CC BY
111
обзор литературы
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 615.277.3.06:616.12
Ватутин Н.Т.1'2, Склянная Е.В.1'2, Эль-ХатибМ.А.1, Тарадин Г.Г.1'2
КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОй ТЕРАПИИ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛАССИФИКАЦИЯ (чАСТЬ I)
'Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, 83003, г. Донецк, Украина; 2Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака, 83045, г. Донецк, Украина
Обзор посвящён актуальной в настоящее время проблеме кардиотоксичности химиопрепаратов. Современные цито-статики вызывают клинически значимые проявления кардиотоксичности - повреждения миокарда, - существенно снижающие как качество, так и продолжительность жизни онкологических больных. К возможным кардиоваскуляр-ным побочным эффектам противоопухолевой терапии относятся дисфункция левого желудочка и развитие сердечной недостаточности, ишемия миокарда, артериальная гипертензия, нарушения ритма и проводимости, удлинение интервала Q-T, тромбоэмболические осложнения. В статье описано токсическое влияние на сердце наиболее часто используемых в онкологии химиопрепаратов: антрациклинов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, препаратов платины, винкаалкалоидов, таксанов, моноклональных антител, ингибиторов топоизомеразы и протеинкиназ, им-муномодулирующих агентов, цитокинов. В первой части обзора обобщены результаты исследований по этиологии, эпидемиологии, патогенезу и классификации поражений сердца, индуцированных химиотерапией. Особое внимание уделено последним открытиям в области патогенеза кардиотоксичности.
Ключевые слова: обзор; химиотерапия; кардиотоксичность; патогенез; лекарственно-индуцированная карди-омиопатия.
Для цитирования: Ватутин Н.Т., Склянная Е.В., Эль-Хатиб М.А., Тарадин Г.Г. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии: определение, этиология, эпидемиология, патогенез и классификация (часть I). Российский онкологический журнал. 2017; 22 (6): 345-350. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1028-9984-2017-22-6-345-350
Для корреспонденции: Эль-Хатиб Марьям Аднан Ибрагим, ассистент кафедры госпитальной терапии. E-mail: [email protected]
Vatutin N.T.1,2, Sklyannaya E.V.1,2, El-Khatib M.A1, Taradin G.G.1,2
CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS OF ANTICANCER THERAPY: DEFINITION, ETIOLOGY, EPIDEMIOLOGY, PATHOGENESIS, CLASSIFICATION (PART I)
1M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, 83003, Ukraine;
2V.K. Gusak Institute of Emergency and Reconstructive Surgery, Donetsk, 83045, Ukraine
The given review is devoted to the problem of the cardiotoxicity of chemotherapeutic agents. Modern cytostatics cause clinically significant manifestations of cardiotoxicity - myocardial injuries, reducing both quality and life expectancy of oncological patients. Many of chemotherapeutic agents can cause cardiovascular complications such as the development of the left ventricular dysfunction and heart failure, myocardial ischemia, arterial hypertension, thromboembolism, QT prolongation and arrhythmias. The toxic influence of the most often used chemotherapeutic agents on heart (antimetabolites, alkylating agents, platinum compounds, taxanes, vinca alkaloids, monoclonal antibodies, anthracycline antibiotics, topoisomerase and protein kinase inhibitors, immunomodulatory agents and cytokines) has been described. The results of recent studies on etiology, epidemiology, classification and pathogenesis are presented in the first part of review. Most attention is paid to recent research in pathogenesis of chemotherapy induced cardiotoxicity. Given the numerous aspects of cardiotoxicity are not completely studied yet, obviously the further researches are needed in this field.
Keywords: chemotherapy; cardiotoxicity; pathogenesis; drug-induced cardiomyopathy.
For citation: Vatutin N.T., Sklyannaya E.V., El-Khatib M.A, Taradin G.G. Cardiovascular complications of anticancer therapy: definition, etiology, epidemiology, pathogenesis, classification (part I). Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. (Russian Journal of Oncology). 2017; 22 (6): 345-350. (In Russ.). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1028-9984-2017-22-6-345-350
For correspondence: Mariam A. El-Khatib, MD, Assistant Professor of the Department of Hospital Therapy; Donetsk, 83003,Ukraine. Email: [email protected]. Information about authors:
Vatutin M.T., http://orcid.org/0000-0003-4307-1522; Sklyannaya E.V., http://orcid.org/0000-0002-0656-7097; El-Khatib M.A., http://orcid.org/0000-0003-3832-8346; Taradin G.G http://orcid.org/0000-0003-3984-8482. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 03 September 2017 Accepted 28 September 2017
literature review
Введение в практику современных противоопухолевых препаратов и интенсивных схем химиотерапии (ХТ) способствовало значительному повышению продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости онкологических больных, ранее считавшихся неизлечимыми. Вместе с тем, это привело и к существенному возрастанию числа осложнений, связанных с использованием противоопухолевых средств. Одно из таких осложнений обусловлено их кардиотоксичностью (КТ), приводящей к существенному снижению качества и продолжительности жизни онкологических больных [1].
