CC BY
33
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616.12-005.4:616.34-006.6-089-089.5 DOI: 10.22141/2224-0586.3.82.2017.102323
Павлов О.О., Луцик С.А.
Харквська медична академя пюлядипломно! освти, м. Харк1в, Укра'на
Кардюпротективний ефект шгаляцмних анестетимв
Резюме. На сьогодт ерiзнuця мiж експериментальними даними на тваринах i клшчнимирезультатами у nацiентiв кардiохiрургiчного i загальнохiрургiчного профыю. Протективна д1я тгаляцш-них анестетике Грунтуеться на тих самих шляхах, що закладають основу захисту вiд шемiчного прекондищонування. Наведено експериментальт дат щодо nровiдноiролi севофлурану й iзофлурану в активаци мiтохондрiальних K+-каналiв молекули аденозинтрифосфату аналогiчно до того, що природним чином вiдбуваеться при шемiчному уражент. Також в експерименmi показано, що т-галящя севофлураном полшшувала вiдновлення скороmливосmi мокарда до 67 % порiвняно з 28 % у контрольнш грут. 1нший мехатзм кардiопроmекцii полягае у змш акmивносmi мimохондрiаль-ного переходу модуляци й активаци цитокшв, що е ключовим внутршньоклтинним сигнальним шляхом апоптозу. Наступний мехатзм кардiопроmекцii при використант шгаляцшних анесте-ти^в — це змта позаклтинного сигналу ктаз. Надано висновки клшчних долджень щодо за-стосування тгаляцшних анестети^в. Збереження мimохондрiального споживання кисню вказуе на кардопротективний ефект внаслiдок ди iзофлурану. Клшчт долдження визначають, що сила стиснення шлуноч^в була значно полтшена в грут севофлурану (з 53 до 85 %) i в грут десфлурану (з 53 до 86 %). Майбутт дослiдження повинт оцшити найбльш оптимальний анестетик, його концентращю та протокол для кращого кардюпротекторного ефекту. Ключовi слова: серцева недостаттсть; тгаляцшт анестетики; анесmезiя
Дисертацшна робота виконана вщповщно до плану науково-дослвдницько! роботи кафедри анестезюло-гн, штенсивно! терапп, трансфузюлогп та гематологи Харювсько! медично! академп тслядипломно! освь ти за темою «Оптимзащя комбшовано! анестезп при оперативних втручаннях» (номер державно! реестра-щ! 0112Ш00982).
1нгалящйш анестетики (1А) е газами, що ви-користовуються для шдукцп та шдтримання за-гально! анестезп, з характерним швидким початком дп i швидким вщновленням. 1А мають певнi переваги при широкому колi клiнiчних ситуацiй, таких як зниження кiлькостi iшемiчних уражень у пащенпв з гострим iнсультом або черепно-мозко-вою травмою [2, 3], захист нирок при iшемiчно-реперфузiйному ушкодженш травматичного по-ходження, зниженнi рiвня креатинiну плазми та
клiнiчному проявi ниркового некрозу [4—9]. Деякi з 1А, такi як iзофлуран, десфлуран i севофлуран, продемонстрували кардiопротективний ефект шляхом зниження або запобпання шемп мю-карда як в штраоперацшному, так i в тсляопера-цшному перiодi [10]. Водночас використання 1А пов'язано з депресiею серцево! скоротливост та вазодилатацiею, що можуть сприяти штраопера-цiйнiй гшотензп, потенцiйно порушуючи баланс м1ж постачанням мiокарда киснем i потребою в ньому та реалiзацiею цього дисбалансу в шемш мiокарда [5]. Як результат, у деяких випадках клшщисти вважають дощльним обмежувати або уникати використання 1А у пацiентiв, якi перенесли аортокоронарне шунтування (АКШ). На-приклад, близько 40 % галшських центрiв хiрурriI серця повiдомили про використання 1А у менше нiж 25 % сво!х пацiентiв з АКШ [11]. За даними
© «Медицина невщкладних стаыв», 2017 © «Emergency Medicine», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцй: Павлов Олександр Олександрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри анестезюлоп'', штенсивно''' терапп, гематологй' та трансфузюлогп, Харкiвська медична академiя пклядипломно''' освiти, вул. Амосова, 58, м. Харюв, 61176, Укра'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: Oleksandr Pavlov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of anesthesiology, intensive therapy, hematology and transfu-siology, Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Amosova str., 58, Kharkiv, 61176, Ukraine; e-mail: [email protected]
метааналiзу лiкарень Францй було встановлено, що майже половина пацieнтiв з АКШ були про-оперованi в умовах тотально! внутршньовенно! анестезй [12]. Додатково встановлено, що вико-ристання 1А пов'язано з гiршими результатами ль кування в пiдгрупi пащенпв з вихiдною серцевою недостатнiстю, або й загостренням у тсляопера-цшному перiодi, або клiнiчними проявами серце-во-судинно! нестабiльностi [13]. Деякi автори на-полягають, що швидка iндукцiя в наркоз шляхом 1А може подовжити штервал QT [14], викликати у пацieнтiв почуття занепокоення i навiть ризик фiбриляцй шлуночкiв як клжчний прояв гостро! шемй мюкарда.
