CC BY
46
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616-006.448-085.277.3-078.33
Митина ТА.1, Голенков А.К.1, Яздовский В.В.1, Караулов А.В.2, Москалец О.В.1, Клинушкина Е.Ф.1, Катаева Е.В.1, Трифонова Е.В.1, Луцкая Т.Д.1, Дудина ГА.1, Высоцкая Л.Л.1, Черных Ю.Б.1, Захаров С.Г.1, Белоусов К.А.1, Фомин А.М.1, Когарко И.Н.3
КИНЕТИКА СВОБОДНЫХ ЛЕГКИХ ЦЕПЕЙ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ СЫВОРОТКИ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ В ПРОЦЕССЕ ПРОВЕДЕНИЯ КУРСОВ ХИМИОТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩИХ ЛЕНАЛИДОМИД
1ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 129110, Россия, г Москва, Российская федерация; 2ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, РФ; 3Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Россия, г. Москва, РФ
16 пациентам с резистентной/рецидивирующей множественной миеломой (ММ), ранее получавшим терапию ВМП (велкейд, мелфалан, преднизолон), проводили индукционные курсы по протоколу РВП (ревлимид, велкейд, преднизолон). В процессе проведения 1-го индукционного курса РВП исследовали иммуноферментным методом концентрацию свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов сыворотки крови: перед курсом и на 2, 5, 9 и 12-е сутки. Затем после проведения индукционного лечения РВП (в среднем 6 курсов; среднее время 8 мес) оценивали противоопухолевый ответ. Пациентов разделили на 2 группы с позитивным противоопухолевым ответом (n = 7) и без ответа на терапию РВП (n = 9). В качестве распределительного признака использовали 50% снижение концентрации СЛЦ опухолевого клона . Установлено, что в 1-й группе к концу проведения 1-го курса РВП на 12-е сутки исследования концентрация опухолевых СЛЦ (оСЛЦ) была снижена на 62% по отношению к исходной, в 2-й группе (без ответа на лечение) концентрация оСЛЦ снизилась только на 9%. Сравнительная кинетика оСЛЦ в 2 группах пациентов на фоне 1-го курса РВП во всех точках исследования концентрации достоверно различалась (р < 0,05). В 1-й группе объективный противоопухолевый ответ через 8 мес лечения зафиксирован у 85,7% больных, во 2-й - только у 11,1%. Таким образом, кинетика оСЛЦ в процессе проведения 1-го курса РВП имеет прогностическое значение в отношении отдаленных клинических результатов. Исследование концентрации оСЛЦ в процессе проведения курсов противоопухолевой терапии ММ дает фармакодинамическую характеристику применяемых противоопухолевых препаратов, что позволяет рассматривать этот метод альтернативным методу анализа чувствительности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам in vitro.
Ключевые слова: свободные легкие цепи; множественная миелома; леналидомид; фармакодинамика.
Для цитирования: Иммунология. 2014; 35(6): 329-332.
Mitina T.A.1, GolenkovA.K.1, Yzdovsky V.V.1, KaraulovA.V.2, Moskalets O.V.1, KlinushkinaE.F.1, KataevaE.V.1, TrifonovaE.V.1, Lutskay T.D.1, Dudina G.A.1, Vysotskay L.L.1, Chernych Yu.B.1 Zacharov S.G.1, Belousov K.A.1, Fomin AM.1, Kogarko I.N.3 KINETICS OF FREE LIGHT CHAINS OF IMMUNOGLOBULINS SERA OF PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA IN THE CHEMOTHERAPY PROCESS WHICH INCLUDES LENALIDOMIDE
'Moscow regional research clinical institute named after M.F. vladimirsky, 129110, Moscow, Russian Federation; 2I.N. Seche-nov Fist Moscow Medical University, Moscow, Russian Federation, 119991, Moscow; 3N.N. Semenov Institute of chemical Physics RAS, Moscow, Russian Federation.
