CC BY
0
Опыт клинического использования I фармацевтических препаратов
Кардиопротективный эффект фосфокреатина при коронарном шунтировании
Шибеко Н.А., Гелис Л.Г., Русак Т.В., Семенова Н.В., Шибеко О.В.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Shybeko N., Gelis L., Rusak T, Semenova N., Shybeko O.
Republican Scientific and Practical Center of Cardiology, Minsk, Belarus
Cardioprotective effect of phosphocreatine in coronary artery bypass grafting
Резюме. Оценка кардиопротективного эффекта фосфокреатина при коронарном шунтировании у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) продиктована необходимостью дальнейшего совершенствования и разработки новых методов фармакологической защиты миокарда при хирургическом лечении ИБС. Группа пациентов, которой выполнялось коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения (75 человек), была разделена на две подгруппы: 1-я (основная) подгруппа - 40 человек, которым с целью кардиопро-текции в течение 3 суток до и 3 суток после коронарного шунтирования вводился раствор фосфокреатина внутривенно капельно (2,0 г порошка в 100,0 мл физиологического раствора), 2-я (контрольная) подгруппа - 35 человек без введения фосфокреатина. При этом было установлено, что введение данного препарата снижает частоту ишемически-реперфузионных нарушений, уменьшает повреждение миокарда, что доказывает кардиопротективный эффект внутривенного введения фосфокреатина. Ключевые слова: коронарное шунтирование, ишемически-реперфузионные повреждения, фосфокреатин.
Медицинские новости. — 2023. — №11. — С. 63-66. Summary. Evaluation of the cardioprotective effect of phosphocreatine during coronary artery bypass grafting (CABG) in patients wtth coronary heart disease (CHD) is dictated by the need for further improvement and development of new methods of pharmacological protection of the myocardium during surgical treatment of CHD. Patients who underwent coronary bypass surgery in conditions of artificial circulation (75 people) was divided into two groups: the first group - 40 people who were injected with phosphocreatin solution intravenously for cardioprotection for 3 days before and 3 days after coronary bypass surgery (2.0 g of powder in 100.0 ml of physiological solution), the second (control) group - 35 people without administration of phosphocreatine. It was found that the administration of this drug reduces the incidence of ischemia-reperfusion disorders and myocardial damage, which proves the cardioprotective effect of intravenous administration of phosphocreatine. Keywords: coronary artery bypass grafting surgery, ischemia-reperfusion injury, phosphocreatine.
Meditsinskie novosti. - 2023. - N11. - P. 63-66.
Неотъемлемой составляющей любого кардиохирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения (ИК) является развитие ишемически-реперфузионного повреждения миокарда.
Наиболее частым проявлением реперфузионного синдрома является оглушение (stunning) миокарда. У пациентов высокого риска оглушение выступает основной причиной длительной интенсивной терапии и может быть связано с пятикратным увеличением смертности. Неадекватная защита миокарда в сочетании с исходной тяжестью оперируемых пациентов и рядом других периопераци-онных факторов (длительная окклюзия аорты, эпизоды ишемии миокарда и др.) способствуют развитию более тяжелых реперфузионных повреждений миокарда, вплоть до синдрома малого сердечного выброса, летальность при котором достигает 15-20% [1, 2].
В настоящее время основным способом защиты миокарда при кардиохи-рургических операциях является кардио-плегия (фармакологически вызванная остановка сердца, частично в сочетании с его охлаждением) [3]. Несмотря на множество усовершенствованных методик, проведение кардиоплегии в ряде случаев (выраженные стенозы и кальцинозы коро-
нарных артерий, гипертрофия миокарда при аортальном стенозе и др.) может быть недостаточно эффективными. Более того методика кардиоплегии не приемлема при реваскуляризации миокарда на работающем сердце. Как известно, большинство операций коронарного шунтирования без ИК проходят в условиях полного или частичного прекращения коронарного кровотока и, как следствие, возможны проявления регионарной ишемии миокарда. В подобных ситуациях совершенно необходимы дополнительные меры защиты миокарда [4-6].
Увеличение тяжести оперируемого контингента, а также необходимость
выполнения больших реконструктивных вмешательств на сердце требует совершенствования дооперационной, ин-траоперационной и послеоперационной защиты миокарда для уменьшения ише-мически-реперфузионных повреждений.