У випадку, коли вiдбуваеться iшемiя, мiокард продовжуе функцiонувати, використовуючи с во ! запаси глiкогену. Однак, якщо перюд шемп про-довжуеться протягом бшьше н1ж 15 хвилин, тка-нини мюкарда тддаються некротичному проце-су, що призводить до необоротного ушкодження тканин [15]. Прекондищонування — це процес, за допомогою якого певний рiвень травми, що запо-дiюеться органу чи тканинам, забезпечуе захист у разi бшьш вираженого процесу. Початковий короткий вплив нетривало! шемп спрямовуе ввдпо-вiдь у бж зменшення скоротливостi кардюмюци-тiв протягом кшькох секунд i зупинки виникнення некрозу тканин протягом перших кшькох хвилин [16], що призводить до економй енергп, яка до-помагае захистити тканини мюкарда за рахунок зменшення кшькосп тканин, що тддалися некрозу. Прекондищонування iшемiзованого серця веде до фатального результату, оскшьки порушен-ня серцевого ритму мае безпосередш наслiдки для всього оргашзму — дисбаланс системного крово-обйу, ушкодження головного мозку, ниркова не-достатнiсть, набряк легень та ш. Експерименталь-нi клiнiчнi дослiдження показали, що iшемiчне прекондицiонування зменшуе площину iнфаркту серцевого м'яза, викликаного iшемiею мiокарда [17—20]. Додатковi дослiдження уточнили кшька шляхiв внутршньокл^инно! передачi сигналу до вогнища iшемiчного прекондицiонування. Головною метою вих цих шляхiв е пiдвищення чутли-востi до К+-каналу аденозинтрифосфату (КАТФ). К+-канали молекули АТФ розташоваш на мгго-хондрiальних, сарколемних i ядерних мембранах кардюмюцш1в, а також знаходяться в головному мозку, кл^инах шдшлунково! залози, скелетних i гладких м'язах, нейронах [21]. Активацiя мггохон-дрiальних K+-каналiв молекули АТФ призводить до продукцп активних форм кисню (АФК), що активують кiнази. Внаслiдок кардюпротекцп [22] початкове збшьшення АФК сприяе активацп ци-токинiв, таких як протешкшаза С (ПК-С) i тиро-зинкiназа (ТК), що вiдкривають мiтохондрiальнi К+-канали молекули АТФ, що ведуть до зниження концентрацп АФК. Отже, початкове зростання АФК стимулюе iшемiю та спричинюе активацiю шляхiв, спрямованих на зниження концентрацп АФК. Крiм того, активацiя й експресiя K+-каналiв
молекули АТФ сприяе зменшенню потенцiалу скоротливостi та збереженню енергп, що е захис-ним шляхом збереження серцево! тканини [23].
Iшемiчне ушкодження викликае реперфузш-не ушкодження, коли кровотiк ввдновлюеться до зони шемп. Процес реперфузп призводить до вираженого накопичення Са2+ (внаслiдок ушкодження мембрани клггин), що спричиняе посилення мiтохондрiального переходу (МП) i, в свою чергу, дезштегращю мiтохондрiальноi мембрани, розще-плення окисного фосфорилювання, виснаження АТФ i загибель клiтин. 1шемш також веде до пере-творення ксантиндепдрогенази на ксантиноксида-зу в кардюмюцитах через нестачу кисню для обмшу речовин. Ксантиноксидаза спричиняе накопичен-ня гiпоксантину [24]. Шсля реперфузй ксанти-ноксидаза засвоюе гшоксантин, що призводить до перевиробництва АФК. Цей феномен сприяе ушкодженню тканини i формуванню супероксид-них радикалiв, якi в подальшому ушкоджують щ тканини i викликають поступове формування сис-толiчноi дисфункцй.
