CC BY
103
я
КИШЕЧНЫЙ БАРЬЕР, МИКРОБИОТА, МИКРОБИОМ
Марьянович А. Т.
Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
THE INTESTINAL BARRIER, THE MICROBIOTA, MICROBIOME
Mar'yanovich A.T.
Saint-Petersburg Northwest State Medical University named after 1.1. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
Марьянович Марьянович Александр Тимурович, доктор биологических наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной
Александр Тимурович физиологии
Mar'yanovich Aleksandr X
Резюме
В обзоре рассмотрено современное состояние таких направлений развития физиологии пищеварения, как структура и функции кишечного барьера, микробиота пищеварительного тракта в ее отношениях с макроорганизмом.
Ключевые слова: пищеварение, кишечный барьер, микробиота, микробиом, пробиотики, пребиотики, иммунитет.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 126 (2): 64-69
Summary
The review examined modern condition of development directions physiology of digestion, like structure and function of the intestinal barrier, the microbiota of the digestive tract in its relations with the microorganism.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 126 (2): 64-69
КИШЕЧНЫЙ БАРЬЕР
Структура и назначение барьера
Главными компонентами кишечного барьера являются: (а) муцин; (б) плотные контакты между эпителиоцитами и (в) иммунноциты кишки. Насзначение его в том, чтобы: (а) способствовать
Муцин
Стенку кишки выстилает гель из высокомолекулярных гликопротеинов. Муцины имеют высокий отрицательный поверхностный заряд и большую гидратационную способность. Гель препятствует диффузии молекул, способных повредить эпителий, облегчает проход нутриентов, поддерживает эпителиальную гидратацию, облегчает обмен
переходу нутриентов во внутреннюю среду организма; и (б) препятствовать проникновению болезнетворных микроорганизмов и вредных веществ [50].
газами и сквозь слизистую оболочку кишки [50]. Гидрофобность слоя служит количественной оценкой адекватности кишечного барьера [20]. Слизистый барьер — не абсолютное препятствие, но высокоселективный фильтр на пути частиц, персорбция которых ограничена их размерами — не более 150 мкм [1].
Поверхностные мембранные
Внутриклеточные
окклюдин (occludin) клаудин (claudin)
молекулы контактной адгезии (junctional adhesion molecules — белки рецепторов к вирусу Коксаки (CAR) и аденовирусу
- JAMs)
ZO-1, ZO-2, ZO-3 цингулин (cingulin) 7H6
симплекин (symplekin) ZA 1
Таблица.
Белки плотных контактов в кишечном эпителиии
Примечание:
ZO — от zonula occludens (лат.: запирающий поясок).
Плотные контакты
Контакты, соединяющие эпителиоциты кишки, соединяются между собой контактами дух типов: (а) плотными (tight junctions) и (б) сцепными, или
Система эффлюкса
В кишечном барьере есть гликопротеин P (P-glycoprotein — Pgp) — транспортный белок, осуществляющий эффлюкс (возврат из толщи стенки кишки в ее полость) некоторых веществ, в том
Повреждения барьера
Проникновение бактерий сквозь кишечный барьер — нормальный процесс, но при патологических состояниях (эндотоксемия, геморрагический шок, некротизирующий энтероколит) она усиливается многократно [47]. Так, при обструктивной желтухе нарушаются и механический, и иммунный компоненты кишечного барьера, проницаемость стенки кишки растет [4]. При избыточном росте грибов выделяемый ими глиотоксин (gliotoxin) разрушает кишечный барьер, стимулиря апоптоз в кишечных эпителиоцитах [33].
Кишечная палочка разрушает плотные контакты, вытесняя окклюдин в цитозоль. Токсины A и B, продуцируемые Clostridium difficile, вызывают
Восстановление барьера:
1. пребиотики, например, бифидобактерии, поступающие с пищей, способствуют восстановлению барьера после обширного термического поражения кожных покровов — препятствуют транслокации бактерий и токсинов [51];
2. пребиотики — высокомолекулярные углеводы стимулируют рост Bifidobacterium spp, она усиливает секрецию глюкагоноподобного пептида-2, а тот запускает один из механизмов восстановления барьера [7];
3. некоторые пищевые жиры через ХЦК-рецепторы и блуждающий нерв при кровопотере подавляют всасывание крупных липофильных молекул [45];
4. целостность барьера поддерживают проста-гландины, образующиеся из длинноцепочечных
Кишечный барьер как интерфейс
Понятия «проникает — не проникает» не отражают современного предсаткавления о функциях кишечного барьера. Он все меньше рассматривается как
адгезивными (adherens junctions) [18, 40]. Часть белков плотного контакта расположена внутри клетки, другая — на ее латеральной мембране (табл.).