В настоящее время, когда оперируется все больше пациентов из группы повышенного риска, становится очевидной необходимость развития альтернативных методов кардиопротекции, повышающих устойчивость миокарда к ишемии и уменьшающих ее последствия [7, 8]. Одним из методов такой защиты является фармакологическое прекон-диционирование миокарда фосфокре-
ОабЛИЦаЩ Клинико-анамнестическая характеристика пациентов в группах наблюдения
Показатель ОПГ КПГ
Количество пациентов, п (%) 40 (53,3%) 35 (46,7%)
Средний возраст, лет 56,2±5,2 55,4±6,3
ФК стенокардии напряжения 2,3±0,5 2,3±0,7
Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 12 (16%) 10 (13,3%)
ФК NYHA 2,1±0,4 2,0±0,6
Фракция выброса ЛЖ, % 45,6±11,0 47,1±10,5
Сахарный диабет, п (%) 5 (6,7%) 6 (8)
Артериальная гипертензия, п (%) 22 (29,3%) 18 (24%)
Хроническая почечная недостаточность, п (%) 0 0
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов [
Q Исходная ангиографическая характеристика пациентов
Показатель ОПГ КПГ
Суммарное поражение артерий сердца, % 103,4±28,5 100,2±25,6
Среднее количество пораженных артерий 3,2±0,9 3,0±0,8
EuroSCORE II, % 2,8±1,4 3,0±2,1
SYNTAX Score, балл 27±3,2 28,2±2,8
ТбЛИЦуЦ Интраоперационная характеристика пациентов
Показатель ОПГ КПГ
Полнота реваскуляризации, % 95 96
Время ишемии, мин 140,4±14,0 138,5±16,0
Время искусственного кровообращения, мин 152,2±28,4 146,5±19,8
Скорость кровотока по шунтам, мл/мин 33±5 32±4
Пульсовой индекс 4,6±0,8 4,5±0,7
ТбЛИЦаЦ Исходные эхокардиографические показатели
Показатель ОПГ КПГ
Конечно-диастолический размер, мм 47,4±11,0 45,8±8,6
Конечно-систолический размер, мм 39,4±12,0 37,5±14,0
Конечно-систолический объем, мл 44,7±14,1 43,8±12,85
Конечно-диастолический объем, мл 106,7± 13,5 104,0±16,2
Конечно-диастолический индекс, мл/м2 78,2±12,0 76,7±10,7
Конечно-систолический индекс, мл/м2 34,4±10,8 30,8±12,7
Фракция выброса ЛЖ, % 45,6±7,0 47,1±8,5
Индекс локальной сократимости, балл 1,3±0,2 1,2±0,3
Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2 129,4±8,0 124,8±9,0
Индекс относительной толщины стенки ЛЖ 0,74±0,04 0,69±0,06
Деформация миокарда,% 17,5±1,5 18±1,3
Скорость деформации миокарда, с-1 1,2±0,3 1,4±0,4
^абДИщац Структура ишемически-реперфузионных нарушений
Нарушения ОПГ КПГ
Нарушения ритма (желудочковая экстрасисто-лия, желудочковая тахикардия) 3 (7,5%) 16 (45,7%) *
Длительности инотропной поддержки более 24 ч 1(2,5%) 5 (14,3%)
Депрессия сегмента ST более 4 ч 4(10%) 12 (34,3%) *
Интраоперационное снижение фракции выброса ЛЖ 2 (5%) 6 (17,1%)
Увеличение индекса локальной сократимости 2 (5%) 6 (17,1%)
Интраоперационный инфаркт миокарда 0 2 (5,7%)
Примечание: здесь и в табл. 6-9 ' между группами (р<0,05).
атином (ФК) [9]. Применение ФК как метаболического агента, добавляемого в кристаллоидные и кровяные кардио-плегические растворы, обеспечивает дополнительную поддержку и защиту миокарда во время острой ишемии и в постишемическом периоде, облегчая функциональное восстановление миокарда после ишемии и реперфузии
- достоверность различии показателей
у пациентов с хирургическим лечением разных форм сердечной патологии. Клиническая эффективность фосфо-креатина в до- и послеоперационном периоде как альтернативного метода фармакологического пре- и посткондиционирования миокарда не изучена.
Доказанная клиническая эффективность ФК у оперируемых лиц с ИБС
позволит расширить спектр показаний к применению ФК и научно обосновать целесообразность использования данного препарата в до- и послеоперационном периоде при коронарном шунтировании (КШ) и клапанной коррекции для снижения реперфузионных повреждений и предупреждения периоперационных сердечно-сосудистых осложнений.
Таким образом, широкое внедрение в клиническую практику хирургических технологий лечения ИБС, увеличение класса тяжести оперируемых лиц диктует необходимость дальнейшего совершенствования и разработки новых методов фармакологической защиты миокарда определили выбор цели настоящего исследования.
