей в пределах условной физиологической нормы. Половина женщин с нарушением репродуктивного здоровья соответствовали
по диапазону значений показателей кластеру 2, а остальные женщины с неблагоприятным
У обследуемых женщин с неблагоприятным акушерским анамнезом удалось выделить группу с отклонениями в гормональном статусе в сторону снижения половых гормонов и тироксина в крови при росте аутоантител к компонентам щитовидной железы и уровня кортизола (кластер 2), а также группу со сдвигами содержания аутоантител в сторону антифософолипидной реакции (кластер 3).
Выводы
1. На основе кластерно-популяционного анализа был установлен рациональный способ группировки изучаемых контингентов женщин репродуктивного возраста для выявления доно-зологических критериев нарушения репродуктивной функции.
2. При исследовании женщин методом кла-стерно-популяционного анализа было подтверждено, что патология репродукции может быть связана с изменениями по нескольким группам факторов: уровню в крови половых гормонов, состоянию функции щитовидной железы, уровню
акушерским анамнезом отвечали показателям кластера 3.
в крови кортизола, особенностям фенотипиче-ского состава лимфоцитов, наличию признаков антифосфолипидной реакции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аполихин О.И., Москалева Н.Г., Комарова В.А. Современная демографическая ситуация и проблемы улучшения репродуктивного здоровья населения России // Экспериментальная и клиническая урология, 2015. - № 4. - С. 4-14.
2. Данишевский К.Д. Репродуктивное здоровье: Глобальные цели развития и экономический потенциал России // Медицина.- 2013. - № 2. - С. 13-28.
3. Bertolaccini M.L. Sanna G. Recent advances in understanding antiphospholipid syndrome // F1000Res.- 2016. - Vol. 5. - P. 2908-2923.
4. Otomo K., Atsumi T., Amengual O. et al. Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events // Arthritis Rheum.- 2012. - Vol. 64, N 2. - P. 504-512.
5. Sciascia S. Cosseddu D., Montaruli B.et al. Risk Scale for the diagnosis of antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis.- 2011. - Vol. 70, N 8. - P. 1517-1518.
Таблица 2
Результаты кластерной обработки информативных показателей крови
Информативные показатели Центры значений кластеров Соответствие групп исследования кластерам
кластер 1 кластер 2 кластер 3 кластер 1 кластер 2 кластер 3
Эстрадиол (пмоль/л) 249,7 230,3 249,7 28 ;енщин c сохранным репродуктивным здоровьем (группа 1) 27 женщин с нарушенным репродуктивным здоровьем (группа 2) 29 женщин с нарушенным репродуктивны здоровьем (группа 3)
Пролактин (мМЕ/мл) 209,8 125,1 209,8
Общий тироксин Т4 (нмоль/л) 100,3 79,9 100,3
Аутоантитела к тиреоглобулину (МЕ/мл) 54,3 84,3 54,3
Аутоантитела к тиреопероксидазе (МЕ/мл) 23,8 45,5 23,8
Кортизол (нмоль/л) 250,4 340,2 250,4
IgG-антитела к фосфолипидам человека (ЕД/мл) 6,5 6,5 9,6 28 ;енщин c сохранным репродуктивным здоровьем (группа 1) 28 женщин с нарушениями репродукции (группа 2) 29 женщин с нарушениями репродукции (группа 2)
IgG-антитела к Р2-гликопро-теину (ЕД/мл) 7,2 7,1 10,0
IgG-антитела к протромбину (ЕД/мл) 6,6 10,0 10,0
Г,
ХАЛИМОВА Ф.Т.
Л
МУНОСИБАТИ ГУРУ^И БА БА^ОДИИ СОЛИМИИ РЕПРОДУКТИВИИ ЗАН^О Кафедраи физиологияи нормали ДДТТ ба номи Абуалй ибни Сино
К'алимачои калиди: тахлили гурудй солимии репродуктивй, аксуламали антифосфолипидй, статуси гормоналй ва масъуният
Аз тарафи мо 85 защои сину соли репродуктивй муоина карда исуд. Аз ищо 28 защои уомиладор фарзандони солим таввалуд иуд (защои солим) ва дар 57 нафар аломат^ои вайрониавии саломатии репродуктивй мавцуд буд (пеиги-рии исйоти %амл, таввалуди пеи аз му^лат). Алойамандии байнщамдигарии критериями озмоии^ои гирифтаиуда, статуси масъуният ва гормонй, аломат^ои аксуламали антифосфолипидй бо защои солими репродуктивй та^лил карда иуд. Дар асоси тахлили гуру^й усули ратсионалии гуру^бандии защое, ки сину соли репродуктивиро меомузанд муайян карда иуд. X,,ангоми тадйийи защо бо усули тахлили гуру^й патологияирепродуксия метавонад бо тагйирё-бииякчанд омил^о алойаманд боиад- сат^и гормощои цинсй дар хун,%олати вазифаи гадуди сипариакл, сат^и корти-зол дар хун, махсусияти статуси масъуният, мавцудияти аломат^ои синдроми антифосфолипидй тасдий карда иуд.
К
У