числе лекарственных [8, 43]. Подвздошная кишка и дистальная часть толстой высоко проницаемы для ксенобиотиков, здесь же наблюдается и повышенная экспрессия Pgp [46].
отделение окклюдина, ZO-1 и ZO-2 от латеральной мембраны эпителиоцитов кишки. Ротавирусы повышают парацеллюлярную проходимость [50].
Вызываемое патогенами повреждение кишечного барьера активирует CD8(+) T-клетки — модуляторы сахарного диабета I типа [15]. При диабете I типа, це-лиакии и рассеянном склерозе в крови повышается концентрация эндогенного белка зонулина (zonulin), то есть повреждение барьера — часть патогенеза развитии этих заболеваний [25]. Воспалительное заболевание кишечника (inflammatory bowel disease — IBD) и ожирение также повреждают барьер [7, 25].
Кишечный барьер повреждается и многими лекарственными средствами [12].
полиненасыщенных жирных кислот: диго-мо-у-линоленовой, арахидоновой, эйкозапен-таеновой и докозагексаеновой [42];
5. неперевариваемые пищевые волокна восстанавливает барьер, поврежденный длительным парентеральным питанием [37];
6. клетки дрожжей, не только живые, но и убитые нагреванием, предупреждают бактериальную транслокацию [48];
7. для поддержания плотных контактов необходимо присутствие жёлчи [6];
8. соматотропин подавляет бактериальную транслокацию [44];
9. воздействие блуждающего нерва восстанавливает барьер после тяжелого ожога кожных покровов [13].
преграда и все больше — как коммуникативная система или интерфейс, обеспечивающий связи между кишечным содержимым и внутренней средой организма.
МИКРОБИОТА И МИКРОБИОМ (7)
Микробиота. Пищеварительный тракт — экосистема из трех главных компонентов: (а) микробиоты, (б) эпителиоцитов и (в) иммунноцитов. Опыты с клеточными культурами, безмикробными животными и пересадками кишечной ткани между
генетически идентичными индивидами показали, что для полного эффекта требуется присутствие всех трех, хотя каждый из членов триады, если его изолировать от двух других, развивается по заданной генетической программе, но [32].
Потребляемая пища определяет 57% микробио-ты, и лишь 12% завист от генотипа хозяина. Например, если содержать животное на диете, богатой
Микробиом
В кишке находится бОльшая часть микробиоты человеческого тела [41], это примерно 1014 бактериальных тел. Доказано существование более 500 видов комменсалов [30, 31], но по оценкам, там должно присутствовать примерно 7 тыс. бактерий и 1200 вирусов. Геномы микробиоты определяют метаболические возможности, недоступные геному макроорганизма, сделовательно, микробиота — часть физиологии человека [38]. Функции комменсалов: (а) способствовать питанию макроорганизма и развитию кишечных иммунноцитов; (б) препятствовать развитию патогенных микрорганизмами [30, 31].
Пока удается вырастить на средах не более 30% микроорганизмов кишки [31]. Остальные данные
Патоген или симбионт?
Набор внешних признаков (липополисахариды, белки, пептиды, пептидогликаны и др.), который каждый вид микроорганизмов несет на своей поверхности, уникален и позволяет эпителиоци-там его распознать. Это связанные с микробами молекулярные паттерны (microbial-associated
Распознание микробных паттернов
Для связывания MAMPs на поверхности и внутри клеток слизистой оболочки кишки есть рецепторы распознавания паттернов (pattern recognition receptors — PRRs) из не менее чем трех классов [14, 35, 50]: (а) толл-подобныерецепторы (TLR); (б) рецепторы формил-пептидов (formylated peptide receptors — FPRs); и (в) доменоподобные рецепторы нуклеотид-связывающей олигомеризации (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors, или NOD-like receptors — NLRs).
жирами, Bifidobacterium spp. (в норме защищающая кишечный барьер) исчезают из кишки, независимо от генотипа макроорганизма [21].
получены путем определения ДНК микроорганизмов [50].
