CC BY
15tions: pressure - 20 MPa, initial concentration [2-FCA]0 - 0.81 mole/L, catalyst/2-FCA ratio = 1/5
На рис. 1а приведены кинетические кривые расхода 2-фуранкарбоновой кислоты в зависимости от типа катализатора. Реакция проводилась в воде. Из представленных данных видно, что в присутствии Pt/Al2O3 3% наблюдается наибольшая скорость расходования и степень превращения 2-фуранкарбоновой кислоты. В случае двух наименее активных катализаторов, Pt/Al2O3 2% и Pt/C 1%, была отмечена низкая степень превращения исходного соединения (меньше 50 %). По этой причине в дальнейших исследованиях они не использовались. Активность катализаторов при одинаковом содержании металла убывает в следующей последовательности: Pd > Rh > Pt. Оказалось, что почти все полученные зависимости в логарифмических координатах линеаризуются (рис. 1б), что указывает на первый порядок реакции по субстрату. Исключение составил Pd/С, для которого зависимость имела нелинейный характер.
На рис. 2а,б представлены кинетические кривые гидрирования 2-ФКК в зависимости от типа катализатора в этиловом спирте. Из полученных зависимостей видно, что наиболее активным катализатором в этом случае также является Pt/Al203 3%. Близок к нему оказался PdC 1%. Два других катализатора хотя и менее активны, но практически сопоставимы между собой. В целом можно отметить меньшую активность катализаторов, нанесенных на Al2O3, по сравнению с нанесенными на уголь.
Время, мин
Время,мин
Рис. 2. Кинетические кривые гидрирования 2-ФКК в этиловом спирте. Условия: 20 МПа; 50°С; [2-ФКК]0 0,43 моль/л;
кат./2-ФКК=1/5. Fig. 2. Kinetic curves of 2-FCA hydrogenation in ethanol. Conditions: pressure - 20 MPa, temperature - 50 0C, initial concentration [2-FCA]0 - 0.43 mole/L, catalyst/2-FCA ratio =1/5 Из рассчитанных величин констант скорости для изученных серий гидрирования 2-ФКК можно сделать вывод, что реакция в воде идет быстрее, чем в этиловом спирте (таблица).
Таблица
Константы скорости гидрирования 2-ФКК Table Rate constants of 2-FCA hydrogenation
Константа скорости-103, с-1
Растворитель Pd/Al2O3 Pt/Al2O3 Pt/Al2O3 Pd/C Pt/C Rh/C
2% 2% 3% 1%, 1% 1%
Вода 3,67 1,57 27,2 - 0,95 4,67
Этанол 1,27 - 5,00 4,50 - 1,27
Вторым этапом исследования было гидрирование 2-, 3-пиридинкарбоновых кислот (2-, 3-ПКК) в разных средах. Представляло интерес изучить, как влияет на скорость и выход реакции гидрирование указанных соединений в виде гидрохлоридов. Сравнение различных способов гидрирования изучалось на 3-ПКК, поскольку 2-ПКК трудно образует соль. При этом реакция гидрирования проводилась двумя методами: в водном растворе (метод А) и виде гидрохлоридов в воде (метод Б). В качестве катализатора в обоих случаях использовался наиболее активный Pt/Al2Oз 3%.
-0,5 -1,5
Е -2,5
-3,5 -4,5
0 1 2 3 4 5 6 Время, мин
Рис. 3. Кинетические кривые в логарифмических координатах гидрирования 2- и З-ПКК. Условия: 20 МПа; 80°С; [2-, 3-ПКК]о 0,39 моль/л; [3-ПККНС1]0 0,30 моль/л; кат./субстрат= 1/5. Fig. 3. Kinetic curves in logarithmic coordinates of 2- and 3-PCA hydrogénation. Conditions: pressure - 20 MPa, temperature - 80 °C, initial concentration [2-,3-PCA]0 - 0.39 mole/L, [3-PCA-HCl]o -0.30 mole/L catalyst/substrate ratio =1/5
На рис. 3 представлены кинетические кривые расхода пиридинкарбоновых кислот в логарифмических координатах. Полученные значения для констант скоростей гидрирования показывают, что в водном растворе (метод А) 2-ПКК гидрируется заметно быстрее, чем 3-ПКК. Значения констант составляют соответственно 8,5-10"3 и 2Д-10"3 с-1. Однако при гидрировании в данных условиях выход 2-ПКК оказался выше. Наилучшим способом гидрирования оказался метод Б (в виде гидрохлоридов). В этом случае наблюдалась выше скорость реакции (константа скорости 12,2-10"3 с-1), а также наибольший выход продукта гидрирования 87 %.
