CC BY
65
Function of the Organs at Reconstructive Operations. 1989: 11—2. (in Russian)
17. Reis S.E., Holubkov R., Lee J.S. et al. Coronary flow velocity response to adenosine characterizes coronary microvascular function in women with chest pain and no obstructive coronary disease: Results from the pilot phase of the Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33 (6): 1469—75.
18. Kothawade K., Noel Bairey Merz C. Microvascular coronary dysfunction in women — pathophysiology, diagnosis and management. Curr. Probl. Cardiol. 2011; 36 (8): 291—318.
19. Histology, Cytology andEmbryology: Textbook/ Eds Yu.I. Afanas'ev, N.A. Yurina. 3rd Ed. Moscow: Meditsina; 2002. (in Russian)
20. Ognev B.V., Savin V.N., Savel'eva L.A. The Blood Vessels of the Heart in Health and Disease. Moscow: Medgiz; 1954. (in Russian)
21. Adachi B. DasArteriensystem der Japaner. Kyoto; 1928.
22. Banchi A. Morphologia delle arteries coronaries cordis. Arch. Ital. Anat. Embriol. 1904; 3: 87—164.
23. Lisitsyn M.S. Types of blood supply to the heart. Vestnik khirurgii i pogranichnykh oblastey. 1927; 9: 26—7, 222—30. (in Russian)
24. Crainicianu A.L. Anatomische Studien ueber die Coronararterien und experiment. Untersuchungen ueber ihre Durchgaengigkeit. Virch. Arch. Path. Anat. 1922; 1: 1—75.
25. Sokolov P.A. Types and versions extra- and intraorganic arterial blood supply of the heart of birds, mammals and humans. — In: Proceedings of the VII All-Union Congress of AGE. Tbilisi; 1969: 680—2. (in Russian)
26. Gabchenko A.K. Some features of the age, sex, typological anatomy of the coronary arteries in the pre- and postnatal ontogenesis person. Meditsinskiy zhurnal Uzbekistana. 1989; (12): 54—6. (in Russian)
27. Tikhonov K.B. Functional Radiological Anatomy of the Heart. Moscow: Meditsina; 1990. (in Russian)
28. Nezlin V.E. Violation of the Coronary Circulation. Moscow: Medgiz; 1955. (in Russian)
29. Dzhavakhishvili N., Komakhidze M.E., Tsagareli Z.G. The Vessels of the Heart in Normal and Experiment. Tbilisi: Metsniereba; 1982. (in Russian)
30. Smolyannikov A.V., Naddachina T.A. To a question about the types of blood supply to the heart. Arch. pat. 1960; (10): 17—24. (in Russian)
31. Gabchenko A.K. Morphofunctional structure of blood vessels of the heart of man to man in the pre- and postnatal ontogenesis. In: Proceedings of the IV International Congress on Integrative Anthropology. St. Petersburg; 2002: 71—2. (in Russian)
Reviews and lectures
32. Petrovskiy B.V., Knyazev M.D., Shabalkin B.V. Surgery of Chronic Ischemic Heart Disease. Moscow: Meditsina; 1978. (in Russian)
33. Korobkeev A.A., Sokolov V.V. Morphometric characteristic types of branching arteries of the heart of man. Morfologiya. 2000; 117 (1): 34—7. (in Russian)
34. Prishchepa I.M. Anatomy and Physiology. Minsk; 2006. (in Russian)
35. Zhedenov V.N. Lungs and Heart in Animals and Humans. Moscow: Soviet Science; 1954. (in Russian)
36. Zhivoglyadov D.I., Shariya M.A. Radiation methods for assessing myocardial perfusion. Russ. Electron. J. Radiol. 2014; 4 (14): 59— 66. (in Russian)
37. Dodge J.T., Brown B.G., Bolson E.L. et al. Lumen diameter of normal human coronary arteries. Influence of age, sex, anatomic variation, and left v: entricular hypertrophy or dilation. Circulation. 1992; 86: 232—46.
38. Ternovoy S.K., Akchurin R.S., Fedotenkov I.S. et al. Multislice computed tomography in the diagnosis of non-invasive coronary artery patency mammaro-shunts. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2010; (6): 147—53. (in Russian)
39. Pakkal M., Raj V., McCann P. Non-invasive imaging in coronary artery disease including anatomical and functional evaluation of ischaemia and viability assessment. Br. J. Radiol. 2011; 84: S280— 95.
40. Kirschbaum S., Van Geuns R. Cardiac magnetic resonance imaging to detect and evaluate ischemic heart disease. Hellen. J. Cardiol. 2009; 50: 119—26.
41. Carr C., Lindner J. Myocardial perfusion imaging with contrast echocardiography. Curr. Cardiol. Rep. 2008; 10 (3): 233—9.
42. Nekolla S., Reder S., Saraste A. et al. Evaluation of the novel myocardial perfusion positron-emission tomography tracer 18F-BMS-747158-02: Comparison to 13N-ammonia and validation with microspheres in a pig model. Circulation. 2009; 119 (17): 2333—42.