Совокупность геномов микроорганизмов, живущих в макроорганизме Джошуа Ледерберг (Нобелевский лауреат 1958) назвал микробиомом (microbiome). Он считал микробиом частью человеческого генома — из-за ее влияния на физиологические процессы в макроорганизме. В 2008 г. в Национальных институтах здоровья в Бетезде поставили задачу полностью определить микробиом человека. Исследователи, объединившиевя в Human Microbiome Project, опубликовали данные о микробиомах дыхательных путей, кожи, влагалища, полости рта и кишки.
molecular patterns — MAMPs) [38]. В слизистой оболочке кишки для с MAMPs взаимодействуют с рецепторами распознавания паттернов (pattern recognition receptors — PRRs), в частности с толл-подобными рецепторами (Toll-like receptors — TLRs).
Когда с PRRs контактирует комменсал, слизистая оболочка опознает его и высвобождает ингибиторы апоптоза, что позволяет комменсалу развиваться. Каждый вид-комменсал постоянно «договаривается» с кишечными иммунноцитами о неприменении против него защитных реакций [23, 41].
Если эпителиоциты распознают патогенный паттерн, они высвобождают триггеры воспаления и апоптоза, например, стимулируют экспрессию интерферона-1 (№N1) [36].
Безмикробные животные и бактериальная колонизация
Эксперименты на безмикробных грызунах показали, что нормальная микробиота поддерживает целостность кишечного барьера и способствует восстановлению слизистой оболочки кишки после ее повреждения [39]. У безмикробных животных слепая кишка значительно увеличена в размерах из-за накопления в ней нерасщепленной слизи [50].
Заселение (колонизация) кишки микробами происходит сразу после рождения человека [41]; формируются устойчивые микробные сообщества, действующие в течение жизни макроорганизма
[32]. Антибиотики, пребиотики и пробиотики, примененные в этот период, меняют микробиоту и в течение всей жизни макроорганизма влияют на экспрессию генов [39]. Бактериальная колонизация кишки индуцирует ангиогенез [39], усиливает моторику кишки и изменяет активность ферментов [10]. Заселение B. thetaiotaomicron в кишку безмикробных мышей модулирует экспрессию генов, регулирующих всасывание нутриентов, поддержание барьера, метаболизирование ксенобиотиков и постнатальное созревание тканей кишки [36].
Микробиота в восстановлении кишечного барьера
Микробиота направляет рост, созревание и диффе-ренцировку клеток слизистой оболочки кишки [38].
В соответствии с полученной от PRRs информацией слизистая оболочка кишки высвобождает регуляторные пептиды, цитокины, хемокины и фагоциты, с помощью которых она контролирует кишечное содержимое и изменяет состояние кишечного барьера [52]. Действуя через TLR4, комменсалы ингибируют бактериальную транслокацию
[9]. Восстановление эпителия после его поражения стимулируется рецепторами FPR на мембране эпи-телиоцитов крипт [14].
Нарушение взаимодействия MAMPs с PRRs связано с воспалительными заболеваниями кишки. У мышей, дефектных по TLR, снижены цитопротек-торные факторы и пролиферация энтероцитов [50].
При болезни Крона обнаружены мутации NLR NOD2 [38].
Микробиота как регулятор всасывания
БОльшая часть взаимодействий «макроорганизм-микроорганизм» — взаимодействия симбио-тические [24]. Микробиота — регулятор питания. Трудно перевариваемые сложные углеводы она
расщепляет до моносахаридов и короткоцепочеч-ных жирных кислот, а они служат источником энергии и регулируют рост и дифференцировку кишечных эпителиоцитов [50].
Микробиота и секрет бокаловидных клеток
Микробы, прикрепление к антигенным детерминантам муцина, возможно, облегчает комменсалам колонизацию слизи. Так муцин влияет на состав бактериального сообщества. Vibrio cholerae имеет на своей поверхности детерминанты, облегчающие ему проникновение сквозь пристеночную слизь [11].
Иммунная система кишки
Из всех поверхностей, контактирующих с внешней средой, пищеварительный тракт имеет наибольшую площадь [30] — около 400 м2 [1]. Эпителий кишки противостоит большему напору антигенов, чем любая другая слизистая оболочка [32]. В кишке локализовано около 80% всех иммуноцитов; на них приходится й всей массы кишки [1]. Иммунноциты кишки — один из компонентов кишечного барьера [50].