16 patients with refractory/relapsed multiple myeloma previously treated with VMP induction courses were conducted via RVP. Concentration of free light chains of serum immunoglobulins was examined by ELISA throughout the 1st induction RVP course (0, 2, 5, 9 and 12 days). After induction RVP therapy (Me - 6 courses, 8 months) patients were divided into groups with a positive anti-tumor response (n = 7) and group without response to RVP therapy (n = 9). The distribution of patients was based on the criteria of 50% reduction in the concentration of free light chains of the tumor clone. It was found that in the first group at the end of the 1st course of RVP induction concentration of free light chains of the tumor clone was reduced by 62% in comparison with a starting point, at the same time in the group without treatment response concentration of free light chains of the tumor clone was decreased only by 9%. On the background of the 1st RVP course in two groups of patients significant difference (p <0.05) in kinetics of free light chains of the tumor clone was demonstrated at all points of the study. In the first group objective anti-tumor response was observed in 85.7% of patients, in the second group of patients antitumor response was obtained only in 11.1% of patients. Thus, the kinetics of free light chains of the tumor clone during the 1st RVP course has prognostic significance in relation to long-term clinical results. In essence, determining of free light chains of the tumor clone concentration during the courses of anti-tumor therapy in multiple myeloma gives pharmacodynamic characteristics of used anticancer drugs, which allows us to consider this method as an alternative to the analysis of the sensitivity of tumor cells to anticancer drugs in vitro.
Keywords: free light chains; multiple myeloma; lenalidomide; pharmacodynamic.
citation: Immuologiya. 2014; 35(6): 329-332. (in Russian)
Для корреспонденции: Митина Татьяна Алексеевна, [email protected] For correspondence: Mitina Tatiana Alekseevna, [email protected]
Введение. Иммунохимическая диагностика множественной миеломы (ММ) и других гаммапатий пополнилась в последние годы новым методом, основанным на действии высокоспецифичных антител к скрытым детерминантам свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов (Ig) сыворотки крови.
Данный метод постепенно наполнялся клиническим содержанием, и к настоящему времени спектр его использования в клинической практике достаточно широк. Прежде всего это диагностика несекретирующей и изолированной Бенс-Джонса (BJ) ММ [1]. Кроме того, при ММ с интактной молекулой парапротеина (pig) метод определения содержания СЛЦ также имеет диагностическое значение [2, 3]. Около 96% всех пациентов с ММ имеют повышение концентрации СЛЦ и измененное соотношение к/1 [4]. Это дает возможность осуществлять СЛЦ-мониторинг также при ММ с ин-тактной молекулой pig. Высокая востребованность метода стала очевидной при патологии почек, осложняющей течение ММ [5]. При этом стало возможным определять на автоматических анализаторах концентрацию опухолевых СЛЦ (оСЛЦ), высокое значение которых создает риск блокады дистальных канальцев почек вязкими преципитатами, состоящими из оСЛЦ и канальцевого уромукоида. Мониторинг неопухолевых СЛЦ (нСЛЦ) в сочетании с анализом соотношения к/1 в процессе лечения позволяет оценить влияние химиотерапии (ХТ) на метаболизм СЛЦ в почках. При повышении их концентрации можно говорить о доклиническом повреждении почек лекарственным препаратом. Важную роль играет метод определения уровня СЛЦ в оценке эффективности экстракорпорального удаления оСЛЦ. При этом становится возможным оценить продуктивность обменного плазмафереза и малопоточного гемодиализа, позитивное влияние которых на клиренс оСЛЦ пока убедительно не доказано [6-8]. Высокая чувствительность метода определения содержания СЛЦ послужила основанием для включения его в новую оценочную систему эффективности лечения ММ. На основании этого была выделена дополнительная категория - строгий полный ответ, что стало необходимым после введения в клиническую практику инновационных препаратов, для которых необходимы более чувствительные оценочные тесты [9]. Важной биологической особенностью СЛЦ является короткий период их полураспада - от 2 до 4 ч в зависимости от степени полимеризации молекулы СЛЦ. Это создает уникальную возможность оценки эффективности противоопухолевых препаратов практически в реальном времени. Подобные свойства важны для клинической практики, так как вновь создаваемые комбинации цитостатиков могут быть тестированы на синергизм действия. В связи с этим мы провели фармакодинамическую оценку комбинаций противоопухолевых препаратов, включающих леналидомид при резистентной и рецидивирующей ММ, на основании анализа содержания СЛЦ Ig сыворотки крови.