Определение понятия кардиотоксичности противоопухолевых препаратов
Согласно определению RUSSCO (Российское общество клинической онкологии), о КТ необходимо говорить при развитии любых нежелательных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой на фоне химиотерапевтического лечения онкологических больных. К возможным кардиоваскулярным побочным эффектам противоопухолевой терапии относятся [2, 3]:
• развитие дисфункции левого желудочка (ЛЖ)/
сердечная недостаточность (СН);
• ишемия миокарда;
• клапанные пороки сердца;
• артериальная гипертензия (АГ);
• нарушения сердечного ритма и проводимости;
• тромбоэмболические осложнения.
Этиология
Химиотерапевтические препараты, способные вызывать различные виды поражения сердца, приведены в табл. 1 [3-5].
Эпидемиология
Распространённость КТ химиопрепаратов в настоящее время достоверно неизвестна, так как её клинические проявления могут наступать спустя десятки лет после ХТ. У детей, излеченных от онкологической патологии, даже спустя 10-15 лет показатели карди-альной смертности возрастают более чем в 8 раз [4]. Долгосрочное наблюдение за взрослыми пациентами с онкологическими заболеваниями показало увеличение у них частоты застойной СН в 15 раз, кардиова-скулярных заболеваний - в 10 раз, а инсультов - в 9 раз [6]. Показатели СН, ассоциированной с применением антрациклинов, варьируют в пределах 0,14-48% (0,14-5% при кумулятивной дозе доксорубицина более 400 мг/м2, 7-26% - при дозе более 550 мг/м2, 1748% - при дозе более 700 мг/м2) [6], при применении высоких доз циклофосфамида её распространённость достигает 28% [7], трастузумаба - 1% [8], ингибиторов протеинкиназ - 12,5% [9].
Частота встречаемости различных проявлений КТ, в зависимости от применяемого химиотерапев-тического агента, представлена в табл. 2 [4, 6, 7].
Патогенез
Выделяют два типа КТ. При первом происходит непосредственная гибель кардиомиоцитов вследствие некроза либо апоптоза (он наиболее характерен для антрациклиновых антибиотиков). При втором, в частности, развивающемся на фоне приёма трастузумаба, наблюдается дисфункция кардиомио-цитов (как правило, обратимая) [5].
Таблица 1
Кардиотоксичные препараты
Группа препаратов
Препарат
Антрациклиновые антибиотики
Алкилирующие агенты
Препараты платины
Антиметаболиты: антагонисты пиримидина
Винкаалкалоиды
Таксаны
Моноклональные антитела
Ингибиторы топоизомеразы II
Иммуномодулирующие
Ингибиторы протеинкиназ
Цитокины: интерфероны интерлейкины
Доксорубицин
Эпирубицин
Даунорубицин
Идарубицин
Митоксантрон
Циклофосфамид
Ифосфамид
Цисплатин
5-Фторурацил
Цитарабин
Винкристин
Винбластин
Винорельбин
Виндезин
Паклитаксел
Доцетаксел
Трастузумаб
Пертузумаб
Ритуксимаб
Бевацизумаб
Этопозид
Талидомид
Леналидомид
Дазатиниб
Сунитиниб
Эрлотиниб
Иматиниб
Лапатиниб
Сорафениб
Интерферон-а Интерлейкин-2
На сегодняшний день относительно изученной является лишь антрациклиновая КТ. О КТ средств, избирательно действующих на тирозиновую про-теинкиназу типа НЕЯ2 (трастузумаб, пертузумаб и лапатиниб), а также таксанов и алкилирующих агентов существует лишь ряд гипотез. Механизмы КТ остальных групп препаратов в настоящее время практически не изучены.
Антрациклины
Выделяют ряд патогенетических механизмов, приводящих к развитию антрациклиновой КТ [4].
Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является одним из основных механизмов КТ антра-циклинов. Известно, что ткань миокарда обладает
обзор литературы
Таблица 2
Распространённость различных проявлений кардиотоксичности цитостатиков
Группа препарата, Проявления кардиотоксичности, %
представители дисфункция ЛЖ ишемия миокарда АГ венозный тромбо-эмболизм бради-кардия удлинение интервала Q-T
Антрациклины доксорубицин эпирубицин идарубицин
3-26* 0,9-3,3 5-18
3-9
1,7 1-5
Алкилирующие агенты циклофосфамид 7-28 ифосфамид 17
Антиметаболиты цитарабин 27
5-фторурацил -
Таксаны доцетаксел 2,3-8,0
паклитаксел -
Моноклональные антитела трастузумаб 2-28
бевацизумаб 1,7-3,0 Ингибиторы протеинкиназ дазатиниб 2-4
иматиниб 0,5-1,7
лапатиниб 1,5-2,2
сунитиниб 2,7-11
эрлотиниб - 2,3
сорафениб - 2,7-3
Препараты платины
цисплатин 8,5 -
Иммуномодулирующие агенты талидомид - -
леналидомид - -
0,1-31,0
0,6-1,5 4-35
5-47
17-43
3,911,0
1-58 3-75
0,12-55,0
Примечание. * - при кумулятивной дозе доксорубицина более 550 мг/м2-
повышенной чувствительностью к действию свободных радикалов вследствие низкого содержания в ней антиоксидантных ферментов - глутатионперок-сидазы, каталазы и супероксиддисмутазы. Предполагается, что свободные радикалы, вырабатываемые при метаболической активации антрациклинов, оказывают токсическое действие на кардиомиоциты, в особенности - на их мембранные структуры. Метаболическая активация этих цитостатиков происходит путём ферментативной редукции до семихиноновых радикалов при участии различных оксидоредуктаз либо путём окисления под действием пероксидаз в мембранных структурах кардиомиоцитов. В последующем, семихинон может соединяться с ионами железа и подвергаться серии окислительно-восстановительных реакций (redoxcycПng) с продукцией гидроксильных радикалов либо передавать свой
электрон молекуле кислорода, восстанавливая хинон и продуцируя супероксидные анионы. Кроме того, возможно соединение непосредственно антраци-клина с ионами железа и последующей активацией свободнорадикального окисления [4, 10]. Таким образом, оба пути завершаются образованием высокореактивных метаболитов кислорода. При этом ионы железа действуют как катализатор свободнорадикальных реакций и играют ключевую роль в реализации кардиотоксического действия антрациклинов. Также известно, что антрациклины способны вытеснять железо из ферритина, компенсируя низкое содержание металла в цитозоле [11].
Нарушение функции митохондрий. Результаты многих исследований свидетельствуют о токсическом действии антрациклинов на митохондрии карди-омиоцитов [4, 12]. В первую очередь повреждение митохондрий может быть обусловлено воздействием свободных радикалов, образовавшихся в процессе метаболической активации этих препаратов. Среди других возможных причин рассматриваются угнетение ан-трациклинами креатинактивируемого дыхания митохондрий кардиомиоцита путём разрушения связи кардиолипи-на с креатинкиназой, нарушение мембранного потенциала, а также нарушение обмена ионов кальция в митохондриях [13].
Повреждение ДНК и нарушение синтеза протеинов. Предполагается, что позднее кардиотоксическое действие антрациклинов связано с повреждением ДНК и подавлением синтеза специфических сократительных белков в кар-диомиоцитах. Выделяют следующие возможные механизмы влияния антрациклинов на ДНК: во-первых, внедрение антрациклинового кольца между смежными участками спирали ДНК с нарушением её матричной функции; во-вторых, окислительная деструкция ДНК, обусловленная генерацией активных субстанций кислорода. Необходимо отметить, что свободные радикалы продуцируются антрацикли-нами непосредственно в геномном материале и атакуют практически все его компоненты [4, 14, 15].
Апоптоз кардиомиоцитов. Ещё одним вероятным механизмом КТ антрациклинов является индукция апоптоза - запрограммированной гибели клеток. Предполагается, что триггерами апоптоза могут быть реактивные субстанции кислорода, в особенности гидроксильные радикалы [4]. Определённое влияние на выраженность апоптоза также могут оказывать различные гены. Так, существует предположение, что антрациклины индуцируют апоптоз кардиомиоцитов за счёт подавления активности фактора транскрипции GATA-4 [16]. Также обсуждается возможная роль экспрессии онкогенар53 как триггера апоптоза [4].
1-3
16
Нарушение экспрессии кардиальных генов. Антра-циклины способны оказывать негативное влияние на экспрессию различных кардиальных генов, что может вызывать различные патологические изменения в миокарде, включая активацию ПОЛ, нарушение обмена ионов кальция и синтеза сократительных белков [4]. Так, в настоящее время предполагается, что снижение активности антиоксидантов в сердце под влиянием антрациклинов является следствием угнетения экспрессии кардиальных генов [17, 18].