43. Belova Yu. V. Guidelines for Vascular Surgery with an Atlas of Operative Technique. Moscow; 2000. (in Russian)
44. Gould K.L., Lipscomb K. Effects of coronary stenoses on coronary flow reserve and resistance. Am. J. Cardiol. 1974; 34: 48—55.
45. Di Mario C., Moses J.W., Anderson T.J., Bonan R., Muramatsu T., Jain A.C. et al. Randomized comparison of elective stent implantation and coronary balloon angioplasty guided by online quantitative angiography and intracoronary Doppler. Circulation. 2000; 102: 2938—44.
Поступила 01.12.15 Принята в печать 21.01.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.12-005.4:616.136.7-007.272-021.6
Маслов Л.Н.1, Цибульников С.Ю.1, Цепокина А.В.2, Хуторная М.В.2, Кутихин А.Г.2, Гурин А.В.3, Басалай М.В.3, Мрочек А.Г.3
КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ДИСТАНТНОГО ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ: МЕХАНИЗМЫ И ВОЗМОЖНОСТЬ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» СО РАН, 634012 г. Томск;
2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
СО РАН, Сосновый бульвар, 6, 650002 г. Кемерово, Россия;
Республиканский научно-практический центр «Кардиология» Минздрава Республики Беларусь, 220036 г. Минск, Беларусь
Для корреспонденции: Маслов Леонид Николаевич — д-р мед. наук, проф., рук. лаб. экспериментальной кардиологии; е-mail: [email protected]
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дистантное посткондиционирование является эффективным способом защиты сердца от реперфузионных повреждений. Дистантное посткондиционирование предупреждает реперфузионный некроз и апоптоз кардиомиоцитов, уменьшает вероятность постинфарктногоремоделирования сердца. Кардиопротекторный эффект дистантного посткондиционирования связан с высвобождением из тканей после транзиторной ишемии гуморального фактора (ов), повышающего толерантность сердца к длительной ише-мии-реперфузии. Клинические исследования показывают, что дистантное прекондиционирование является эффективным способом предупреждения реперфузионных повреждений сердца при коронарном шунтировании.
Ключевые слова: сердце; ишемия;реперфузия; дистантное посткондиционирование.
Для цитирования: Маслов Л.Н., Цибульников С.Ю., Цепокина А.В., Хуторная М.В., Кутихин А.Г., Гурин А.В., Басалай М.В., Мрочек А.Г. Кардиопротективный эффект дистантного посткондиционирования: механизмы и возможность клинического применения. Клин. мед. 2016; 94 (9): 650—656. ЭО! 10.19921/0023-2149-2016-94-9-650-656
Обзоры и лекции
Maslov L.N.1, Tsibul'nikobv S.Yu.1, Tsepokina A.V.2, Khutornaya M.V.2, Kutikhin A.G2., Gurin A. V.3, Basalai M.V3., Mrochek A.G.3
CARDIOPROTRECTIVE EFFECT OF REMOTE POSTCONDITIONING: MECHANISMS AND POSSIBILITIES OF CLINICAL APPLICATION
Research Institute of Cardiology, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences 634012, Tomsk;
^Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences,
650002, Kemerovo, Russia;
3«Kardiologiya» Republican Research and Practical Centre, Ministry of Health, Republic of Belarus, 220036, Minsk, Resp. Belarus
Experimental data indicate that postconditioning at a distance is an effective method for cardiac protection against reperfusion injury. Remote postconditioning prevents reperfusion necrosis and apoptosis of cardiomyocytes, decreases a probability of postinfarction remodeling of the heart. Cardioprotective effect of remote postconditioning depends on the release of tissue factor(s) increasing cardiac tolerance to long-term ischemia-reperfusion after transient ischemia. Clinical investigations show that postconditioning at a distance is an effective method for the prevention of reperfusion injury of the heart during coronary artery bypass surgery.
Keywords: heart; ischemia; reperfusion; remote postconditioning.