Цель исследования - оценить кардио-протективный эффект фосфокреатина при коронарном шунтировании у лиц с хронической ИБС.
Материалы и методы
В проспективное исследование включено 125 пациентов с ИБС и предстоящим коронарным шунтированием. Их них 75 (60%) пациентам было выполнено КШ в условиях ИК, 50 (40%) пациентам - КШ на работающем сердце.
Всем пациентам проводили общепринятые клинико-инструментальные обследования, включавшие в себя сбор анамнестических данных, физикальные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, эхо-кардиографию (ЭхоКГ) с оценкой деформации миокарда, коронароангиографию (КАГ). Оценивали характер и степень поражения коронарного русла, а также полноту реваскуляризации миокарда. Комплекс клинико-лабораторных исследований включал определение биомаркеров (ST2, металлопротеиназа 2, высокочувствительные тропонин I (Tn I) и С-реактивный белок (СРБ), миоглобин и фракции МБ креатинфосфокиназы (КФК-МБ)).
Комплекс клинико-лабораторных исследований проводили исходно, на 1-е и 7-е сутки после оперативного лечения. Дисфункцию миокарда оценивали с помощью чреспищеводного эхокардиографиче-ского исследования (ЧПЭхо-КГ) (исходно и интраоперационно). Для оценки кровотока в коронарных шунтах (артериальных и венозных) использовали ультразвуковое допплерографическое исследование (флоуметрия). Морфофункциональные признаки реперфузионного повреждения миокарда выявляли с помощью МРТ (исходно и на 7-е сутки).
Группа пациентов, которой выполнялось КШ в условиях ИК (75 человек),
Опыт клинического использования | фармацевтических препаратов
ТбЛИЦаб Уровни биомаркеров у лиц с ИБС и КШ в условиях ИК исходно, в 1-е и 7-е сутки
Показатель Уровень биомаркеров исходно Уровень биомаркеров на 1-е сутки Уровень биомаркеров на 7-е сутки
ОПГ КПГ ОПГ КПГ ОПГ КПГ
TnI, нг/мл 0,008±0,07 0,007±0,05 1,5±0,003 3,07±0,09* 0,03±0,05 0,4±0,08*
Миоглобин, нг/мл 25±0,8 27±0,4 197±4,8 348±3,9* 27±3,2 57±6,3*
КФК-МБ, U/л 22±1,7 19±2,0 92,4±6,2 137,7±3,8* 25,5±1,9 42,6±2,5*
Металлопротеиназа 2 334,6±21,6 352,5±15,3 502,4±19,4 725,6±22,4* 398,6±18,5 378,8±15,7
СРБ, мг/л 0,9±0,5 0,8±0,7 26±0,5 33±0,7 8±0,7 10±0,5
ST2, нг/мл 27,38±5,8 25,15±6,7 43,64±4,7 74,39±6,5* 29±4,7 27±5,3
была разделена на две подгруппы: 1-я (основная) подгруппа (ОПГ) включает 40 человек, которым с целью кардиопротек-ции в течение 3 суток до и 3 суток после КШ вводился раствор фосфокреатина внутривенно капельно (2,0 г порошка в 100,0 мл физиологического раствора), 2-я (контрольная) подгруппа (КПГ) -35 человек, которые получали только базовую терапию по лечению ИБС (согласно международным рекомендациям (Европейской ассоциации кардиологов и Американского кардиологического колледжа (ACH/AHA) и национальным рекомендациям) без введения фосфо-креатина.
В данном исследовании использовали препарат креатинфосфат (фосфо-креатин) (СП ООО «Фармлэнд»), который входит в состав Республиканского формуляра лекарственных средств.
Результаты и обсуждение
Исходно основная и контрольная группы сопоставимы по сопутствующей патологии, функциональным классам (ФК) стенокардии и сердечной недоста-
точности, а также по фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) (табл. 1).
Кроме клинико-анамнестических признаков, оценивали исходную ангио-графическую характеристику пациентов и интраоперационные показатели, которые также не имели достоверных различий в обеих группах (табл. 2, 3).
При анализе показателей эхокарди-ографии также исходные достоверные различия не выявлены, при этом в обеих группах имеются нарушения деформации ЛЖ и уменьшение ее скорости (табл. 4).
Следует отметить, что ишемически-реперфузионная дисфункция миокарда диагностировалась следующих случаях:
1) при развитии нарушений ритма (желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий и желудочков) интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде (в течение 24 ч);
2) при длительности инотропной поддержки более 24 ч в раннем послеоперационном периоде;
3) при изменениях ЭКГ (депрессия сегмента ST более 4 ч) интраопераци-онно и в раннем послеоперационном периоде;
4) интраоперационное снижение фракции выброса ЛЖ и увеличение индекса локальной сократимости (ИЛС) миокарда (по данным ЧПЭхо-КГ);
5) при появлении дополнительных признаков повреждения миокарда (отек, синдром по-^^, геморрагическое пропитывание миокарда) после рева-скуляризации (по данным Эхо-КГ МРТ).