Ингибирование топоизмеразы. Недавно было показано, что ключевым медиатором индуцированной антрациклинами кардиотоксичности является топои-зомераза 2b. Топоизомераза 2-го типа осуществляет раскручивание цепочек ДНК в период её репликации, транскрипции или рекомбинации. У человека имеется 2 вида изомеразы 2-го типа: топоизомераза 2а (Top2a) и топоизомераза 2b (Тор2Ь). Считается, что Top2a находится преимущественно в пролиферирующих клетках, участвует в репликации ДНК и является основной молекулярной целью противоопухолевой активности антрациклинов. Напротив, Top2b находится в покоящихся клетках, в том числе в кардиомиоцитах. К сожалению, она также подвергается воздействию антрациклиновых антибиотиков [18-20].
Ингибирование топоизомеразы 2 антрациклина-ми вызывает разрывы в обеих цепочках ДНК, что и приводит к гибели клеток миокарда. Таким образом, воздействие антрациклина на Top2b является ключевым фактором развития кардиотоксичности. При этом удаление из сердца мышей Top2b защищает их от развития антрациклиновой кардиомиопатии [18].
Наиболее часто применение антрациклинов ассоциировано с развитием СН. По клиническим признакам повреждение сердца, ассоциированное с приёмом антрациклинов, условно подразделяют на 4 фазы [4-6]:
• Острое повреждение сердца - острые, как правило, обратимые проявления, возникающие во время (либо сразу после) внутривенного введения цитостатиков. Клинически может проявляться ги-потензией, тахи- или брадикардией, различными аритмиями. Тяжесть клинических проявлений зависит прежде всего от скорости введения антра-циклинов.
• Подострое повреждение сердца развивается в начальной фазе терапии антрациклинами и, как правило, проявляется в виде миокардита или перикардита, которые могут сопровождаться нарушениями ритма, дисфункцией ЛЖ и, в ряде случаев, развитием инфаркта миокарда.
• Хроническое повреждение сердца развивается в течение года после противоопухолевого лечения и проявляется снижением фракции выброса ЛЖ и СН. Как правило, у пациентов наблюдаются признаки недостаточности ЛЖ - одышка, тахикардия, кардиальная астма, отёк легких. Иногда при хроническом кардиотоксическом действии антра-циклинов наблюдается изолированная правоже-лудочковая недостаточность.
• Позднее хроническое повреждение сердца развивается спустя как минимум год после химиотерапии и проявляется кардиальной дисфункцией, которая характеризуется признаками рестриктив-ной или дилатационной кардиомиопатии, устойчивой к медикаментозной терапии и нередко
literature review
требующей трансплантации сердца. У пациентов наблюдаются снижение толерантности к физическим нагрузкам, симптомы застойной СН, нарушения ритма и проводимости различной степени тяжести с хроническим и прогрессирующим течением.
Ингибиторы тирозинкиназы типа HER2 (трасту-зумаб, пертузумаб и лапатиниб)
Повышенная экспрессия HER2 ассоциирована с агрессивностью опухоли и является прогностически неблагоприятным фактором у женщин с раком молочной железы [18]. Такая же картина наблюдается при раке яичников, желудка и матки. К препаратам, избирательно действующим на HER2, относятся трастузу-маб, который связывается с IV внеклеточным доменом HER2, лапатиниб, ингибирующий тирозинкиназу - внутриклеточный домен HER2, и пертузумаб, связывающийся со II доменом HER2. Семейство тиро-зиновых протеинкиназ EGFR/ErbB состоит из четырех различных протеинкиназ: HER1 (EGFR, ErbBl), HER2 (Neu, ErbB2), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). В нормальных физиологических условиях рецепторы ErbB играют важную роль в передаче сигналов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку клеток, а также запуск апоптоза. Процесс передачи внеклеточного сигнала начинается со связывания лиганда со специфическим рецептором плазматической мембраны клетки и активации тирозинкиназы. Передача сигналов ErbB является незаменимой в процессах кардиального и нейронального развития. Блокировка этого пути позиционируется как один из возможных путей КТ [9, 17, 21]. Можно говорить о том, что любое вмешательство в сигнальные механизмы HER является потенциально кардиотоксичным.
Алкилирующие агенты
Механизм КТ алкилирующих агентов пока неясен. Существует предположение, что циклофосфа-мид и ифосфамид, являющиеся структурно схожими препаратами, способны оказывать прямое воздействие на клетки эндотелия с последующей транссудацией токсичных метаболитов, что приводит к повреждению кардиомиоцитов, интерстициальным кровоизлияниям и отёку. Образование внутрикапил-лярных эмболов может обусловливать дальнейшее ишемическое повреждение миокарда [19]. Другим предполагаемым механизмом КТ этих агентов может быть коронароспазм. Есть также гипотеза, согласно которой ифосфамид, являясь нефротоксичным препаратом, способствует задержке элиминации карди-отоксичных метаболитов [20, 22].