For correspondence: Leonid N. Maslov - MD, PhD, DSc, prof., head of Lab. Experimental Cardiology; е-mail: [email protected]
For citation: Maslov L.N., Tsibul'nikobv S.Yu., Tsepokina A.V., Khutornaya M.V., Kutikhin A.G., Gurin A.V., Basalai M.V., Mrochek A.G. Cardioprotrective effect of remote postconditioning. Mechanisms and possibilities of clinical application. Klin. med. 2016; 94 (9): 650—656. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-650-656
Received 22.11.15 Accepted 26.01.16
Дистантным прекондиционированием принято называть повышение толерантности органа к действию длительной ишемии-реперфузии после воздействия кратковременной ишемии-реперфузии другого органа [1 — 4]. В таком случае транзиторная ишемия-ре-перфузия предшествует длительной ишемии-репер-фузии. Дистантным посткондиционированием (ДП) сердца называют повышение устойчивости сердца к реперфузионным повреждениям за счет кратковременной ишемии-реперфузии удаленного органа уже после того, как реперфузия сердца началась, или непосредственно перед началом реперфузии миокарда. В зарубежной литературе термин «дистантное посткондиционирование» не используют и говорят о remote postconditioning, что можно перевести как «дальнее посткондиционирование», или «отдаленное посткондиционирование». Феномен ДП был открыт в 2005 г. группой американских физиологов, возглавляемых проф. J. Vinten-Johansen [5]. Авторы моделировали у крыс коронароокклюзию (30 мин) и реперфузию (3 ч). Эти животные составляли контрольную группу. ДП осуществляли с помощью окклюзии (5 мин) почечной артерии, которую производили через 24 мин после ли-гирования коронарной артерии. В 3-ю группу были включены крысы с непрерывной окклюзией почечной артерии, которую перевязывали через 24 мин после моделирования экспериментального инфаркта миокарда. В 4-ю группу включили крыс с 5-минутной ишемией и реперфузией почки через 26 мин после коронаро-окклюзии. Эту группу авторы обозначили как группу отсроченного ДП (delayed remote postconditioning) [5]. Размер инфаркта рассчитывали как отношение зона инфаркта/область риска (индекс ЗИ/ОР). Областью риска принято называть зону ишемии-реперфузии. Оказалось, что ДП способствует снижению индекса ЗИ/ОР в 2 раза, одновременно почти в 2 раза снижался уровень
креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови. Непрерывная почечная ишемия не влияла на индекс ЗИ/ОР. Эти данные можно рассматривать как косвенное доказательство того, что кардиопротекторный эффект дают гуморальные факторы, высвобождающиеся из почек во время ишемии-реперфузии. Отсроченное ДП не давало инфаркт-лимитирующего эффекта [5]. Следовательно, кардиопротекторный гуморальный фактор(ы) должен (ы) поступить в кровоток перед возобновлением коронарной перфузии.
В настоящем обзоре мы изложим сведения о кардио-протекторных эффектах ДП, кратко осветим данные литературы о механизме защитного действия ДП, а также обсудим перспективы применения ДП в кардиологии.
Кардиопротекторный эффект дистантного посткондиционирования. В 2006 г. результаты исследований группы I УШеп-ТоЬашеп были подтверждены китайскими кардиологами [6], выполнявшими эксперименты на кроликах с коронароокклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч). Контрольную группу составляли кролики, у которых моделировали только ишемию и реперфузию сердца. В группу прекондиционирования вошли животные, у которых перед длительной ишеми-ей-реперфузией воспроизводили транзиторную коро-нароокклюзию (5 мин) и реперфузию (5 мин). Посткондиционирование обеспечивали с помощью трех циклов реперфузии (30 с) и ишемии (30 с) после 30-минутной коронароокклюзии. ДП моделировали с помощью окклюзии (5 мин) бедренной артерии, которую осуществляли через 24 мин после перевязки коронарной артерии. Реперфузию нижней конечности воспроизводили за 1 мин до возобновления коронарной перфузии [6]. Оказалось, что все три адаптирующих воздействия давали практически идентичный инфаркт-лимити-рующий эффект. Кроме того, они в равной мере спо-
Reviews and lectures
собствовали снижению уровня КФК в плазме крови. Прекондиционирование, посткондиционирование и ДП снижали уровень малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, что, по мнению авторов [6], является следствием уменьшения интенсивности перекисного окисления липидов в области риска и, следовательно, уменьшения поступления МДА в кровоток из зоны ишемии-реперфузии. В 2007 г. венгерские физиологи [7] опубликовали результаты своих экспериментов на свиньях с коронароокклюзией (90 мин) и реперфузией (72 ч). Размер инфаркта оценивали с помощью серийного определения уровня КФК в течение 72 ч, магнитно-резонансной томографии и гистохимически как индекс ЗИ/ОР. Посткондиционирование осуществляли перед реперфузией сердца с помощью четырех циклов инфляции (5 мин) и дефляции (5 мин) интраартериального баллона, введенного в бедренную артерию. По данным серийного определения уровня КФК размер инфаркта после посткондиционирования уменьшался на 26%, а по данным магнитно-резонансной томографии — на 22%. Гистохимическое исследование показало, что ДП способствует снижению индекса ЗИ/ОР почти в 2 раза [7]. В 2009 г. J. Fang и соавт. [8] сообщили об интракар-диальном ДП. В экспериментах на крысах они воспроизводили окклюзию (30 мин) и реперфузию (3 ч) левой нисходящей коронарной артерии — ЛНКА (контрольная группа). Размер инфаркта оценивали как отношение ЗИ/ОР, а насосную функцию сердца определяли с помощью катетера, введенного в полость левого желудочка (ЛЖ). ДП индуцировали с помощью трех циклов окклюзии (10 с) и реперфузии (10 с) огибающей ветви коронарной артерии. Классическое посткондиционирование обеспечивали с помощью трех циклов реперфу-зии (10 с) и окклюзии (10 с) ЛНКА. В контроле индекс ЗИ/ОР составлял 49%, в группе ДП — 32%, у посткон-диционированных особей — 26%. Авторам не удалось обнаружить заметного улучшения насосной функции сердца как у посткондиционированных особей, так и у животных с ДП [8]. Активность МВ-фракции КФК в