Материал и методы. В исследование включили 16 пациентов с ММ, резистентной или рецидивирующей на программе лечения ВМП (велкейд, мелфалан, преднизо-лон). Из них было 5 мужчин и 11 женщин в возрасте от 46 до 76 лет (средний возраст 62 года). Пациенты не являлись кандидатами на проведение аутологичной трансплантации стволовых клеток. При иммунохими-ческой характеристике уровня парапротеина выявили преобладание изотипов рIgG (n = 14; к 10, X 4); р^А (n = 2; к 1, X 1). У 11 пациентов отметили одновременную секрецию BJ-протеина, гомологичного изотипу pig. У всех пациентов к моменту исследования диагностировали III стадию болезни [10], у 4 пациентов с нарушением функции почек - ШБ стадию в дебюте заболевания. У 1 пациента диагностирован внутриспинальный опухолевый рост в дебюте заболевания.
Длительность бортезомибсодержащей ВМП-тера-пии от момента установления диагноза до рецидива/ резистентности в среднем составила 40,6 мес (от 9 до 108 мес).
В связи с неэффективностью ВМП-программы для дальнейшего лечения использовали другую комбинацию препаратов - РВП, где алкеран заменили ревлимидом (леналидо-мид). Курс РВП-терапии, продолжавшийся 14 дней, включал леналидомид (внутрь) 25 мг с 1-х по 14-е сутки; велкейд 1,3 мг/м2 внутривенно (в/в) струйно 1, 4, 8, 11-е сутки, преднизо-лон 60 мг/м2 (внутрь) с 1-х по 4-е сутки курса.
Концентрацию СЛЦ к и X в процессе проведения одного курса РВП-программы определяли иммуноферментным методом (BioVendor Human Immunoglobulin Free Ligth Chain Kappa and Lambda ELISA) на микропланшетном анализаторе Personal Lab. фирмы Adaltis (Италия) с использованием набора моноклональных антител (FCL каппа ELISA и FCL ламбда ELISA) в пяти временных точках: исходной, а также на 2, 5, 9, 12-е сутки цикла РВП. В норме концентрация СЛЦ Ig сыворотки составила: к 3,44-28,84 мкг/мл, X 7,5-42,2 мкг/мл; соотношение к/X 0,23-1,85 [11]. Для оценки результатов в процессе курса противоопухолевой терапии использовали отношение концентрации оСЛЦ в каждой исследуемой точке к исходным значениям, выраженным в процентах.
Достоверность результатов определяли по непараметрическому статистическому /-критерию.
Данная работа включена в план научных исследований института и одобрена этическим комитетом.
Результаты и обсуждение. При анализе противоопухолевого ответа по динамике концентрации оСЛЦ, являющейся интегральным маркером массы опухоли при ММ, отметили эффективность предложенной комбинации противоопухолевых препаратов РВП (табл. 1). В целом по группе среднее снижение концентрации оСЛЦ к 12-м суткам курса лечения составило 42%, что достоверно отличалось от показателя 2-х суток лечения. Следует указать, что образцы исследуемых сывороток крови у пациентов имели разную концентрацию оСЛЦ в конечной точке, что послужило основанием для разделения их на группы и дальнейшего анализа.
В качестве разделительного признака использовали 50% снижение концентрации СЛЦ опухолевого клона по аналогии с оценочной системой противоопухолевого лечения ММ [9]. По этому признаку сформировали 2 группы пациентов с наличием (n = 7) или отсутствием (n = 9) противоопухолевого ответа.
В группе хорошего противоопухолевого ответа ко 2-м суткам лечения (через 24 ч) достигнуто 26% снижение концентрации оСЛЦ. Этот результат был достигнут после введения 1,3 мг/м2 бортезомиба в/в, 25 мг леналидомида внутрь и 60 мг/м2 преднизолона внутрь. К 5-м суткам лечения (через 96 ч) реализовано 2 в/в введения бортезомиба и 100 мг леналидомида в сочетании с преднизолоном. Концентрация оСЛЦ снизилась на 48%.