Кишечная иммунная система защищает макроорганизм от патогенов и ограничивает проникновение комменсалов [30]. Иммунный гомеостаз — результат взаимодействием местных комменсалов
Бокаловидные клетки продуцируют кишечный трилистниковый фактор (intestinal trefoil factor) и резистиноподобную молекулу-ß (resistin-like molecule-ß — RELM-ß), они стабилизируют муциновый полимер и/или регулируют секрецию муцина [50].
с проходящих бактериямий с эпителием и лимфо-идной тканью кишки [49].
Рецепторы РРЯ на поверхности нейтрофилов, возбуждаясь, активизируют в нейтрофиле образование оксид НАФДФ-зависимой реактивной формы кислорода и увеличивают подвижность фагоцитов [35].
Активация TLRs способствует противовоспалительным ответам на микробные сигналы и врожденной невосприимчивости, однако неконтролируемая передача сигналов через TLRs может вызвать чрезмерное воспаление [50].
Микробиота как регулятор иммунной системы кишки
Микробиота — главный активатор созревания кишечных систем иммунитета — врожденного и приобретенного. Она необходима для созревания иммунных клеток и тканей, защищающих макроорганизм от патогенов [19]. И наоборот, системы врожденного и приобретенного иммунитета контролируют жизнедеятельность комменсалов, формируют из них сообщества [16].
Цитокины, хемокины и молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) секретируются эпителием кишки под влиянием микробиоты [14, 28].
У безмикробных животных нарушены развитие лимфоидной ткани кишки и антителообразова-ние; у них меньше лимфатических фолликулов, тоньше lamina propria, меньше плазменных клеток
в зародышевых центрах брыжеечных лимфатических узлов [50].
Пробиотики повышают устойчивость макроорганизма к патогенам [3]. Пробиотическая Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), как живая, так и убитая, ослабляет ответ иммунной системы кишки на введение LPS: стимулирует выработку противовоспалительных ци-токинов и ослабляет синтез провоспалительных [26].
Слизистая оболочка кишки не реагирует на ли-ганды PRRs, вырабатываемые комменсалами. Часть комменсалов ингибирует воспалительные реакции, вызываемые бактериями-патогенами [50]. Развитие нормальной микробиоты не позволяет болезнетворным микроорганизмам найти себе нишу в кишке и быстро в ней размножиться.
Заключение
1. Главные компоненты кишечного барьера суть: (а) муцин, (б) плотные контакты между эндо-телиоцитами и (в) иммунноциты кишки. Действуя не только как преграда, но и как интерфейс, барьер обеспечивает эффективное извлечение нужных веществ из кишечного содержимого, контролирует провоспалительный потенциал микробиоты и обеспечивает симбиотические отношений между ней и организмом хозяина.
2. Барьер повреждают: (а) микроорганизмы — патогенные и условно патогенные; (б) болезни, как кишки, так и системные; (в) травмы, ожоги, кровопотеря. Восстановлению барьера способствуют про- и пребиотики, нервная регуляция и гормоны.
3. Каждый вид микроорганизмов несет на своей поверхности уникальный набор внешних признаков, для опознания которых в клетках кишки есть рецепторы, важнейшими из которых являются толл-подобные. Через такие рецепторы иммунная система кишки опознает бактерии-комменсалы и не подавляет их.
4. В результате складывается устойчивая микробиота, которая: (а) препятствует размножению патогенных микроорганизмов; (б) поддерживает кишечный барьер и восстанавливает его в случае повреждения; (в) способствует всасыванию нутриентов; (г) регулирует иммунную систему кишки; (д) является продуцентом эндогенных биологически активных соединений — аминокислот, витаминов и др.
Литература
1. Руш К., Петерс У. Кишечник — центр управления иммунной системы // Биологическая медицина. — 2003. — Март. — С. 4-8.
2. Antoine, J.M. Probiotics: beneficial factors of the defence system / J.M. Antoine // Proc. Nutr. Soc. — 2010. — Vol. 69, N3. — P. 429-433.
3. Assimakopoulos, S.F. Pathophysiology of increased intestinal permeability in obstructive jaundice / S.F. Assimakopoulos, C.D. Scopa, C.E. Vagianos // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, N48. — P. 6458-6464.
4. Bile modulates intestinal epithelial barrier function via an extracellular signal related kinase 1/2 dependent mechanism / R. Yang [et al.] // Intensive Care Med. — 2005. — Vol. 31, N5. — P. 709-717.
5. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability / P.D. Cani [et al.] // Gut. — 2009. — Vol. 58, N8. — P. 1091-1103.
6. Collett, A. Rapid induction of P-glycoprotein expression by high permeability compounds in colonic cells in vitro: a possible source of transporter mediated drug interactions? / A. Collett, J. Tanianis-Hughes, G. Warhurst // Biochem. Pharmacol. — 2004. — Vol. 68, N4. — P. 783-790.
7. Commensal microflora induce host defense and decrease bacterial translocation in burn mice through toll-like receptor 4 / L.W. Chen [et al.] // J. Biomed. Sci. — 2010. — N17. — P. 48.
8. Conroy, M. E. Intestinal immune health / M.E. Conroy, W.A. Walker // Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. — 2008. — Vol. 62. — P. 111-121.
9. Deplancke, B. Microbial modulation of innate defense: goblet cells and the intestinal mucus layer / B. Deplancke, H.R. Gaskins // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — Vol. 73, N6. — P. 1131S-1141S.
10. Ding, L. A. Gut in diseases: physiological elements and their clinical significance / L.A. Ding, J.S. Li // World J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9, N11. — P. 2385-2389.
11. Efferent vagal nerve stimulation attenuates gut barrier injury after burn: modulation of intestinal occludin expression / T.W. Costantini [et al.] // J. Trauma. — 2010. — Vol. 68, N6. — P. 1349-1354.
12. Formyl peptide receptor-1 activation enhances intestinal epithelial cell restitution through phosphatidylinosi-tol 3-kinase-dependent activation of Rac1 and Cdc42 / B.A. Babbin [et al.] // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179, N12. — P. 8112-8121.
13. Gut barrier disruption by an enteric bacterial pathogen accelerates insulitis in NOD mice / A.S. Lee [et al.] // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53, N4. — P. 741-748.
14. Hansen, J. The role of mucosal immunity and host genetics in defining intestinal commensal bacteria / J. Hansen, A. Gulati, R.B. Sartor // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26, N6. — P. 564-571.
15. Hollande, F. Signaling the junctions in gut epithelium / F. Hollande, A. Shulkes, G.S. Baldwin // Sci. STKE. 2005. — 2005. — N. 277. — P. pe13.
16. Host-bacterial symbiosis in health and disease / J. Chow [et al.] // Adv. Immunol. — 2010. — Vol. 107. — P. 243-274.
17. Hydrophobicity of mucosal surface and its relationship to gut barrier function / X. Qin [et al.] // Shock. — 2008. — Vol. 29, N3. — P. 372-376.
18. Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice / C. Zhang [et al.] // ISME J. — 2010. — Vol. 4, N2. — P. 232-241.
19. Kelly, D. Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation / D. Kelly, S. Conway, R. Aminov // Trends Immunol. — 2005. — Vol. 26, N6. — P. 326-333.
20. Lee, Y.K. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? / Y.K. Lee, S. K. Mazmanian // Science. — 2010. — Vol. 330, N6012. — P. 1768-1773.
21. Liu, Z. Tight junctions, leaky intestines, and pediatric diseases / Z. Liu, N. Li, J. Neu // Acta Paediatr. — 2005. — Vol. 94, N4. — P. 386-393.
22. Live and heat-killed Lactobacillus rhamnosus GG: effects on proinflammatory and anti-inflammatory cytokines/ chemokines in gastrostomy-fed infant rats / N. Li [et al.] // Pediatr. Res. — 2009. — Vol. 66, N2. — P. 203-207.
23. MacDonald, T. T. Bacterial regulation of intestinal immune responses / T.T. MacDonald, J.N. Gordon // Gastroenterol. Clin. North Am. — 2005. — Vol. 34, N3. — P. 401-412.
24. Magalhaes, J. G. The intestinal epithelial barrier: how to distinguish between the microbial flora and pathogens / J.G. Magalhaes, I. Tattoli, S.E. Girardin // Semin. Immunol. — 2007. — Vol. 19, N2. — P. 106-115.
25. Mai, V. Colonic bacterial flora: changing understandings in the molecular age / V. Mai, J.G. Morris // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134, N2. — P. 459-464.
26. McCracken, V.J. The gastrointestinal ecosystem: a precarious alliance among epithelium, immunity and microbiota / V.J. McCracken, R.G. Lorenz // Cell Microbiol. — 2001. — Vol. 3, N1. — P. 1-11.