плазме крови животных контрольной группы составляла 3,3 Ед/л, в группе ДП — 2,0 Ед/л, у посткондици-онированных крыс — 2,2 Ед/л. Уровень МДА в плазме крови адаптированных крыс был ниже, чем у животных контрольной группы. По данным электронной микроскопии, повреждение митохондрий в зоне риска было менее выраженным в обеих группах постконди-ционированных особей [8]. Эти факты свидетельствуют о том, что транзиторная ишемия и реперфузия одного участка сердца может обеспечивать повышение толерантности другого участка сердца к длительной ишемии-реперфузии, по-видимому, за счет появления в кровотоке кардиопротекторного гуморального фактора (ов). В 2009 г. G. Gritsopoulos и соавт. [9] опубликовали результаты экспериментов на кроликах с окклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч) ЛНКА (контрольная группа). Классическое посткондиционирование индуцировали с помощью четырех циклов реперфузии (1 мин) и
ишемии (1 мин) ЛНКА после длительной ишемии. ДП обеспечивали с помощью четырех циклов ишемии (1 мин) и реперфузии (1 мин) левой каротидной артерии за 30 с до возобновления коронарной перфузии. Локальное ДП воспроизводили с помощью четырех циклов ишемии (1 мин) и реперфузии (1 мин) коронарной артерии (авторы не приводят название этой артерии, но подчеркивают, что это была не ЛНКА). У животных контрольной группы индекс ЗИ/ОР был равен 47%, в группе локального ДП — 17,7%, в группе ДП — 18,4% [9]. В группе классического посткондиционирования индекс ЗИ/ОР составлял 33%. Авторы заключили, что ДП дает более выраженный инфаркт-лимитиру-ющий эффект, чем обычное посткондиционирование
[9]. Китайские кардиохирурги попытались выяснить, как повлияет посткондиционирование и ДП на эффективность трансплантации сердца [10]. Эксперименты проводили на крысах линии Fischer-344. Особей, у которых производилась трансплантация без посткондиционирования, использовали как контрольную группу. Посткондиционирование индуцировали с помощью пережатия (15 с) аорты и полой вены немедленно после трансплантации сердца с последующей реперфузией миокарда (15 с). Эту процедуру повторяли 3 раза. ДП вызывали с помощью окклюзии (5 мин) почечной артерии непосредственно перед возобновлением перфузии трансплантата. Через 24 ч после трансплантации пересаженные сердца крыс использовали для морфологического исследования. Показано, что как посткондиционирование, так и ДП способствует уменьшению гистологических признаков повреждения миокарда. По данным морфологического исследования, ДП способствовало уменьшению интенсивности апоптоза кар-диомиоцитов, в то время как посткондиционирование не влияло на программируемую гибель клеток сердца
[10]. Свободнорадикальные процессы авторы оценивали по карбонилированию белков миокарда. При этом интенсивность свободнорадикального окисления белков в миокарде снижалась после ДП, но не после классического посткондиционирования [11]. Представленные данные свидетельствуют о том, что ДП является более эффективным способом защиты пересаженного сердца от ишемических и реперфузионных повреждений по сравнению с классическим посткондиционированием. В 2011 г. M. Wei и соавт. [12] опубликовали данные своих экспериментов на кроликах с коронаро-окклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч). В контрольную группу вошли животные, у которых выполняли только ишемию-реперфузию сердца. ДП моделировали с помощью окклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) левой легочной артерии. О некрозе кардиомиоцитов судили по уровню КФК в сыворотке крови в конце ре-перфузии. Оказалось, что ДП способствует снижению уровня КФК в сыворотке крови кроликов. Одновременно было отмечено снижение концентрации МДА в сыворотке крови, что авторы расценивают как уменьшение интенсивности окислительного стресса. Остается
Обзоры и лекции
неясным, откуда МДА поступил в кровоток. Апоптоз оценивали по количеству TUNEL-позитивных клеток (Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated UTP nick end-labelling; UTP — уридинтрифосфат). Выяснилось, что ДП способствует уменьшению количества TUNEL-позитивных клеток в 2 раза по сравнению с показателями в контрольной группе [12]. Следовательно, ДП может эффективно предупреждать не только некроз, но и апоптоз кардиомиоцитов при ишемии-реперфузии сердца.
M. Wei и соавт. [12] попытались выяснить, может ли ДП предотвратить постинфарктное ремоделирование сердца. Эксперименты они выполняли на крысах с ко-ронароокклюзией (45 мин) и последующей реперфузи-ей. Размер инфаркта оценивали через 4 и 28 дней после перевязки коронарной артерии. В группу ДП вошли крысы, у которых через 25 мин после коронароокклю-зии на 5 мин накладывали жгут на нижнюю конечность, затем следовала реперфузия нижней конечности (5 мин). Процедуру повторяли 4 раза. В дальнейшем у одних крыс ДП осуществляли каждый день, у других — 1 раз в 3 дня. Оценка индекса ЗИ/ОР через 4 дня после коронароокклюзии показала, что однократное ДП, ежедневное ДП и ДП 1 раз в 3 дня обеспечивали снижение упомянутого показателя примерно на 30%. Такой же эффект был зафиксирован через 28 дней после моделирования инфаркта [12]. Экспериментальный инфаркт на 28-е сутки после лигирования коронарной артерии вызывал гипертрофию ЛЖ. Однократное ДП способствовало уменьшению степени гипертрофии сердца, но еще более выраженное уменьшение гипертрофии отмечается у животных с многократным ДП. Через 28 дней после коронароокклюзии зафиксирована дилатация ЛЖ. Однократное ДП также достоверно уменьшало дилатацию ЛЖ, но еще более выраженный эффект давало периодическое ДП. Эхокардиографиче-ское исследование, выполненное через 28 дней после коронароокклюзии, показало, что ДП улучшает насосную функцию сердца, причем более выраженное влияние на параметры сократимости миокарда оказывает повторяющееся ДП [12]. Кроме того, установлено, что многократное ДП улучшает выживаемость животных (в течение 84 дней) с экспериментальным инфарктом. Следовательно, ДП способно предупреждать постинфарктное ремоделирование сердца.