Протективна дiя 1А Грунтуеться на тих самих шляхах, яю закладають основу захисту вщ iше-мiчного прекондицiонування. Zaugg i спiвавт. [25] пiдтвердили кардюпротективний ефект iзофлу-рану та севофлурану при шемп мiокарда. Автори констатували зменшення iшемiчного ураження за-лежно вiд дози 1А. Шляхом використання мггохон-дрiального КАТФ (5-НБ) i блокатора K+-каналiв молекули АТФ сакролеми (НМЯ-1098) вони показали, що iзофлуран i севофлуран пiдвищують ак-тивнiсть мiтохондрiального КАТФ-каналу, але не впливають на актившсть KATФ-каналiв у сарко-лемi. Zaugg i ствавт. [12] пояснили цей факт тим, що севофлуран та iзофлуран вщграють провiд-ну роль в активацп мiтохондрiальних K+-каналiв молекули АТФ аналопчно до того, як природним чином вщбуваеться при iшемiчному ураженнi. Ця ж група дослщниюв показала полшшення резуль-татiв лiкування у виглядi зниження частоти iшемii серця i частоти розвитку застiйноi серцево! недо-статностi при операцiях аортокоронарного шунту-вання в умовах анестезй севофлураном порiвняно з плацебо [6]. Тим не менш не ясно: такий ефект визначався лише дiею 1А або був пов'язаний iз прекондицюнуванням внаслiдок оклюзй коро-нарних судин [7]. Warltier та iн. продемонстрували краще вщновлення функцй мiокарда шсля 15 хвилин оклюзп коронарно! артерй, коли 1А викорис-товували до оклюзй [2]. В експерименп на собаках було продемонстроване вщновлення функцй мiо-карда протягом 5 хвилин шсля реперфузп при ви-користанш галотану й iзофлурану. У собак, яким не проводили попередню шгаляцш галотану або iзофлурану, виявлено зниження функцй мiокарда на 50 % щодо вихщного рiвня. Подальшi дослi-дження показали подiбний тип кардюпротекцп при iшемii i дисфункцй мiокарда з використанням севофлурану, десфлурану й енфлурану [1]. Рйюи та ствавт. [13] в експериментальнш робоп довели,
що попередня iнгаляцiя десфлурану мае вираже-ний захисний ефект при iшемiчному ураженнi сер-ця, тодi як використання севофлурану, галотану й iзофлурану нiяк не впливало на функцюнування мiокарда. Однак в шших моделях з використанням севофлурану попередня iнгаляцiя цього 1А забез-печувала кардюпротекщю в експериментальних тварин [2—9].
Юлька ключових механiзмiв були щентифжо-ванi як посередники в кардюпротективнш дп 1А. Серед них було визначено активацш K+-каналiв молекули АТФ, посилення МП i цитокiнiв. Показано, що вщкриття K+-каналiв молекули АТФ на поверхш мггохондрп призводить до генерацп АФК [22]. В експериментальному дослвдженш Ruijter i ствавт. [14] було продемонстроване кар-дюпротекторну дiю севофлурану, що вiдбувалась через активацш ПК-С i впливала на ввдкриття K+-каналiв молекули АТФ на поверхш мггохондрп. В основi моделi було покладено визначення функцюнально! активностi мiокарда щура, який тддався шемп з подальшою реперфузiею три-валiстю 60 хвилин, як аналопя клiнiчного стану пiсля iнфаркту мюкарда. Iнгаляцiя севофлураном полiпшувала вiдновлення скоротливост мiокарда до 67 % порiвняно з 28 % в контрольнш групi. Однак, коли застосовували шпбггор KATФ-каналу (5-НБ) поряд з шгалящею севофлураном було констатоване ввдновлення скоротливостi мюкар-да лише на 31 %. Застосування поглинача АФК i шгаляцп севофлурану призводило до вщновлення скоротливостi мiокарда лише на 33 %. Щ данi по-казують, що обидва шляхи — Ю-канали молекули АТФ i АФК беруть участь у формуванш захисного мехашзму севофлурану. Marinovici та ствавт. [15] висловили припущення, що активащя K+-каналiв молекули АТФ на поверхш сарколеми вщграють роль ефектора попередньо! обробки сигналу, в той час як Ю-канали молекули АТФ на поверхш мтохондрп е пусковим механiзмом i ефектором цього ланцюга. Таке припущення базуеться на результатах експерименту, в основi якого лежить факт зменшення кардюпротективного захисту при застосуваннi 5-НБ (блокатор ЕАТФ мггохондрп) та HMR-1098 (блокатор KАТФ сарколеми) в умовах шгаляцп севофлурану. Водночас, якщо HMR-1098 (блокатор ЕАТФ сарколеми) було за-стосовано протягом усього термшу експерименту, а не тд час тгльки попередньо! шгаляцп севофлурану, захисний ефект 1А був нiвельований.
Ртои i спiвавт. [13] зазначали, що функцюнування K+-каналiв молекули АТФ також пов'язане з функцюнуванням МП. В експеримент авторами було висловлено припущення, що при iшемiчно-му прекондицюнуванш застосування 1А затримуе ввдкриття МП. Затримка у вiдкриттi МП вщграе кардiопротективну роль внаслiдок того, що при активацп ПМ вщбуваеться набряк у мггохондрь ях, що викликае колапс внутршньо! мембрани мггохондрш, роз'еднання ланцюга перенесення електронiв i вивiльнення цитохрому поряд iз роз-
витком iнших процесiв апоптозу. Використання 5-HD (блокатор КАТФ м1тохондрп) скасовуе по-лiпшену толерантнiсть до кальцш-шдукованого МП, що свiдчить про ймовiрний зв'язок м1ж шляхами МП i КАТФ.
1нший механiзм кардюпротекцп полягае у 3MÍHÍ активностi МП модуляцп й активацп цито-kíhíb, що е ключовим внутрiшньоклiтинним сиг-нальним шляхом апоптозу. Raphaeli та ствавт. [16] в експерименп виявили зниження вiдсотка кiлькостi ядер з ознаками апоптозу при викорис-танш шгаляцп iзофлурану у моделi фрагментацп ДНК методом TUNEL. Крiм того, аналiз МП-модуляцп i його активног форми шляхом фос-форилювання в експериментi шемп i реперфузп показав перевагу в к1лькост1 активованих форм у груш з використанням Гзофлурану проти групи з використанням вортманшу (шпбггор активацп циток1н1в). Кр1м того, застосування вортманiну скасовувало кардюпротективний ефект попере-дньог шгаляцп Гзофлураном, що пiдтверджувало фосфорилювання МП-модуляцп як мехашзму кардюпротекцп.