Можно сделать вывод, что проведение реакции гидрирования пиридинкарбоновых кислот в виде гидрохлоридов приводит к наилучшим результатам, вероятно вследствие уменьшения ин-гибирующего влияния атома азота на катализатор.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Структура всех синтезированных продуктов подтверждена с помощью метода 1Н ЯМР-спектроскопии (прибор Brucker DRX500, рабочая частота 500 МГц, растворитель ДМСО-16, стандарт ТМС). Катализаторы для реакции гидрирования готовились по стандартным методикам с использованием хлорида палладия (II), хлорида родия (III) и гексахлоро-(ГУ) платиновой кислоты [6].
2-Пиперидинкарбоновая кислота (метод
А). Растворяли 15,0 г (0,122 моль) 2-пиридин-карбоновой кислоты в 100 мл воды и добавляли 3,0 г 3 %-ного Pt/Al2O3. Полученную смесь загружали в автоклав и гидрировали водородом при
температуре 60-70 оС и давлении 25-30 атм в течение 1 ч. После этого реакционную смесь отделяли от катализатора, а затем отгоняли воду до сухого остатка моногидрата 2-пиперидинкарбо-новой кислоты, который кристаллизовали из изо-пропилового спирта. Получили 12,6 г (80 %) 2-пиперидинкарбоновой кислоты с т.пл. 270-275 оС. :H ЯМР, S, м.д.: 4,78 (с, 2Н); 3,61 (д, J=11,2 Гц, 2Н); 3,48 (д, J=11,2 Гц, 1Н); 3,05 (т, J=13,6 Гц, 1Н); 2,26 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 1,88 (м, 2Н); 1,58 (м, 3Н).
3-Пиперидинкарбоновая кислота (метод
А). Выход 70 %. Т. пл. 261-263 оС. 'H ЯМР, Ö, м.д.: 5,08 (с, 2Н); 3,55 (д, J=11,2 Гц, 2Н); 3,48 (д, J= 11,2 Гц, 1Н); 2,98 (т, J=13,6 Гц, 1Н); 2,30 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 1,88 (м, 2Н); 1,58 (м, 3Н).
Гидрохлорид 3-пиридинкарбоновой кислоты. К суспензии 10,0 г (81 ммоль) 3-пиридинкарбоновой кислоты в 10 мл воды добавляли по каплям при перемешивании 6,90 г (81 ммоль) концентрированной HCl. Полученный при этом раствор перемешивали еще в течение 30 мин, а затем разбавляли 90 мл ацетона и охлаждали до 0 оС. Выкристаллизовавшийся осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Получили 12,3 г (95 %) гидрохлорида 3-пиридинкарбоновой кислоты с т.пл. 273-275 оС.
Гидрохлорид 3-пиперидинкарбоновой кислоты (метод Б). В автоклав загружали раствор 19,5 г (0,122 моль) гидрохлорида 3-пиридинкарбоновой кислоты в 100 мл воды и 3,0 г катализатора 3 %-ного Pt/Al2O3. Полученную смесь гидрировали водородом при температуре 50 оС и давлении 25-30 атм в течение 1 ч. После этого реакционную смесь отделяли от катализатора, а затем отгоняли большую часть воды. К оставшемуся раствору приливали 100 мл ацетона, в результате чего выпадал кристаллический осадок, который затем отфильтровывали. Получили 17,6 г (87 %) гидрохлорида 3-пиперидинкарбоновой кислоты с т.пл. 239-241 оС. 1H ЯМР, S, м.д.: 9,05 (м, 2Н); 5,08 (с, 2Н); 3,65 (м, 2Н); 3,58 (м, 1Н); 3,08 (т, J=13,6 Гц, 1Н); 2,36 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 1,59 (м, 3Н).
ЛИТЕРАТУРА
1. Медицинская энциклопедия/ Под ред. акад. Петровского C. В.. Таллинн: Медицина. 1993. 704 с.
2. Ho B.et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1998. Vol. 33. P. 23-32.
3. Yoshinaga M. et al. Eur. J. Pharm. 2003. Vol. 461. P. 9-17.
4. Friefelder M. J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N 11. P. 4046.
5. Friefelder M. J. Org. Chem. 1962. Vol. 28. N 4. P. 1135.
6. Бетнев А.Ф. Дис. ...канд. хим. наук. Ярославль. 1989. 165 с.