В 2012 г. сотрудники НПЦ «Кардиология» опубликовали результаты своих экспериментов на крысах с коронароокклюзией (30 мин) и реперфузией (2 ч) [13]. Дистантное кондиционирование осуществляли с помощью окклюзии бедренной артерии (15 мин): за 25 мин до коронароокклюзии, через 10 или 25 мин от момента начала ишемии, а также через 10 или 30 мин от момента начала реперфузии (отсроченное ДП). Использованное кондиционирование способствовало снижению (р < 0,001) индекса ЗИ/ОР на 54, 56, 56 и 48% для первых четырех групп соответственно по сравнению с контролем (только ишемия-реперфузия). ДП через 30 мин
после возобновления коронарной перфузии не давало инфаркт-лимитирующего эффекта [13]. Следовательно, даже отсроченное на 10 мин ДП дает выраженный инфаркт-лимитирующий эффект. Результаты этого исследования противоречат приведенным выше данным F. Kerendi и соавт. [5], которым не удалось обнаружить инфаркт-лимитирующего эффекта отсроченного ДП. Причина этого противоречия остается неясной.
Таким образом, в ряде экспериментальных исследований показано, что ДП дает выраженный инфаркт-ли-митирующий и антиапоптотический эффекты и предупреждает возникновение постинфарктного ремодели-рования сердца.
Роль ограничения лейкоцитарной инвазии в механизме кардиопротекторного действия дистантного посткондиционирования. Общеизвестно, что инвазия нейтрофилов играет важную роль в патогенезе ре-перфузионного повреждения сердца [14]. В 2006 г. C. Li и соавт. [6] в экспериментах на кроликах с коронароок-клюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч) попытались выяснить, как скажется ДП на аккумуляции в миокарде нейтрофилов. Этот показатель они оценивали по активности миелопероксидазы (маркерный фермент нейтрофилов) в зоне риска. Оказалось, что ДП уменьшает миелопероксидазную активность в зоне риска более чем в 2 раза. В 2009 г. J. Fang и соавт. [8] в опытах на крысах подтвердили способность ДП уменьшать аккумуляцию нейтрофилов в зоне риска. В 2009 г. M. Wei и соавт. [12] показали, что ДП способствует уменьшению аккумуляции макрофагов и нейтрофилов в миокарде на 4-е сутки реперфузии.
Можно было предположить, что указанный эффект ДП является следствием уменьшения продукции про-воспалительных цитокинов. В то же время Y. Tang и соавт. [10] показали, что ДП не влияет на концентрацию интерлейкина-10 и фактора некроза опухолей а в сыворотке крови крыс. Авторам не удалось обнаружить снижения уровня фактора некроза опухолей а и интерлейкина-ф в зоне реперфузии [12]. Измерение они проводили через 4 сут после возобновления коронарной перфузии. Кроме того, авторы оценивали в зоне реперфузии уровень хемокина MCP-1 (macrophage chemoattractant protein-1), который, как известно, вызывает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [15]. Оказалось, что ДП вызывает снижение уровня этого цито-кина в зоне риска в 6 раз. Безусловно, подобный эффект способствует ограничению аккумуляции нейтрофилов в зоне ишемии. Возможно, что снижение продукции провоспалительных цитокинов имеет отношение к защитному эффекту ДП в отдаленные сроки после возобновления коронарной перфузии.
Представленные данные свидетельствуют о том, что ограничение лейкоцитарной инвазии может иметь прямое отношение к кардиопротекторному эффекту ДП.
Триггерный механизм кардиопротекторного действия дистантного посткондиционирования. Общеизвестно, что аденозин является одним из гипотетиче-
ских триггеров ДП [16]. В 2005 г. F. Kerendi и соавт. [5] в опытах на крысах смогли показать, что инфаркт-лими-тирующий эффект ДП, которое воспроизводили с помощью транзиторной ишемии почек, не проявляется в условиях блокады всех типов аденозиновых рецепторов препаратом SPT (8-sulfophenyl theophylline). Авторы заключили, что гуморальным фактором, опосредующим кардиопротекторный эффект ДП, является аденозин, выделяющийся из почек в кровоток. На наш взгляд, это утверждение является спорным, поскольку авторы не учли особенностей метаболизма аденозина: он быстро захватывается эритроцитами, поэтому время его полужизни (half-life) в крови не превышает 10 с [17]. Кроме того, согласно данным F. Serejo и соавт. [18], инфаркт-лимитирующий эффект ДП является следствием появления в крови подопытных животных гидрофобного вещества пептидной природы с молекулярной массой около 3,5 кДа. Эта субстанция теряла свою активность при хранении перфузата при комнатной температуре в течение суток или при нагревании до 70оС [18]. Эти факты ставят под сомнение утверждение о том, что гуморальным фактором, опосредующим инфаркт-лими-тирующий эффект ДП, является аденозин.