На 9-е сутки исследования концентрация оСЛЦ снизилась на 49%. В конечной точке исследования, на 12-е сутки - за 2 дня до завершения 14-дневного курса РВП-программы, концентрация оСЛЦ была снижена на 62%. К данной точке анализа пациенты получили в суммарных дозах бортезомиб
Таблица 1
Отношение концентрации оСЛЦ на 2, 5, 9, 12-е сутки курса РВП-терапии к исходным значениям у 16 пациентов с резистентной/рецидивирующей ММ
Ответ на лече- n Сутки исследования Тип
ние* (группа) 2 5 9 12 оСЛЦ
Всего... 16 89 ± 7 78 ± 10 74 ± 16 60 ± 9 Р 2-12 < 0,05 к (n =11); X (n = 5)
Есть
Нет
74 ± 7,9 52 ± 10 0,51 ± 10
94,5 ± 4,9 105 ± 10 109 ± 18
38 ± 3,4 Р2-,2 < 0,05
93 ± 6 Р,, > 0,05
к (n = X (n =
4); : 3)
Примечание. Здесь и в табл. 2: * нии концентрации оСЛЦ.
к (n = 7; X (n = 2)
■ ответ есть при более чем 50% сниже-
7
9
120-1 100806040 20-
1-е 2-е Есть ответ -
5-е ■ Всего
9-е 12-е к Нет ответа
120-1 100" 80" 6040 20 Н
1-е ' 2-е ' 5-е ♦ Есть ответ
9-е ■ Нет ответа
1 12-е 1
Рис. 1. Кинетика содержания СЛЦ опухолевого клона у пациентов с ММ в зависимости от ответа на 12-дневный курс РВП-терапии. Здесь и на рис. 2 по оси абсцисс - сутки исследования.
Рис. 2. Кинетика содержания СЛЦ неопухолевых антителопроду-центов у пациентов с ММ в зависимости от ответа на 12-дневный курс РВП-терапии.
6,2 мг/м2, леналидомид 300 мг в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 в день. Различия концентраций на 2-е и 12-е сутки были достоверны (р < 0,05). Это свидетельствует о закономерном нарастании противоопухолевого ответа к завершению 1-го курса РВП-терапии (рис. 1).
Во 2-й группе пациенты не отвечали на 1-й курс РВП-программы. Среднее снижение концентрации оСЛЦ на 2-е и 12-е сутки исследования достоверно не различалось.
Сравнительная кинетика содержания оСЛЦ у двух групп пациентов в процессе проведения курса РВП-терапии во всех точках исследования достоверно различалась. Это свидетельствовало о закономерности снижения и позитивной противоопухолевой фармакодинамике в 1-й группе пациентов. Анализ отдаленных клинических результатов РВП-программы провели по окончании индукционного периода РВП-терапии, через 8 мес (в среднем) после проведения 6 (в среднем) циклов лечения (табл. 2). Ответ на лечение оценили, используя международную оценочную систему В. Durie и соавт. [9].
Среди пациентов, отвечающих на РВП-терапию по кинетике содержания оСЛЦ в процессе 1-го курса лечения, позитивный отдаленный результат был зафиксирован у 6 (85,7%) из 7. Во 2-й группе больных, не отвечающих на 1-й курс РВП по кинетике оСЛЦ, отдаленный позитивный результат отметили у 1 (11,1%) из 9.
Следовательно, положительная кинетика содержания
оСЛЦ в процессе проведения 1-го курса РВП-терапии имеет прогностическое значение и может предсказывать отдаленный положительный клинический результат в 85,7%. При этом достоверность различий между реагирующей на РВП-лечение и группой больных и нереагирующей устанавливают на 2-е сутки (через 24 ч) после начала терапии. Следовательно, для данной комбинации лекарственных препаратов падение концентрации оСЛЦ на более чем 26% от исходной через 24 ч от начала лечения может свидетельствовать о целесообразности применения этой комбинации в качестве противо-рецидивной программы и прогнозировать положительный отдаленный клинический результат с вероятностью 85,7%. При изучении кинетики содержания нСЛЦ не выявили закономерных изменений в процессе лечения в обеих группах пациентов (табл. 3), за исключением 12-х суток курса РВП, где повышение концентрации нСЛЦ у нереагирующих пациентов может быть связано с поражением почек (рис. 2).