Наступний мехашзм кардюпротекцп при ви-користаннi 1А полягае в змж позаклiтинного сигналу кшаз. Toma та спiвавт. [17] в експерименп з1 щурами i моделюванням шеми та реперфузп ви-значали усування ефекту кардюпротекцп тсля по-передньог шгаляцп десфлурану в груш 1з застосу-ванням шпбгтору PD98059. Одночасно попередня iнгаляцiя десфлурану значним чином воображалась на кардюпротекцп. Додатковим висновком експериментальног роботи було визначення активацп шляхом фосфорилювання позаклгганних к1-наз як модулятор1в захисних ефектiв травмування мюкарда. Математичний анал1з виявив зростання кглькост1 фосфорильованих позаклiтинних кiназ п1сля шгаляцп десфлурану протягом 10 хвилин тсля моделювання шфаркту мiокарда. Однак гх концентрацiя знижувалась п1сля другог шгаляцп десфлурану через 25 хвилин тсля моделювання шфаркту мюкарда. Незважаючи на те, що позакль тинш кшази е ефектором АФК, опосередкованим шляхом було виявлено, що процес фосфорилювання (активац1я) позаклiтинних кiназ не був за-лежним в1д концентраций АФК. Введення щурам калфостину C (шпбггор АФК) не впливало на фосфорилювання позакл1тинних к1наз. Ц1 результата глюструють, що позакл1тинн1 кшази мають кардюпротективний ефект, що е дозозалежним: при зростанш концентрацп 1А в1н зникае. Такий висновок на тдстав1 експериментальног роботи мае значний практичний результат, що пщкрес-люе важлив1сть протокол1в проведення шгаляцш-ног анестезп в кл1н1чних умовах.
Кр1м того, застосування 1А т1сно пов'язане з Са2+ проникн1стю мембран, що вщбуваеться 1з за-лученням ядерного фактора kB (ЯФ-kB). An i ствавт. [18] у свогй пращ вим1ряли концентрац1ю Са2+ за допомогою флуоресценцп i визначили, що попередня шгаляц1я севофлураном полшшувала ко-
ронарний кровотiк i знижувала Са2+ навантаження пщ час систоли. 1нший результат роботи полягав у зниженш руйнування саркоплазматичного ретику-луму Са2+-ци^чних бiлкiв. Зниження Са2+ в систолу е прямим кардюпротективним ефектом, оскшь-ки в перiод реперфузп його надмiрне накопичення призводить до необоротних ушкоджень мiокарда. Накопичення Са2+ пiсля шемп сприяе активацГ! ядерного фактора кВ, що викликае вившьнення медiаторiв запалення. Подальшi дослiдження показали збереження циклiчного бiлка кальщю пiсля iнгаляцГl 1А при моделюванш iнфаркту мiокарда з iшемiею-реперфузiею [5]. Коша та ствавт. [19] ви-вчали гальмування ядерного фактора кВ у щурiв, якi були шгальоваш севофлураном. Однак залишають-ся до кшця не вирiшеними питання участ ядерного фактора кВ в умовах шгалящйно! анестезп i безпо-середньо пов'язаш з анестезiею клiнiчнi ефекти.
Незважаючи на значущi експериментальнi дат, застосування 1А в клiнiчнiй практищ за-лишаеться спiрним. Кардiохiрургiя е шдходя-щою моделлю для вивчення 1А, проте введення iнших анестетиюв пiд час операцп на серщ теж може впливати на результати дослвдження, тому iнтерпретацiя таких даних е суперечливим пи-танням. Клжчт дослiдження 1А у пацiентiв, яю перенесли операцiю на серцi, особливо АКШ, пiдтверджують !х позитивний ефект на зменшен-ня частоти шфаркту мiокарда, вивiльнення тро-понiну, тривалосп перебування в стацiонарi та летальност [2, 9, 20]. У дослщжент Оиаггасто i спiвавт. [20], Месо i спiвавт. [2] доведено, що ви-користання десфлурану було пов'язано з меншим тдвищенням бiохiмiчних маркерiв ушкодження мiокарда порiвняно з тотальною внутршньовен-ною анестезiею в тсляоперацтному перiодi. На вiдмiну вiд цього Бе Ней i спiвавт. [21] не зна-йшли рiзницi в концентрацп бiохiмiчних маркерiв ушкодження мюкарда у пацiентiв, якi отримували десфлуран або севофлуран порiвняно з тими, хто отримував тотальну внутршньовенну анестезш в пiсляоперацiйному перiодi. Проте пащенти, якi отримували 1А, мали низьку тривалють перебування в стацiонарi та низьку летальнiсть упродовж першого року тсля операцп [3]. У ретроспективному дослщжент, що включае понад 10 000 пацiентiв кардiохiрургiчного профiлю, застосування 1А було пов'язане з кращими результатами л^вання у пацiентiв, якi перенесли планову операщю. Однак у хворих iз тяжкою передопера-цiйною iшемiею мiокарда або серцево-судинно! нестабiльностю використання 1А було пов'язано з пршим результатом порiвняно з пацiентами, яю отримували тотальну внутрiшньовенну анестезiю [13]. У дослщжент В1§паш1 та ствавт. [22] надано докази, що пщтримують позитивний ефект ввд використання 1А [11] у пацiентiв кардiохiрургiчно-го профiлю. Aшri та ствавт. визначали позитивний вплив 1А iзофлурану порiвняно з тотальною внутршньовенною анестезiею [9]. Мiжнародний консенсус надав експертну пщтримку щодо пере-
важного використання 1А у пацieнтiв, яю мають гемодинамiчну стабiльнiсть кардiохiрургiчного профшю [6], як засобу для зменшення ушкодження мiокарда i летальность Цей консенсус дтшов висновку про необхщтсть подальших рандомiзо-ваних контрольованих випробувань використан-ня 1А пацieнтами кардiохiрургiчного профiлю.