Таксаны
Патогенез таксан-индуцированной КТ в настоящее время также достоверно не известен. Предполагается, что она напрямую ассоциирована с их противоопухолевой активностью, которая обусловлена резким усилением процесса полимеризации тубу-лина и, как следствие, образования микротрубочек. Кроме того, таксаны стабилизируют образовавшиеся микротрубочки, препятствуя их распаду. Способность таксанов полимеризировать тубулин может затрагивать и кардиомиоциты, приводя таким образом к нарушению их электромеханических и эластических свойств [18].
обзор литературы
Суммируя данные о КТ различных классов препаратов для противоопухолевой терапии, следует выделить общие факторы риска развития КТ, которые включают кумулятивную дозу, режим инфузии, наличие заболеваний сердца или АГ, сопутствующее применение других кардиотоксических препаратов или лучевой терапии на область средостения, возраст больных старше 65 лет. Растущее сердце также особенно уязвимо, и пациенты детского возраста, получающие антрациклины, находятся в группе чрезвычайно высокого риска развития КТ. Подробно факторы риска КТ представлены в табл. 3 [3, 4, 22-25].
Классификация
Хотя общепринятой классификации КТ, вызываемой различными химиотерапевтическими агентами, в настоящее время нет, следует привести некоторые из них.
Таблица 3
Исходные факторы риска развития кардиотоксичности
Фоновое заболевание миокарда
Демографические и другие сердечно-сосудистые факторы риска
СН (с сохранённой или сниженной ФВ)
Асимптоматическая дисфункция ЛЖ (снижение ФВ ЛЖ менее 50% или высокий уровень натрийуре-тического пептида (НУП-В)*)
Доказанная ИБС (предшествующий ИМ, стенокардия, чрескож-ное коронарное вмешательство или АКШ, ишемия миокарда)
Умеренный или тяжёлый клапанный порок
Гипертоническая болезнь с гипертрофией ЛЖ
Гипертрофическая кардиомиопатия
Дилатационная кардиомиопатия
Саркоидоз сердца с повреждением миокарда
Значительные нарушения сердечного ритма (такие как фибрилляция предсердий, желудочковые тахиаритмии)
Возраст (до 18 лет, старше 50 лет для трастузу-маба, старше 60 лет для антрациклинов)
Семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний (до 50 лет)
АГ
Сахарный диабет Гиперхолестеринемия
Предшествующее кардиотоксич-
ное лечение
Факторы риска, связанные с образом жизни
Предшествующее применение антрациклинов
Предшествующая лучевая терапия грудной клетки или средостения
Курение
Злоупотребление алкоголем
Ожирение
Малоподвижный образ
Примечание. * - В-тип натрийуретического пептида - более 100 пг/мл или Ы-концевой про-В-тип натрийуретического пептида (Ы-ргоВЫР) - более 400 пг/мл без каких-либо альтернативных причин; СН - сердечная недостаточность; ФВ -фракция выброса; ЛЖ - левый желудочек; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМ - инфаркт миокарда; АКШ - аортокоро-нарное шунтирование; АГ - артериальная гипертензия.
По обратимости повреждений (классификация T. Suter и M. Ewer, 2013) [10, 26]:
- I тип (необратимая дисфункция миокарда) -обусловлен гибелью кардиомиоцитов. При данном типе повреждения прослеживается чёткая зависимость между кумулятивной дозой и степенью повреждения миокарда. КТ I типа характерна для антрациклиновых антибиотиков;
- II тип (обратимая дисфункция миокарда) - обусловлен митохондриальными и протеиновыми повреждениями. При этом типе кардиоток-сической зависимости между кумулятивной дозой препарата и степенью повреждения миокарда не наблюдается. II тип КТ характерен для трастузумаба.
Необходимо отметить, что данная классификация имеет некоторые ограничения, так как не учитывает факторы, способствующие развитию КТ. К примеру, трастузумаб, вызывающий II тип КТ, способен инициировать развитие необратимой дисфункции ЛЖ/ СН y пациентов, имеющих сопутствующую карди-альную патологию, либо потенцировать КТ I типа y пациентов, ранее получавших терапию антрацикли-новыми антибиотиками [24, 27, 28].
По срокам возникновения (для антрациклиновой КТ) [12, 29]:
• острая - сразу в процессе (либо немедленно после) внутривенного введения;
• подострая - в начальной фазе терапии антра-циклинами;
• хроническая - в течение одного года после окончания противоопухолевого лечения;
• поздняя хроническая - спустя как минимум год после химиотерапии (клиническая манифестация возможна даже спустя десятилетия).
По степени тяжести (Национальный институт изучения рака, CTC-NCIC, СШA) (табл. 4).