Таким образом, результаты проведенного исследования показали клиническую значимость уникального биологического свойства СЛЦ - их короткого периода полураспада. По существу исследование концентрации оСЛЦ в процессе проведения курсов противоопухолевой ХТ ММ дает фар-макодинамическую характеристику применяемых противоопухолевых препаратов. Это можно считать альтернативой анализа чувствительности опухолевых клеток к цитостати-ческим препаратам in vitro. Результаты наших ранее опубли-
Таблица 2
Кинетика содержания (в %) осЛЦ у 16 пациентов с резистентной/рецидивирующей ММ в процессе рвП-терапии в сравнении с отдаленными клиническими результатами
Ответ на Концентрация oСЛЦ Длительность РВП- Количество РВП- Ответ после
лечение* (группа) на 2-е сутки РВП-терапии на 12-е сутки РВП-терапии терапии (в среднем в мес) курсов (в среднем) 6 курсов РВП (в%) терапии
Есть 74 ± 7,9 38 ± 3,4 8 (6-15) 6 (4-10) 6/7 (85,7) ВМП 9
Нет 94,5 ± 4,9 93 ± 6 1/9 (11,1) (8-14)
Таблица 3
Кинетика содержания (в %) нсЛЦ в процессе проведения 12-дневного курса рвП-терапии
Ответ на 1-й курс РВП-терапии Сутки исследования Достоверность
2-е 5-е 9-е 12-е
Есть (n = 7) 82 ± 8 48 ± 10 65 ± 15 64 ± 16 Р2-12 > 0,05
Нет (n = 9) 110 ± 30 101 ± 23 170 ± 70 168 ± 32 Р2-12 > 0,05
Р > 0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,05
кованых исследований показали эффективность данной тест-системы при изучении противоопухолевой фармакодинамики бортезомиба при резистентной ММ [3]. Аналогичные результаты опубликованы и другими авторами [12]. В настоящем исследовании тестирована оригинальная РВП-программа, фармакодинамические характеристики которой не были ранее известны. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности изучаемой комбинации противоопухолевых препаратов в реальном времени. Это означает, что взаимодействие компонентов этой комбинации создает ситуацию аддитивности или синергизма противоопухолевого действия. Важно подчеркнуть, что нарастающее снижение концентрации оСЛЦ на 2-12-е сутки курса лечения с 26 до 62% является достоверным фактором эффективности применяемой комбинации противоопухолевых препаратов. Это подтверждается отдаленными результатами, которые соответствовали ремиссии по B. Durie и соавт. [9] и были зафиксированы после завершения 6 циклов индукционного периода. Важное значение для оценки противоопухолевого действия имеет кинетика содержания нСЛЦ. В случае эффективности у 7 пациентов имеется снижение концентрации нСЛЦ, что может указывать на умеренное иммуносупрессивное действие изучаемой комбинации противоопухолевых препаратов. При резистентности (n = 9) отметили повышение уровня нСЛЦ, что может быть связано с дополнительным повреждением почек и нарушением почечного клиренса СЛЦ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bradwell A.R., Carr-Smith H.D., Mead G.P., Harvey T.C. et al. Serum test for assesment of patient patient with Bence Jones myeloma. Lancet. 2003; 361: 489-91.
2. Голенков А.К., Митина Т.А., Луцкая Т.Д., Козлова М.В., Ко-гарко И.Н., Кадагидзе З.Г., Барышников А.Ю. Клиническое значение анализа свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки при множественной миеломе с различным ответом на химиотерапию. Российский биотерапевтический журнал. 2007; 3: 71-5.