Деякi ключовi механiзми були вивченi за до-помогою лiкiв, що е антаготстами iонних кана-лiв. Jiang i спiвавт. [23] використовували клiтини м'язiв шлуночкiв людини, якi не тдходили для пересадки як донори, для дослщження наявностi активностi K+-каналiв молекули АТФ у мигаон-дрiях у тканинах людини. Додаючи 5-HD (шпбггор KАТФ-каналiв), автори вiдзначали, що модуляцiя K+-каналiв молекули АТФ аналогiчна виявленш ранiше модуляцп експериментальних тварин. Уве-дення 5-HD (iнгiбiтор KАТФ-каналiв) знижувало активнiсть мiтохондрiальних K+-каналiв молекули АТФ у груш дослщження. В шшш групi використання iзофлурану збшьшувало активнiсть мигаон-дрiальних K+-каналiв молекули АТФ i збiльшувало пiковий потж через них. Подальшi клiнiчнi досль дження показали, що АФК беруть активну участь в кардюпротекцп.
У дослщжент Mio i спiвавт. [24] було вислов-лено припущення, що К+-канали молекули АТФ беруть участь у кардюпротекцп внаслщок дп 1А, тому що ix результати продемонстрували зменшення стрес-шдуковано! загибелi клггин при тгаляцп iзофлурану. 1зофлуран зберпае мiтоxондрiальне споживання кисню, яке було шщшовано труват-малатом i прискорене аденозином. Збереження мiтоxондрiального споживання кисню вказуе на кардюпротективний ефект внаслщок дп iзофлу-рану. Крiм того, автори вщзначили, що iзофлуран реалiзував захисний меxанiзм через активацiю K+-каналiв молекули АТФ сарколеми. Застосування HMR-1098 (iнгiбiтор КАТФ сарколеми) зменшува-ло кардiопротективний ефект iзофлурану в показ-нику загибелi клiтин вщ 21 % (без HMR-1098) до 41 % (з HMR-1098).
Hanouz i ствавт. [25] вивчали роль АФК у кар-дюпротективнт дп при шгаляцп севофлурану i дезфлурану бюпстного матерiалу людини правого передсердя. Дослвдженню пiдлягала сила скорочення в кожнш експериментальнiй групi: контроль, з шгалящею севофлураном i десфлу-раном. Сила стиснення шлуночкiв була значно полшшена в групi севофлурану (з 53 до 85 %) i в грут десфлурану (з 53 до 86 %). Автори дтшли висновку, що АФК повинт вщгравати певну роль у кардюпротекторному меxанiзмi та запуска-тися при застосувант 1А. Шляхи кардюпротекцп у людини ощнювали за допомогою дослщжень у пробiрцi, проте у перспективi в природних умовах подальшi дослщження необxiднi для остаточного встановлення впливу 1А на стан пацiентiв iз групи ризику шемп мiокарда.
Клжчно значущi ефекти депресп мiокарда при використант 1А проявляються в знеболювальних
концентрацiях [7]. Цi ефекти можуть сприяти кар-дiопротекторному ефекту, але особливостi необ-хiдно враховувати у пащенпв з вихiдною тяжкою серцевою дисфункщею. На додаток до ефекту депресп, при використаннi 1А в значних концен-трацiях виникае розширення кровоносних судин, що може робити внесок у нестабшьшсть гемоди-намжи у пацiентiв з iшемiчною хворобою серця. Крiм того, деякi дослщження показали, що вико-ристання 1А може подовжити iнтервал QT [8—10]. Подовження тривалост цього iнтервалу збшьшуе ризик у пацiентiв з фiбриляцiею шлуночкiв [6, 7]. Незважаючи на це, використання 1А е безпечним у пащенлв з тривалим QT-синдромом [11, 12]. Також дослiдження показали, що використання 1А подовжуе штервал QT, випадкiв шлуночково! аритмп було менше в шдгрут хворих, яким проведено анестезш севофлураном, порiвняно з тими пацiентами, кому проводили анестезш пропофо-лом [13]. Iншi дослiдження у пацiентiв, якi перенесли АКШ, не повiдомляють про збшьшення частоти шлуночково! аритмп тсля використання 1А [4, 6, 13]. Крiм того, дослiдження на тваринах показують, що використання 1А забезпечуе анти-аритмiчний ефект [14—16].