Важную роль в механизме защитного действия ДП играет радикал оксида азота (NC). Y. Tang и соавт. [11] в опытах на кроликах показали, что инфаркт-ли-митирующий эффект ДП не проявляется в условиях блокады NO-синтазы препаратом L-NG-nitro-L-arginine methylester. С учетом того, что среднее время жизни NO^ в биологических тканях составляет 5,6 с [19], представляется маловероятным, чтобы это соединение являлось гуморальным фактором, который обеспечивает кардио-протекцию. По всей видимости, NO^ является тем веществом, которое лишь опосредует инфаркт-лимитирую-щий эффект гуморального фактора на уровне сердца.
В 2011 г. норвежские биохимики попытались идентифицировать гуморальный фактор, опосредующий кардиопротекторный эффект ДП [20]. Изолированные сердца крыс подвергали воздействию трех сеансов глобальной ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин). За этот период прекондиционирования собирали около 150 мл перфузата, оттекающего от сердца, и использовали его для воздействия на другие препараты изолированного сердца. Другие изолированные «сердца-реципиенты» подвергали воздействию региональной ишемии (30 мин) и реперфузии (2 ч). «Сердца-реципиенты» пер-фузировали в течение 10 мин собранным коронарным перфузатом перед 30-минутной ишемией (группа пре-кондиционирования) или в течение 10 мин во время реперфузии (группа посткондиционирования). Оба воздействия обеспечивали снижение индекса ЗИ/ОР в 2,5 раза. Авторы попытались идентифицировать субстанцию, опосредующую кардиопротекторный эффект прекондиционирования и посткондиционирования. Оказалось, что это гидрофобное вещество с молекулярной массой 30 кДа [20]. Авторы предполагают, что указанное вещество является полипептидом, отлич-
ным от известных опиоидных пептидов и брадикини-на, которые являются гидрофильными веществами, существенно уступающими гуморальному фактору по молекулярной массе.
Роль нервной системы в дистантном посткондиционировании. Известно, что вегетативная нервная система может принимать участие в кардиопротекторном эффекте дистантного прекондиционирования. Подробный анализ этих сведений изложен в наших обзорных статьях [1, 2]. В 2009 г. W. Jones и соавт. [21], выполняя эксперименты на мышах с коронароокклюзией (45 мин) и реперфузией (24 ч), обнаружили, что инфаркт-лими-тирующий эффект может развиваться после рассечения брюшной стенки за 15 мин до коронароокклюзии. Подобная хирургическая травма обеспечивала снижение индекса ЗИ/ОР в 6 раз. Инфаркт-лимитирующий эффект травмы не проявлялся в условиях блокады вегетативных ганглиев гексаметонием, после рассечения спинного мозга, на фоне местного обезболивания лидо-каином, а также после внутривенного введения блока-тора рецепторов кальцитонин ген-родственного пептида (КГРП). Указанный пептид высвобождается из кап-саицин-чувствительных сенсорных нервных волокон и участвует в локальном ишемическом прекондициони-ровании [22]. Этот факт позволил W. Jones и соавт. [21] предположить, что инфаркт-лимитирующий эффект травмы мог быть следствием высвобождения КГРП из терминалей афферентных волокон. Действительно, оказалось, что подкожная инъекция в область живота капсаицина, индуцирующего выброс из афферентных волокон КГРП, вызывает снижение индекса ЗИ/ОР в 6 раз. Эти данные позволили авторам заключить, что нервная система играет важную роль в реализации кар-диопротекторного эффекта хирургической травмы [21]. Опираясь на данные литературы, сотрудники НПЦ «Кардиология» попытались оценить вклад нервной системы в инфаркт-лимитирующий эффект ДП [13]. Эксперименты проводили на крысах с коронароокклюзией (30 мин) и реперфузией (2 ч), у которых ДП моделировали с помощью транзиторной окклюзии бедренной артерии. Сотрудниками А.Г. Мрочека и А.В. Гурина установлено, что подкожная инъекция капсаицина дает инфаркт-лимитирующий эффект только при профилактическом применении. Использование препарата во время ишемии или после возобновления коронарной перфузии не влияло на индекс ЗИ/ОР. Ваготомию осуществляли путем пересечения правого и левого блуждающих нервов в области шеи. Денервацию нижней конечности осуществляли путем пересечения бедренного и седалищного нервов. Оказалось, что денервация не влияет на инфаркт-лимитирующий эффект ДП, если окклюзию бедренной артерии осуществляли на 10-й минуте реперфузии. Ваготомия также не влияла на кар-диопротекторный эффект ДП [13]. Следовательно, есть веские основания утверждать, что нервная система не играет существенной роли в механизме кардиопротек-торного действия ДП.