27. Mechanism of intestinal-derived fungal sepsis by gliotox-in, a fungal metabolite / J.S. Upperman [et al.] // J. Pediatr. Surg. — 2003. — Vol. 38, N6. — P. 966-970.
28. Migeotte, I. Formyl peptide receptors: a promiscuous subfamily of G protein-coupled receptors controlling immune responses / I. Migeotte, D. Communi, M. Par-mentier // Cytokine Growth Factor Rev. — 2006. — Vol. 17, N6. — P. 501-519.
29. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine / L.V. Hooper [et al.] // Science. — 2001. — Vol. 291, N5505. — P. 881-884.
30. Mosenthal, A. C. Elemental and intravenous total parenteral nutrition diet-induced gut barrier failure is intestinal site specific and can be prevented by feeding non-fermentable fiber / A.C. Mosenthal, D. Xu, E.A. Deitch // Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 30, N2. — 396-402.
31. Neish, A. S. Microbes in gastrointestinal health and disease / A.S. Neish // Gastroenterology. — 2009. — Vol. 136, N1. — P. 65-80.
32. Neu, J. Perinatal and neonatal manipulation of the intestinal microbiome: a note of caution / J. Neu // Nutr. Rev. — 2007. — Vol. 65, N6 (Pt. 1). — P. 282-285.
33. Neutrophil-mediated epithelial injury during transmigration: role of elastase / H.H. Ginzberg [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2001. — Vol. 281, N3. — P. G705-G717.
34. Patterns and scales in gastrointestinal microbial ecology / J.G. Camp [et al.] // Gastroenterology. — 2009. — Vol. 136, N6. — P. 1989-2002.
35. Polyunsaturated fatty acids support epithelial barrier integrity and reduce IL-4 mediated permeability in vitro / L.E. Willemsen [et al.] // Eur. J. Nutr. — 2008. — Vol. 47, N4. — P. 183-191.
36. Predicting P-glycoprotein effects on oral absorption: correlation of transport in Caco-2 with drug pharmacokinetics in wild-type and mdr1a(-/-) mice in vivo / A. Collett [et al.] // Pharm. Res. — 2004. — Vol. 21, N5. — 819-826.
37. Prophylactic treatment with growth hormone improves intestinal barrier function and alleviates bacterial translocation in stressed rats / L.A. Ding [et al.] // Chin. Med. J. (Engl.). — 2004. — Vol. 117, N2. — P. 264-269.
38. Protection against early intestinal compromise by lip-id-rich enteral nutrition through cholecystokinin receptors / J.J. de Haan [et al.] // Crit. Care Med. — 2010. — Vol. 38, N7. — P. 1592-1597.
39. Region-dependent modulation of intestinal permeability by drug efflux transporters: in vitro studies in mdr1a(-/-) mouse intestine / R.H. Stephens [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 303, N3. — P. 1095-1101.
40. Role of nitric oxide and peroxynitrite in gut barrier failure / D.A. Potoka [et al.] // World J. Surg. — 2002. — Vol. 26, N7. — P. 806-811.
41. Saccharomyces cerevisiae strain UFMG 905 protects against bacterial translocation, preserves gut barrier integrity and stimulates the immune system in a
murine intestinal obstruction model / S.V. Generoso [et al.] // Arch. Microbiol. — 2010. — Vol. 192, N6. — P. 477-484.
42. Sanz, Y. Gut microbiota and probiotics in modulation of epithelium and gut-associated lymphoid tissue function / Y. Sanz, G. De Palma // Int. Rev. Immunol. — 2009. — Vol. 28, N6. — P. 397-413.
43. Sharma, R. Molecular modulation of intestinal epithelial barrier: contribution of microbiota / R. Sharma, C. Young, J. Neu // J. Biomed. Biotechnol. — 2010. — Vol. 2010: 305879.
44. The role of bifidobacteria in gut barrier function after thermal injury in rats / Z. Wang [et al.] // J. Trauma. —
2006. — Vol. 61, N3. — P. 650-657.
45. Thompson, A.J. Toll-like receptors, RIG-I-like RNA helicases and the antiviral innate immune response // A.J. Thompson, S.A. Locarnini // Immunol. Cell Biol. —
2007. — Vol. 85, N6. — P. 435-445.