Кафедра органической химии
УДК 547.327
А.В. Колобов, А.А. Шетнев, В.В. Плахтинский, Г.Г. Красовская
СИНТЕЗ ЛЦАРИЛАМИНОМЕТИЛ)ИМИДОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕАКЦИИ МАННИХА
(Ярославский государственный технический университет) E-mail: [email protected]
Изучена реакция аминометилирования имидов дикарбоновых кислот, синтезирован ряд N-(ариламинометил)имидов.
Соединения, содержащие в своей структуре ^-алкилимидный фрагмент, входят в состав препаратов, использующихся в лечении панкреатита [1], обладают антидепрессантными, антипсихотическими, анксиолитическими свойствами [25]. Продукты аминометилирования сукцинимида и фталимида формальдегидом в сочетании с окса-золидинами показали свою активность, как ингибиторы аппетита, диуретики, противовоспалительные, антибактериальные и противогрибковые средства [6].
Одним из способов получения подобных соединений является реакция аминометилирова-ния имидов дикарбоновых кислот, представляющая собой вариант конденсации по Манниху.
В работах [7,8] приведены данные о взаимодействии фталимида с формальдегидом в сочетании с различными аминами. В зависимости от соотношения исходных веществ, основными продуктами были либо ^-(^-алкиламинометил)фта-лимиды, либо продукты дизамещения: ^-[(^-фта-лимидометил)-^"-алкиламинометил]фталимиды.
Кроме фталимида и сукцинимида, в реакции аминометилирования может принимать участие широкий круг имидов дикарбоновых кислот. Общая схема превращений, осуществленных в данной работе, представлена ниже:
r1
7 R2
2a-c
RCOCl / EtN
o
r^nh
o 1a-c
R
O"p.„ R
r3^r O r2
h2nw ch2o / ^r1
r2
O <n>i
R2
O
2a: 2b: 2c: 3a: 3b: 4a: 4a:
R^ = 0C' R1' R = H 4-OCHjPh; R^ = £ , R1, R = 3,4-Clj
r^ =0C; Ri' R = H' 4-F; R^ = 0C' Ri' R = H2;
R^ = QC' R1' R = 2,5-Me2;
R^ = ' R' R = H' 3-Me, R = Me; R^ =0C' Ri' R = H2' R = C^OPh
Реакция аминометилирования фталимида с участием ароматических аминов протекала уже при комнатной температуре. Для достижения хорошего выхода продуктов на основе имидов алифатических и циклоалифатических дикарбоновых кислот требовалось кипячение в спиртовом растворе в течение 1,5-2 ч. Различие в реакционной способности имидов в данном случае определялось величинами соответствующих ^Н кислот.
Характерной особенностью данной реакции является то, что в ходе аминометилирования имидов образуются значительные количества продуктов дизамещения, представляющих собой соединения 3.
Следует отметить, что ранее публиковались данные о получении продуктов дизамещения только в случае алифатических аминов. Наши данные свидетельствуют о том, что и менее нук-леофильные ароматические амины в аналогичных условиях могут давать продукты дизамещения. Были подобраны условия реакции, позволяющие синтезировать соединения 4 в качестве основных продуктов реакции. Повышение температуры реакционной смеси до 100-120 °С, применение в качестве растворителя ДМФА, увеличение продолжительности процесса до 8-10 ч оказалось достаточным для получения ^-[(^-фталимидометил)-^"-алкиламинометил]фталимидов 4 с удовлетворительными выходами (23-32%).
Одним из путей функционализации соединений 2 является реакция ^-ацилирования. Ввиду возможной лабильности субстрата был осуществлен анализ поведения 3 в ряде растворителей (ДМСО, ДМФА, АсОН, СНС13, Ca4 и др.). Установлено, что субстрат 2 разрушался в ДМСО и уксусной кислоте (при нагревании).
Лучшие результаты были получены при использовании в качестве реакционной среды ДМФА с использованием триэтиламина как де-протонирующего агента. Проведение реакции в мягких условиях (0-20 °С, 2 ч) позволило избежать протекания побочных процессов, обеспечив хороший (60-83%) выход целевых продуктов.
hn
CHO /
r
R
R
R
3a-b
4a-c