Конфликт интересов. Aвтoры заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Л И Т Е PAТ У PA
1. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В., Чернов В.И., Гольдберг В.Е. Индуцированная антрациклинами кардио-токсичность: механизмы развития и клинические проявления. Сибирский онкологический журнал. 2008; 6: 66-75.
2. Снеговой AB., Виценя М.В., Копп М.В., Ларионова В.Б. Практические рекомендации но коррекции кардиоваскуляр-ной токсичности, индуцированной химиотерапией и тар-гетными препаратами. Злокачественные опухоли. 2015; s4: 369-78.
3. Zamorano J.L., Lancellotti P., Muñoz D.R., Aboyans V., Asteg-giano R. et al. ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur. Heart J. 2016; 37(36): 2768-801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw21.
4. Калинкина Н.В. Повреждение сердца антрациклинами. Донецк: Каштан; 2008.
5. Ewer M.S., Swain S.M., Cardinale D., Fadol A., SuterT.M. Cardiac dysfunction after cancer treatment. Tex. Heart Inst. J. 2011; 38(3): 248-52.
6. Yeh E.T., Bickford C.L. Cardiovascular complications of cancer
literature review
Таблица 4
Шкала кардиоваскулярной токсичности (критерии CTC-NCIC, версия 2.0)
Маркеры Степень
токсичности 0 1 2 3 4
Аритмия Нет Бессимптомная, не требующая лечения Повторяющаяся или постоянная, не требующая лечения Требуется лечение Требующая мониторинга желудочковая тахикардия
Синусовая тахикардия Нет Незначительная Средняя Выраженная Угрожающая жизни
Повышение АД Нет* Бессимптомное, преходящее повышение на более чем 20 мм рт. ст. или до 150/100, не требует терапии Повторяющееся или постоянное повышение на более чем 20 мм рт. ст. или до 150/100 (если ранее не в норме), не требует терапии Требуется лечение Гипертонический криз
Гипотензия Нет* Не требует терапии Требуется лечение, но без госпитализации Требуется лечение + госпитализация, нормализуется в течение 48 ч Требуется лечение + госпитализация, разрешается в течение более 48 ч
Ишемия миокарда Нет Неспецифическое сглаживание зубца Т Бессимптомное изменение сегмента ST Ишемия без данных об инфаркте миокарда Острый инфаркт миокарда
Боли в грудной клетке Нет Не требует терапии Контролируется ненаркотическими препаратами Контролируется наркотическими препаратами Неконтролируемая боль
Нарушение сократительной функции ЛЖ Нет Бессимптомное снижение ФВ ЛЖ не более чем на 10% от исходного значения Бессимптомное снижение ФВ ЛЖ не более чем на 20% от исходного значения Недостаточность кровообращения, поддающаяся терапии Сердечная недостаточность, резистентная к терапии
Другие Нет Мягкие Средние Тяжёлые Угрожающие жизни
Примечание. * - или без динамики от исходного уровня; ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка.
therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53(24): 2231-47. doi: 10.1016/j. jacc.2009.02.050.
7. Curigliano G., Cardinale D., Suter T., Plataniotis G., de Azam-buja E., Sandri M.T. et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO clinical practice guidelines. Ann. Oncol. 2012; 23(Suppl. 7): vii155-66. doi: 10.1093/annonc/mds293.
8. Lipshultz S.E., Franco V.I., Miller T.L., Colan S.D., Sallan S.E. Cardiovascular disease in adult survivors of childhood cancer. Annu. Rev. Med. 2015; 66: 161-76. doi: 10.1146/annurev-med-070213-054849.
9. Chu T.F., Rupnick M.A., Kerkela R., Dallabrida S.M., Zurakows-ki D., Nguyen L. et al. Cardiotoxicity associated with tyrosineki-nase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007; 370(9604): 2011-9. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61865-0.
10. Hrdina R., Gersl V., Klimtova I., Simunek T., Machackova J., Adamcova M. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Acta Med. (Hradec Kralove). 2000; 43(3): 75-82.
11. Myers C., Gianni L., Zweier J., Muindi J., Sinha B.K., Eliot H. Role of iron in adriamycin biochemistry. Fed. Proc. 1986; 45(12): 2796-7.
12. Miolo G.M., La Mura N., Nigri P., Murrone A., Da Ronch L., Viel E. et al. The cardiotoxicity of chemotherapy: New prospects for an old problem. Radiol. Oncol. 2006; 40(3): 149-61.
13. Volkova M., Russell R. Anthracycline eardiotoxicity: Prevalence, рathogenesis and treatment. Curr. Cardiol. Rev. 2011; 7(4): 214-20. doi: 10.2174/157340311799960645.