Zangrillo та спiвавт. [26] недавно показали, що кардюпротективний ефект не пов'язаний з ви-користанням 1А у пащенпв некардiохiрургiчного профiлю. Це дослщження доводить, що у пащен-пв без серцево-судинно! патологи немае нiякого зниження вивiльнення тропонiну в тсляопера-цiйному перiодi. Так само, Ртои та спiвавт. [13] у рандомiзованому дослiдженнi не знайшли суттевих вщмшностей при використаннi 1А у пащенпв, якi перенесли АКШ. У той час як БеНеЛ i ствавт. [21] у багатоцентровому рандомiзованому дослщженш з вивченням понад 400 пащенпв не виявили ш-яких вщмшностей в маркерах ушкодження серця в пащенпв з АКШ, якi отримували 1А, порiвняно з внутрiшньовенним наркозом. Bignami та спiвавт. не знайшли позитивного впливу вщ шгаляцп се-вофлурану у пацiентiв з патолопею мiтрального клапана [22]. Метааналiз дослщжень, що включа-ють понад 6200 пащенпв, якi перенесли операцiю некардюлопчного профiлю, не виявив достемен-но! рiзницi в частотi пiсляоперацiйного iнфаркту мiокарда або летальностi при рiзних видах анестезп та анестезюлопчно! техшки [10]. Проте Bassuoni та ствавт. повщомили про сприятливий ефект за-стосування 1А порiвняно з анестезiею пропофо-лом [27]. Вони виявили, що застосування 1А було пов'язано з меншою юльюстю випадкiв шемп мю-карда i вивiльнення тропоншу у 126 пацiентiв з су-динною патологiею. Рекомендацп Американсько-го коледжу кардюлопв/Американсько! асощацп серця стверджують, що гемодинамiчно стабiльнi пацiенти мають мжмальний ризик розвитку ш-фаркту мюкарда у випадках застосування як базис-анестезiя 1А [22].
Отже, сьогодш наявна рiзниця м1ж експери-ментальними даними на тваринах i клiнiчними
результатами у пацieнтiв кардiохiрургiчного i загальнохiрургiчного профiлю. Майбутнi досль дження повиннi оцiнити найбiльш оптимальний анестетик, його концентрацш i протокол для кращого кардiопротекторного ефекту. KpiM того, комплексна модель повинна об'еднувати Bci меха-нiзми, оцiненi досг Кiлька iнших механiзмiв ре-алiзацil кардюпротекцп потребують подальшого дослiдження.
Конфлжт штересш. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
Список лiтератури
1. Whalen F.X. Inhaled anesthetics: an historical overview / Whalen F.X., Bacon D.R., Smith H.M. // Best Practical Rescue ClinicalAnaesthesiology. — 2015. — V. 19. — P. 323-330.
2. Yung L.M. Sphingosine kinase 2 mediates cerebral preconditioning and protects the mouse brain against ischemic injury / Yung L.M, Wei Y, Qin T, Wang Y, Smith C.D., Waeber C. // Stroke. — 2012. — V. 43. — P. 199-204.
3. Altay O. Isoflurane delays the development of early brain injury after subarachnoid hemorrhage through sphingosine-related pathway activation in mice / Altay O., Hasegawa Y., Sherchan P., Suzuki H. // Critical Care Medicine. — 2012. — V. 40. — P. 1908-1913.
4. Julier K. Preconditioning by sevoflurane decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunction in coronary artery bypass graft surgery: a double-blinded, placebo-controlled, multicenter study / Julier K., da Silva R., Garcia C. // Anesthesiology. — 2013. — V. 98. — P. 1315-1327.
5. Lee H.T. Sevoflurane-mediated TGF-beta1 signaling in renal proximal tubule cells / Lee H.T., Kim M., Song J.H., Chen S.W. // American Physiology Renal. — 2015. — V. 294. — P. 371-378.
6. Kim M. Isoflurane mediates protection from renal ischemia-reperfusion injury via sphingosine kinase and sphingosine-1-phosphate-dependent pathways / Kim M., Kim M., Kim N., D'Agati V.D. //American Physiology Renal. — 2013. — V. 293. — P. 1827-1835.
7. Kim M. Isoflurane protects human kidney proximal tubule cells against necrosis via sphingosine kinase and sphingosine-1-phosphate generation / Kim M., Kim M., Park S.W. // American Nephrology. — 2012. — V. 31. — P. 353-362.
8. Lee H.T. TGF-beta1 release by volatile anesthetics mediates protection against renal proximal tubule cell necrosis / Lee H.T., Kim M., Kim J. // American Nephrology. — 2014. — V. 27. — P. 416-424.