Ишемически-реперфузионная дисфункция миокарда была зарегистрирована в обеих подгруппах, однако в основной подгруппе (с кардиопротекцией) количество реперфузионных нарушений было достоверно ниже. У 2 пациентов развился интраоперационный инфаркт миокарда, вследствие синдрома по-потребовавший установки вну-триаортальной баллонной контрпульсации в одном случае (контрольная подгруппа). Госпитальной летальности не было. Структура реперфузионных нарушений представлена в таблице 5.
Чаще всего встречались нарушения ритма (желудочковая экстрасистолия высоких градаций, пароксизмы желудочковой тахикардии) и депрессия сегмента ST более 4 ч, частота которых была достоверно ниже в ОПГ (7,5% против 45,7% и 10% против 34,3% (р=0,01) соответственно). Также длительность инотропной поддержки более 24 ч и интраоперационное снижение фракции выброса ЛЖ были на 11,8% и 12,1% ниже в группе кардиопротекции.
Уровени Тп1, миоглобина, КФК-МБ в первые сутки после кардиохирургиче-ского вмешательства, по сравнению с исходными величинами, увеличились в обеих группах (табл. 6), что свидетельствует о повреждении кардиомиоцитов во время кардиохирургического вмешательства и искусственного кровообращения. Однако
Интраоперационные показатели чреспищеводной эхокардиографии при реперфузионных нарушениях
Показатель ОПГ КПГ
исходно интраопера-ционно исходно интраопера-ционно
Фракция выброса ЛЖ, % 47,8±5,8 39,7±2,8 48,8+7,9 30,7+5,7*
Фракция выброса ПЖ, % 43,4±5,2 40,4±4,8 44,4+2,5 29,6+4,5*
Индекс локальной сократимости, балл 1,2±0,2 1,3+0,1 1,1+0,4 1,6+0,3*
Магнитно-резонансные показатели после хирургического вмешательства у пациентов с реперфузионными нарушениями
Показатель Реперфузионные нарушения после коронарного шунтирования
ОПГ КПГ
Некроз миокарда, % от массы миокарда ЛЖ - 1,8+2,8*
Отек миокарда, % от массы миокарда ЛЖ 12,4+5,2 28,4+7,6*
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов [
уровень повышения TnI, миоглобина, КФК-МБ на 1-е сутки после хирургического вмешательства в основной подгруппе был достоверно меньше, чем в контрольной (р<0,05), что указывает на менее выраженное повреждение миокарда и защитное действие креатинфосфата.
На кардиозащитное действие препарата также указывает более интенсивное и достоверное (р<0,05) снижение в основной группе уровней TnI, миоглобина, КФК-МБ к 7-м суткам после КШ.
Защитное влияние фосфокреатина проявлялось также более низким уровнем металлопротеиназы 2 и ST2 (р<0,05) на 1-е сутки после КШ в условиях ИК в основной подгруппе (см. табл. 6), играющих важнейшую роль в развитии ише-мически-реперфузионных повреждений.
Наряду с этим кардиопротективное влияние креатинфосфата подтверждается интраоперационной стабильностью фракции выброса правого и левого желудочков, индекса локальной сократимости при применении фосфокреатина (табл. 7).
При выполнении МРТ установлено, что в подгруппе, в которой в до- и послеоперационном периоде вводился
фосфокреатин, ишемически-реперфу-зионные повреждения в виде некроза миокарда, не развивались, в то же время в подгруппе без кардиопротекции зона некроза и отека миокарда была достоверно больше, чем в ОПГ (табл. 8).
Таким образом, установлено, что введение препарата фосфокреатина снижает частоту ишемически-реперфу-зионных нарушений у пациентов с ИБС и коронарным шунтированием в условиях ИК, уменьшает повреждение миокарда, что доказывает кардиопротективный эффект и целесообразность внутривенного введения фосфокреатина в до- и послеоперационном периоде.
В результате исследования разработан алгоритм дооперационной тактики ведения пациентов, который включает введение фосфокреатина в течение 3 суток до КШ внутривенно капельно (2,0 г порошка в 100,0 мл физиологического раствора) в группе пациентов высокого риска развития ишемически-реперфузи-онной дисфункции миокарда.