14. Page R.L. 2nd, O'Bryant C.L., Cheng D., Dow T.J., Ky B., Stein C.M. et al. Drugs that may cause or_exacerbate heart failure. Circulation. 2016; 134(6): e32-69. doi: 10.1161/ CIR.0000000000000426.
15. Cummings J., Anderson L., Willmott N., Smyth J.F. The molecular pharmacology of doxorubicin in vivo. Eur. J. Cancer. 1991; 27(5): 532-5.
16. Kim Y., Ma A.G., Kitta K., Fitch S.N., Ikeda T., Ihara Y. et al. Anthracycline-induced suppression of GATA-4 transcription fac-
tor: implication in the regulation of cardiac myocyte apoptosis. Mol. Pharmacol. 2003; 63(2): 368-77.
17. Yin X., Wu H., Chen Y., Kang Y.J. Induction of antioxidants by adriamycin in mouse heart. Biochem. Pharmacol. 1998; 56(1): 87-93.
18. Bristow M.R., Billingham M.E, Mason J.W., Daniels J.R. Clinical spectrum of anthracycline antibiotic cardiotoxicity. Cancer Treat. Rep. 1978; 62(6): 873-9.
19. Pai V.B., Nahata M.C. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf. 2000; 22(4): 263-302.
20. Morandi P., Ruffini P.A., Benvenuto G.M., Raimondi R., Fos-ser V. Cardiac toxicity of high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 323-34. doi: 10.1038/sj.bmt.1704763.
21. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность хи-миотерании. Сердце. 2016; 15(1): 50-7. doi: 10.18087 / rhj.2016.1.2115.
22. Cardinale D., Colombo A., Colombo N. Acute coronary syndrome induced by oral capecitabine. Can. J. Cardiol. 2006; 22(3): 251-3.
23. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017; 3: 145-54. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.
24. Yeh E.T., Tong A.T., Lenihan D.J., Yusuf S.W., Swafford J., Champion C. et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004; 109(25): 3122-31. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9.
25. Suter T.M., Ewer M.S. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur. Heart J. 2013; 34(15): 1102-11. doi: 10.1093/eurheartj/ehs181.
26. Крикунова О.В., Васюк Ю.А., Висков Р.В., Крикунов П.В., Иванова С.В., Коник В.А. Сердечные тропонины в выявлении кардиотоксичности у пациентов, подвергающихся химиотерапии. Российский кардиологический журнал. 2015; 12: 119-25. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-12-119-125.
обзор литературы
27. Senkus E., Jassem J. Cardiovascular effects of systemic cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2011; 37(4): 300-11. doi: 10.1016/j. ctrv.2010.11.001.
28. Ewer M.S., O'Shaughnessy J.A. Cardiac toxicity of trastuzum-ab-related regimens in HER2-overexpressing breast cancer. Clin. Breast Cancer. 2007; 7(8): 600-7.
29. Manrique C.R., Park M., Tiwari N., Plana J.C., Garcia M.J. Diagnostic strategies for early recognition of cancer therapeutics-related cardiac dysfunction. Clin. Med. Insights Cardiol. 2017; 11: 1-12. doi: 10.1177/1179546817697.
REFERENCES
1. Matyash M.G., Kravchuk T.L., Vysotskaya V.V., Chernov V.I., Gol'dberg V.E. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of development and clinical manifestations. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2008; (6): 66-75. (in Russian)
2. Snegovoy A.V., Vitsenya M.V., Kopp M.V., Larionova V.B. Guidelines for the correction of cardiovascular toxicity induced by chemotherapy and targeted therapy. Zlokachestvennye opuk-holi. 2015; (s4): 369-78. (in Russian)
3. Zamorano J.L., Lancellotti P., Muñoz D.R., Aboyans V., Asteg-giano R. et al. ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur. Heart J. 2016; 37(36): 2768-801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw21.
4. Kalinkina N.V. Anthracycline-induced injury of heart (Povrezhde-nie serdtsa antratsiklinami). Donetsk: Kashtan; 2008. (in Russian)
5. Ewer M.S., Swain S.M., Cardinale D., Fadol A., SuterT.M. Cardiac dysfunction after cancer treatment. Tex. Heart Inst. J. 2011; 38(3): 248-52.
6. Yeh E.T., Bickford C.L. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53(24): 2231-47. doi: 10.1016/j. jacc.2009.02.050.
7. Curigliano G., Cardinale D., Suter T., Plataniotis G., de Azam-buja E., Sandri M.T. et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO clinical practice guidelines. Ann. Oncol. 2012; 23(Suppl. 7): vii155-66. doi: 10.1093/annonc/mds293.