9. Lee H.T. Anti-inflammatory andantinecrotic effects of the volatile anesthetic sevoflurane in kidney proximal tubule cells / Lee H.T., Kim M., Jan M., Emala C.W. // American Physiology Renal. — 2013. — V. 291. — P. 67-78.
10. Warltier D. Approaches to the prevention of perioperative myocardial ischemia / Warltier D., Kersten J.R. // Anesthesiology. — 2010. — V. 9. — P. 253-259.
11. Bignami E. Volatile anesthetics reduce mortality in cardiac surgery / Bignami E., Biondi-Zoccai G., Landoni G., Fo-chi O. // Cardiothoracic Vascular Anesthesiology. — 2012. — V 23. — P. 594-599.
12. Zaugg M. Volatile anesthetics mimic cardiac preconditioning by priming the activation of mitochondrial K(ATP) channels via multiple signaling pathways / Zaugg M., Lucchi-netti E., Spahn D.R. // Anesthesiology. — 2014. — V. 97. — P. 4-14.
13. Piriou V. Pharmacological preconditioning: comparison of desflurane, sevoflurane, isoflurane and halothane in rabbit myocardium / Piriou V., Chiari P., Lhuillier F., Bastien O. // British Anaesthesiology. — 2013. — V 89. — P. 486-491.
14. De Ruijter W. The cardioprotective effect of sevoflurane depends on protein kinase C activation, opening of mitochondrial K(+)(ATP) channels, and the production of reactive oxygen species / De Ruijter W., Musters R.J., Boer C. // Anesthesiology Analgesia. — 2013. — V 97. — P. 1370-1376
15. Marinovic J. Distinct roles for sarcolemmal and mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium channels in isoflurane-induced protection against oxidative stress / Marinovic J., BosnjakZ.J., Stadnicka A.//Anesthesiology. — 2006. — V 105. — P. 98-104.
16. Raphael J. Volatile anesthetic preconditioning attenuates myocardial apoptosis in rabbits after regional ischemia and reperfusion via Akt signaling and modulation of Bcl-2 family proteins / Raphael J., Abedat S., Rivo J., Meir K., Beeri R. // Pharmacology Experimental Therapy. — 2014. — V. 318. — P. 186-194.
17. Toma O. Desflurane preconditioning induces time-dependent activation of protein kinase C epsilon and extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 in the rat heart in vivo/ Toma O., Weber N.C., Wolter J.I, Obal D. // Anesthesiology. — 2013. — V. 101. — P. 1372-1380.
18. An J. Contribution of reactive oxygen species to isoflu-rane-induced sensitization of cardiac sarcolemmal adenosine triphosphate-sensitive potassium channel to pinacidil / An J., Stadnicka A., Kwok W.M., Bosnjak Z.J. // Anesthesiology. — 2012. — V. 100. — P.575-580.
19. Konia M.R. Nuclear factor-[kappa] B inhibition provides additional protection against ischaemia/reperfusion injury in delayed sevoflurane preconditioning / Konia M.R., Schae-fer S., Liu H. // Europe Anaesthesiology. — 2015. — V. 26. — P. 496-503.
20. Guarracino F. Myocardial damage prevented by volatile anesthetics: a multicenter randomized controlled study / Guarracino F, Landoni G., Tritapepe L, Pompei F, Leoni A. // Cardiothoracic Vascular Anesthesiology. — 2016. — V. 20. — P. 477-483.
21. De Hert S.G. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications / De Hert S.G., Turani F., Mathur S., Stowe D.F. // Anesthesiology Analgesia. — 2014. — V. 100. — P. 1584-1593.
22. Bignami E. Volatile anesthetics reduce mortality in cardiac surgery / Bignami E., Biondi-Zoccai G., Landoni G., Fo-chi O. // Cardiothoracic Vascular Anesthesiology. — 2013. — V. 23. — P. 594-599.
23. Jiang M.T. Isoflurane activates human cardiac mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive K+ channels reconstituted in lipid bilayers/ Jiang M.T., Nakae Y., Ljubkovic M., Kwok W.M. // Anesthesiology Analgesia. — 2014. — V. 105. — P. 926-932.
24. Mio Y. Age-related attenuation of isoflurane preconditioning in human atrial cardiomyocytes: roles for mitochondrial respiration and sarcolemmal adenosine triphosphate-sensitive potassium channel activity / Mio Y., Bienengraeber M.W., Marinovic J., Gutterman D.D.//Anesthesiology. — 2014. — V. 108. — P. 612-620.
25. Hanouz J.L. Reactive oxygen species mediate sevoflu-rane- and desflurane-induced preconditioning in isolated human right atria in vitro / Hanouz J.L., Zhu L., Lemoine S., Durand C. // Anesthesiology Analgesia. — 2014. — V. 105. — P. 1534-1539.
26. Zangrillo A. Volatile agents for cardiac protection in non-cardiac surgery: a randomized controlled study / Zangrillo A., Testa V., Aldrovandi V., Tuoro A. // Cardiothoracic Vascular Anesthesiology. — 2011. — V. 25. — P. 902-907.