Заключение
Учитывая вышеизложенные факты, рекомендуется применять препарат
фосфокреатин с кардиопротективной целью, особенно у лиц высокого риска развития осложнений при реваскуляри-зации миокарда.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гелис Л.Г., Шибеко Н.А., Медведева Е.А. [и др.] // Евраз. кардиол. журн. - 2012. - №2. - С.31-38. - doi: 10.38109/2225-1685-2012-2-31-38
2. Anselmi A., Abbate A., Girola F [et al.] // Eur J. of Cardiothorac. Surg. - 2004. -Vol.25, N3. - P.304-311. - doi: 10.1016/j.ejcts.2003.12.003
3. Способ кардиопротекции при хирургических операциях в условиях искусственного кровообращения: пат. BY 6174 / Л.Г. Шестакова, Ю.П. Островский. - Опубл. 30.06.2004.
4. Способы кардиопротекции при хирургической реваску-ляризации миокарда: Метод. рекомендации / НЦССХ им. А.Н. Бакулева; В.Е. Маликов [и др.]; ред. Л.А. Бокерия. -М., 2003. - 56 с.
5. Кожухов С.Н., Пархоменко А.Н., Иркин О.И. // Лга Украши. - 2002. - №7-8. - С.2-11.
6. Vazquez-Jimenez J.F, Qing M., Hermanns B. [et al.] // J. of the Am. Coll. of Cardiol. - 2001. - Vol.38, N4. - P.1216-1223. - doi: 10.1016/s0735-1097(01)01469-3
7. Cohen G., Borger M.A., Weisel R.D. [et al.] // The Ann. of Thorac. Surg. - 1999. - Vol.68, N5. - P.1995-2001. - doi: 10.1016/s0003-4975(99)01026-7
8. Wagner R., Piler P., Gabbasov Z. [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2014. - 2014:808096. - doi: 10.1155/2014/808096
9. Козлов И.А., Яворовский А.Г. // Мед. алфавит. -2018. - Т.1, №9. - С.18-27.
Поступила 04.08.2023 г.
И В РОССИИ ПРЕДЛОЖИЛИ НОВУЮ СТРАТЕГИЮ к одному подсемейству - TRBV9. Т-клетки, несущие ТКР ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ указанного семейства, составляют 3-5% всех Т-клеток Ведущий мировой научный журнал Nature Medicine опуб- организма. ликовал статью российских ученых, описывающих механизм В статье опубликованной 23 октября 2023 года в Nature действия не имеющего аналогов препарата для лечения Medicine предложена стратегия лечения болезни Бехтерева тяжелого аутоиммунного заболевания, поражающего через истощение с помощью моноклонального антитела по-позвоночник и суставы, - анкилозирующего спондилоар- пуляции TRBV9-позитивных Т-клеток, включающей патоген-трита (болезни Бехтерева). Это первый в мировой практике ные клоны. Безопасность и эффективность этой процедуры препарат, позволяющий достичь полной ремиссии при продемонстрирована в доклинических исследованиях на аутоиммунном заболевании. Предложенная стратегия приматах и в пилотном исследовании на пациенте, который может быть в дальнейшем использована и для терапии страдал от этого заболевания с 1986 года. На фоне терапии других аутоиммунных расстройств, в настоящее время пациент достиг полной продолжительной ремиссии с купиро-являющихся неизлечимыми. ванием болевого синдрома, улучшением функционального Работа была выполнена группой исследователей под состояния и отменой непрерывно принимаемых до этого руководством ректора РНИМУ им. Н.И. Пирогова акаде- антицитокиновых препаратов. мика РАН Сергея Анатольевича Лукьянова и директора Авторы статьи отмечают, что целенаправленное устра-НИИ Трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова нение основной причины болезни с использованием пред-члена-корреспондента РАН Дмитрия Михайловича Чудакова. ложенной ими стратегии не сопровождается системной В исследовательский консорциум входили ученые РНИМУ иммуносупрессией и может стать основой нового поколения им. Н.И. Пирогова, Института биоорганической химии име- безопасных и эффективных методов лечения аутоиммунных ни академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, заболеваний. Сколковского института науки и технологий, Националь- В настоящее время инновационный препарат для ле-ного медико-хирургического центра имени Н.И. Пирогова чения болезни Бехтерева BCD-180, созданный компанией и компании Биокад. Биокад на основе этой разработки, перешел на третью Ранее ученые показали, что Т-клеточные рецепторы (ТКР), фазу клинических исследований в России. Аналогов ему в ассоциированные с болезнью Бехтерева, имеют консенсус- настоящее время нет. ный мотив в антигенраспознающей части, а также относятся Источник: https://rsmu.ru/novost