3. Голенков А.К., Митина Т.А., Когарко И.Н., Любимова Н.В., Клинушкина Е.Ф., Барышников А.Ю. Фармакодинамическая характеристика эффективности велкейда при резистентной и рецидивной множественной миеломе: определение свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови. Терапевтический архив. 2009; (81) 7: 37-49.
4. Мead G.P., Carr-Smith H.D., Drayson M.T., Morgan G.J. et al Serum free light chain for monitoring multiple myeloma. Br. J. Haemat. 2004; 126: 348-54.
5. Hutchison C.A, Bradwel A.R., Cook M., Basnayek K. et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J.Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 745-54.
6. Leung N., Gertz M.A., Zeldenrust S.R., Rajkumar S.V. et al. Im-pruvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains. Kidney int. 2008; 73: 1282-8.
7. Clark W.F., Stewart A.K., Rock G.A., Sternbach et al. Plasma exchange when myeloma present as acute renal failure: randomized,controlled trial. Ann. Intern. Med. 2005; 143: 777-84.
8. Hutchison C.A., Bradwel A.R., Cook M., Basnayek K. et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 745-54.
9. Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel S.J., Blade J. et al. Inter-
national uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1467-73
10. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical stading system for multiple myeloma. Correlation of measured cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer. 1975; 36(3): 842-54.
11. BioVendor Laboratory Medicine, Inc. Human Immunoglobulin Free Ligth Chain Kappa and Lambda ELISA, cat. № RD 194088100R
12. Das M.Meat G.P., Sreranth V., Anderson J., Blair S., Howe T. et al. Serum free light chain (sFLC) concentration kinetics in patients receiving synthesis and early biomarker for disease response. Blood. 2005; 106: 5094 a.
nocTynuna 18.06.14
REFERENCES
1. Bradwell A.R., Carr-Smith H.D., Mead G.P., Harvey T.C. et al. Serum test for assesment of patient patient with Bence Jones myeloma. Lancet. 2003; 361: 489-91.
2. Golenkov A.K., Mitina T.A., Lutskaya T.D., Kozlova M.V., Kogar-ko I.N., Kadagidze Z.G., Baryshnikov A.Yu. Clinical importance of analysis of free light chains of serum immunoglobulins in multiple myeloma with different response to chemotherapy. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. 2007; 3: 71-5 (in Russian)
3. Golenkov A.K., Mitina T.A., Kogarko I.N., Lyubimova N.V, Kli-nushkina E.F., Baryshnikov A.Yu. Pharmakodynamic characteristics of velcade efficacy in resistant and reccurent multiple myeloma: determination of free light chains of blood serum immunoglobulins. Terapevticheskiy arkhiv. 2009; 81 (7): 37-49. (in Russian)
4. Mead G.P., Carr-Smith H.D., Drayson M.T., Morgan G.J. et al. Serum free light chain for monitoring multiple myeloma. Br. J. Haemat. 2004; 126: 348-54.
5. Hutchison C.A, Bradwel A.R., Cook M., Basnayek K. et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 745-54.
6. Leung N., Gertz M.A., Zeldenrust S.R., Rajkumar S.V. et al. Im-pruvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains. Kidney int. 2008; 73: 1282-8.
7. Clark W.F., Stewart A.K., Rock G.A., Sternbach et al. Plasma exchange when myeloma present as acute renal failure: randomized,controlled trial. Ann. Intern. Med. 2005; 143: 777-84.
8. Hutchison C.A., Bradwel A.R., Cook M., Basnayek K. et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 745-54.
9. Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel S.J., Blade J. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1467-73
10. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical stading system for multiple myeloma. Correlation of measured cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer. 1975; 36(3): 842-54.
11. BioVendor Laboratory Medicine, Inc. Human Immunoglobu-lin Free Ligth Chain Kappa and Lambda ELISA, cat. № RD 194088100R
12. Das M.Meat G.P., Sreranth V., Anderson J., Blair S., Howe T. et al. Serum free light chain (sFLC) concentration kinetics in patients receiving synthesis and early biomarker for disease response. Blood. 2005; 106: 5094 a.
Received 18.06.14