27. Bassuoni A.S. Cardioprotective effect of sevoflurane in patients with coronary artery disease undergoing vascular surgery / Bassuoni A.S., Amr Y.M. // Anaesthesiology. — 2012. — V. 6. — P. 125-130.
OTpuMaHO 20.02.2017 ■
Павлов А.А., Луцик С.А.
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина
Кардиопротекторный эффект ингаляционных анестетиков
Резюме. Сегодня существует разница между экспериментальными данными на животных и клиническими результататами у пациентов кардиохирургического и общехирургического профиля. Протективное действие ингаляционных анестетиков основывается на тех же путях, которые закладывают основу защиты от ишемического прекондиционирования. Приведены экспериментальные данные о ведущей роли севофлурана и изофлурана в активации митохондриальных К+-каналов молекулы аденозинтрифосфата аналогично тому, что естественным образом происходит при ишемическом поражении. Также в эксперименте представлено, что ингаляция севофлура-ном улучшала восстановление сократимости миокарда до 67 % по сравнению с 28 % в контрольной группе. Другой механизм кардиопротекции заключается в изменении активности митохондриального перехода модуляции и акти-
вации цитокинов, являющийся ключевым внутриклеточным сигнальным путем апоптоза. Следующий механизм кардиопротекции при использовании ингаляционных анестетиков — это изменение внеклеточного сигнала ки-наз. Предоставлены выводы клинических исследований о применении ингаляционных анестетиков. Сохранение митохондриального потребления кислорода указывает на кардиопротективный эффект в результате действия изо-флурана. Клинические исследования определяют, что сила сжатия желудочков была значительно улучшена в группе севофлурана (с 53 до 85 %) и в группе десфлура-на (с 53 до 86 %). Будущие исследования должны оценить наиболее оптимальный анестетик, его концентрацию и протокол для лучшего кардиопротекторного эффекта. Ключевые слова: сердечная недостаточность; ингаляционные анестетики; анестезия
w
O.O. Pavlov, S.A. Lutsyk
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
Cardioprotective effect of inhaled anesthetics
Abstract. Today, there is a difference between the available experimental data from animal studies and clinical outcomes in cardiac and general surgical patients. Protective effect of inhaled anesthetics is based on the same routes, which lay the groundwork of the protection from ischemic preconditioning. The experimental data on sevoflurane and isoflurane use play a leading role in the activation of mitochondrial K+-channels of ATP molecules, similar to what occurs naturally in ischemic lesions. Also, in the experiment it is presented that sevoflurane inhalation improved myocardial contractility recovery to 67 % compared with 28 % in the control group. Another mechanism of cardioprotection is to change the activity of the mitochondrial transition modulation and activation of cytokines, which are the key intracellular signaling pathways of apoptosis. Next cardioprotection mechanism when using inhaled anesthetics is to change the extracellular kinase signal. The conclusions of clinical trials on the use of inhaled anesthetics are presented. Maintaining mitochondrial oxygen consumption indicates cardioprotective effect as a result of isoflurane action. Clinical studies have determined that the strength of ventricular contraction was significantly improved in sevoflurane group (from 53 to 85 %) and in desflurane group (from 53 to 86 %). Despite the significant experimental data, the use of inhaled anesthetics in clinical practice remains controversial. Cardiac surgery is a suitable model for the study of inhaled anesthetics, but the introduction of other anesthetics during surgery on the heart may also affect the results of the study, because data interpretation is a controversial question. Clinical studies of inhaled anesthetics in patients undergoing heart surgery, especially coronary artery bypass grafting, confirm their positive effect in reducing
the incidence of myocardial infarction, troponin release, length of hospital stay and mortality. The studies proved that desflu-rane use was associated with a smaller increase in biochemical markers of myocardial damage compared with total intravenous anesthesia in the postoperative period. In contrast, some authors found no difference in the concentrations of biochemical markers of myocardial damage in patients receiving desflurane or sevoflurane compared with those, who received total intravenous anesthesia in the postoperative period. However, patients receiving inhaled anesthetics have a smaller length of hospital stay and lower mortality in the first year after surgery. In a retrospective study involving more than 10,000 cardiac patients, the use of inhaled anesthetics was associated with better outcomes in the treatment of patients undergoing elective surgery. However, in patients with severe preoperative myocar-dial ischemia or cardiovascular instability, the use of inhaled anesthetics was associated with a worse outcome than in those receiving total intravenous anesthesia. Some studies provided the evidence to support the efficiency of using inhaled anesthetics in cardiac patients. In the literature, there are data on the positive impact of inhaled anesthetic isoflurane compared with total intravenous anesthesia. International consensus provided expert support for the primary use of inhaled anesthetics in cardiac patients with hemodynamic stability as a mean to reduce myocardial injury and mortality. This consensus concluded that further randomized controlled trials on the use of inhaled anesthetics by cardiac patients were needed. Future studies should evaluate the optimal anesthetic concentration and its protocol for better cardioprotection effect. Keywords: heart failure; inhaled anesthetics; anesthesia