8. Lipshultz S.E., Franco V.I., Miller T.L., Colan S.D., Sallan S.E. Cardiovascular disease in adult survivors of childhood cancer. Annu. Rev. Med. 2015; 66: 161-76. doi: 10.1146/annurev-med-070213-054849.
9. Chu T.F., Rupnick M.A., Kerkela R., Dallabrida S.M., Zurakows-ki D., Nguyen L. et al. Cardiotoxicity associated with tyrosineki-nase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007; 370(9604): 2011-9. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61865-0.
10. Hrdina R., Gersl V., Klimtova I., Simunek T., Machackova J., Adamcova M. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Acta Med. (Hradec Kralove). 2000; 43 (3): 75-82.
11. Myers C., Gianni L., Zweier J., Muindi J., Sinha B.K., Eliot H. Role of iron in adriamycin biochemistry. Fed. Proc. 1986; 45 (12): 2796-7.
12. Miolo G.M., La Mura N., Nigri P., Murrone A., Da Ronch L., Viel E. et al. The cardiotoxicity of chemotherapy: New prospects for an old problem. Radiol. Oncol. 2006; 40(3): 149-61.
13. Volkova M., Russell R. Anthracycline cardiotoxicity: Preva-
lence, pathogenesis and treatment. Curr. Cardiol. Rev. 2011; 7(4): 214-20. doi: 10.2174/157340311799960645.
14. Page R.L 2nd, O'Bryant C.L., Cheng D., Dow T. J., Ky B., Stein C.M. et al. Drugs that may cause or exacerbate heart failure. Circulation. 2016; 134(6): e32-69. doi: 10.1161/CIR.00000000 00000426.
15. Cummings J., Anderson L., Willmott N., Smyth J.F. The molecular pharmacology of doxorubicin in vivo. Eur. J. Cancer. 1991; 27(5): 532-5.
16. Kim Y., Ma A.G., Kitta K., Fitch S.N., Ikeda T., Ihara Y. et al. Anthracycline-induced suppression of GATA-4 transcription factor: implication in the regulation of cardiac myocyte apoptosis. Mol. Pharmacol. 2003; 63(2): 368-77.
17. Yin X., Wu H., Chen Y, Kang Y J. Induction of antioxidants by adriamycin in mouse heart. Biochem. Pharmacol. 1998; 56(1): 87-93.
18. Bristow M.R., Billingham M.E, Mason J.W., Daniels J.R. Clinical spectrum of anthracycline antibiotic cardiotoxicity. Cancer Treat. Rep. 1978; 62(6): 873-9.
19. Pai V.B., Nahata M.C. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf. 2000; 22(4): 263-302.
20. Morandi P., Ruffini P.A., Benvenuto G.M., Raimondi R., Fos-ser V. Cardiac toxicity of high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 323-34. doi: 10.1038/sj.bmt.1704763.
21. Seliverstova D.V., Evsina O.V. Chemotherapy-induced cardiotoxicity. Serdtse. 2016; 15(1): 50-7. doi: 10.18087 / rhj.2016.1.2115. (in Russian)
22. Cardinale D., Colombo A., Colombo N. Acute coronary syndrome induced by oral capecitabine. Can. J. Cardiol. 2006; 22(3): 251-3.
23. Gendlin G.E., Emelina E.I., Nikitin I.G., Vasyuk Yu.A. Modern view on cardiotoxicity of chemotherapeutics in oncology including anthracyclines. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2017; (3): 145-54. doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-145-154. (in Russian)
24. Yeh E.T., Tong A.T., Lenihan D.J., Yusuf S.W., Swafford J., Champion C. et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004; 109(25): 3122-31. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9.
25. Suter T.M., Ewer M.S. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur. Heart J. 2013; 34(15): 1102-11. doi: 10.1093/eurheartj/ehs181.
26. Krikunova O.V., Vasyuk Yu.A., Viskov R.V., Krikunov P.V., Ivanova S.V., Konik V.A. Chemotherapy cardiotoxicity screening with cardiac troponins. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2015; (12): 119-25. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-12-119-125. (in Russian)
27. Senkus E., Jassem J. Cardiovascular effects of systemic cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2011; 37(4): 300-11. doi: 10.1016/j. ctrv.2010.11.001.
28. Ewer M.S., O'Shaughnessy J.A. Cardiac toxicity of trastuzum-ab-related regimens in HER2-overexpressing breast cancer. Clin. Breast Cancer. 2007; 7(8): 600-7.
29. Manrique C.R., Park M., Tiwari N., Plana J.C., Garcia M.J. Diagnostic strategies for early recognition of cancer therapeutics-related cardiac dysfunction. Clin. Med. Insights Cardiol. 2017; 11: 1-12. doi: 10.1177/1179546817697.
Поступила 03.09.17 Принята к печати 28.09.17