Обзоры и лекции
Сигнальный механизм кардиопротекторного эффекта дистантного посткондиционирования. Данные литературы, касающиеся сигнального механизма ДП, скудны и на ноябрь 2012 г. ограничены двумя статьями [8, 20]. Выше мы уже сообщали об экспериментах норвежских физиологов, которые изучали способность перфузата, оттекающего от прекондиционированного сердца, имитировать феномен ДП [20]. В этих опытах установлено, что инфаркт-лимитирующий эффект перфузата связан с активацией в миокарде киназы Akt (первоначально идентифицирована в клетках, транс-фецированных ретровирусом AKT8, отсюда и название фермента) и PI3-киназы (phosphatidylinositol-3 -kinase). Китайские физиологи показали [8], что инфаркт-ли-митирующий эффект ДП связан с блокадой МРТ-поры (mitochondrial permeability transition pore), которая, как известно, интегрирована во внутреннюю и внешнюю мембрану митохондрий [23, 24]. Открытие этой поры чаще происходит во время реперфузии сердца и сопровождается выходом из митохондрий в цитоплазму цитохрома С, белка AIF (apoptosis inducing factor) и эн-донуклеазы G, которые индуцируют апоптоз кардио-миоцитов [23, 24]. Следовательно, блокада МРТ-поры и активация киназ Akt и PI3 могут вносить определенный вклад в реализацию кардиопротекторного эффекта ДП.
Перспективы применения дистантного посткондиционирования в кардиологической клинике. Госпитальная летальность у пациентов с острым инфарктом миокарда в Европе составляет 7,3%, в России — 13,8% [25]. Столь большая разница, видимо, объясняется тем, что в европейских странах для река-нализации инфаркт-связанной коронарной артерии в 49% случаев используется ангиопластика, а в России этот показатель составляет только 17% [25]. Вместе с тем даже летальность 7,3% — это слишком высокий показатель, поэтому ведется поиск новых подходов к лечению пациентов с острым инфарктом миокарда, призванных снизить смертность при этом заболевании. Определенный оптимизм в этом отношении внушает ДП. Действительно, казалось бы, чего проще: наложить жгут на нижнюю конечность, а потом его развязать перед реперфузией сердца и проанализировать клиническую картину, однако на ноябрь 2012 г. выполнено только одно исследование по применению ДП у кардиологических пациентов [26]. В исследовании, выполненном корейскими кардиохирургами, проводился анализ эффективности дистантного прекондициониро-вания и посткондиционирования у пациентов, у которых выполнялось коронарное шунтирование (КШ) без искусственного кровообращения [26]. Контрольную группу (только КШ) составили 35 пациентов, группу сочетанного воздействия (прекондиционирование и посткондиционирование) — 35 больных. Кондиционирование воспроизводили с помощью четырех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) нижней конечности до КШ (прекондиционирование) и после КШ (посткондиционирование). Повреждение сердца оценивали
с помощью серийного определения в сыворотке крови тропонина I в течение 72 ч после КШ. У адаптированных пациентов уровень тропонина I оказался более низким (p < 0,001), чем в контрольной группе. Признаков ухудшения функции почек и легких после кондиционирования не отмечено [26]. Таким образом, первый клинический опыт применения дистантного кондиционирования оказался вполне удачным. В 2011 г. было запланировано 2 многоцентровых рандомизированных исследования, направленных на изучение эффективности ДП у кардиологических больных: испанское [27] и голландское [28].
Заключение
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дистантное посткондиционирование является эффективным способом защиты сердца от репер-фузионных повреждений. Дистантное посткондиционирование предупреждает реперфузионный некроз и апоптоз кардиомиоцитов, уменьшает вероятность постинфарктного ремоделирования сердца. Вместе с тем остается неизвестным, дает ли дистантное посткондиционирование антиаритмический и вазопротекторный эффекты, улучшает ли оно насосную функцию сердца в реперфузионном периоде. Кардиопротекторный эффект дистантного посткондиционирования связан с высвобождением из тканей после транзиторной ишемии гуморального фактора (ов), повышающего толерантность сердца к длительной ишемии-реперфузии. Клинические исследования показывают, что дистантное прекондиционирование является эффективным способом предупреждения реперфузионных повреждений сердца при коронарном шунтировании.
Статья подготовлена при поддержке Российского научного фонда, грант 14-15-00008. Авторы выражают признательность Н.А. Данильченко за техническую помощь.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Маслов Л.Н., Колар Ф., Криг Т. Дистантное ишемическое прекондиционирование. Успехи физиологических наук 2009; 40 (4): 64—78.
2. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Кардиопротекторный эффект дистанционного ишемического прекондиционирования. Ангиология и сосудистая хирургия. 2009; 15 (3): 141—51.
3. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Цырлин В.А. Власов Т. Д., Сырен-ский А.В., Галагудза М.М. Роль свободных радикалов кислорода в механизмах локального и дистантного ишемического прекондиционирования миокарда. Вестн. РАМН. 2006; (8): 10—5.
15. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. англ. М.: Мир; 2000.
19. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика"; 2001. 25. Марков В.А., Рябов В.В., Максимов И.В., Вышлов Е.В., Демьянов С.В., Сыркина А.Г. и др. Вчера, сегодня, завтра в диагностики и лечении острого инфаркта миокарда. Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011; 26 (2), Выпуск 1: 8—14.
REFERENCES 1. Maslov L.N., Kolar F., Krig T. Remote ischemic preconditioning. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2009; 40 (4): 64—78. (in Russian)
2. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B. Cardioprotective effect of remote ischemic preconditioning. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2009; 15 (3): 141—51. (in Russian)
3. Petrishchev N.N., Shlyakhto E.V., Tsyrlin V.A., Vlasov T.D., Syren-skiy A.V., Galagudza M.M. The role of oxygen free radicals in the mechanisms of local and remote myocardial ischemic preconditioning. Vestn. RAMN. 2006; (8): 10—5. (in Russian)
4. Galagudza M.M., Blokhin I.O., Shmonin A.A., Mishchenko K.A. Reduction of myocardial ischemia-reperfusion injury with pre- and postconditioning: molecular mechanisms and therapeutic targets. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 2008; 8 (1): 47—65.
5. Kerendi F., Kin H., Halkos M.E., Jiang R., Zatta A.J., Zhao Z.Q. et al. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors. Basic Res. Cardiol. 2005; 100 (5): 404—12.
6. Li C.M., Zhang X.H., Ma X.J., Luo M. Limb ischemic postcondi-tioning protects myocardium from ischemia-reperfusion injury. Scand. Cardiovasc. J. 2006; 40 (5): 312—7.
7. Andreka G., Vertesaljai M., Szantho G., Font G., Piroth Z., Fontos G. et al. Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs. Heart. 2007; 93 (6): 749—52.
8. Fang J., Chen L., Wu L., Li W. Intra-cardiac remote ischemic post-conditioning attenuates ischemia-reperfusion injury in rats. Scand. Cardiovasc. J. 2009; 43 (6): 386—94.
9. Gritsopoulos G., Iliodromitis E.K., Zoga A., Farmakis D., Demerouti E., Papalois A. et al. Remote postconditioning is more potent than classic postconditioning in reducing the infarct size in anesthetized rabbits. Cardiovasc. Drugs Ther. 2009; 23 (3): 193—8.
10. Tang Y., Mennander A., Oksala N., Atalay M., Syvala H., Lagerstedt A. et al. Postconditioning and remote postconditioning of ischemic rat cardiac grafts. Eur. Surg. Res. 2010; 45 (1): 1—8.
11. Tang Y.H., Xu J.J., Li J.X., Cheng X.S. Remote postconditioning induced by brief pulmonary ischemia and reperfusion attenuates myo-cardial reperfusion injury in rabbits. Chin. Med. J. 2011; 124 (11): 1683—8.
12. Wei M., Xin P., Li S., Tao J., Li Y., Li J. et al. Repeated remote ischemic postconditioning protects against adverse left ventricular remodeling and improves survival in a rat model of myocardial infarction. Circ. Res. 2011; 108 (10): 1220—5.
13. Basalay M., Barsukevich V., Mastitskaya S., Mrochek A., Pernow J., Sjöquist P.O. et al. Remote ischaemic pre- and delayed postcon-ditioning — similar degree of cardioprotection but distinct mechanisms. Exp. Physiol. 2012; 97 (8): 908—17.
14. Baxter G.F. The neutrophil as a mediator of myocardial ischemia-reperfusion injury: time to move on. Basic Res. Cardiol. 2002; 97 (4): 268—75.
15. Royt A., Brostoff J., Mail D. Immunology: Transl. from Engl. Moscow: Mir; 2000. (in Russian)
Reviews and lectures
16. Liem D.A., Verdouw P.D., Ploeg H., Kazim S., Duncker D.J. Sites of action of adenosine in interorgan preconditioning of the heart. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002; 283 (1): H29—37.
17. Klabunde R.E. Dipyridamole inhibition of adenosine metabolism in human blood. Eur. J. Pharmacol. 1983; 93 (1—2): 21—6.
18. Serejo F.C., Rodrigues L.F., da Silva Tavares K.C., de Carvalho A.C., Nascimento J.H. Cardioprotective properties of humoral factors released from rat hearts subject to ischemic preconditioning. J. Cardio-vasc. Pharmacol. 2007; 49 (4): 214—20.
19. Zenkov N.K., Lankin V.Z., Menshchikova E.B. Oxidative stress: Biochemical and pathophysiological aspects. M: MAIK «Nauka/In-terperiodika"; 2001. (in Russian)
20. Breivik L., Helgeland E., Aarnes E.K., Mrdalj J., Jonassen A.K. Remote postconditioning by humoral factors in effluent from ischemic preconditioned rat hearts is mediated via PI3K/Akt-dependent cell-survival signaling at reperfusion. Basic Res. Cardiol. 2011; 106 (1): 135—45.
21. Jones W.K., Fan G.C., Liao S., Zhang J.M., Wang Y., Weintraub N.L. et al. Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection via neurogenic activation of protein kinase C signaling. Circulation. 2009; 120 (11, Suppl.): S1— S9.
22. Li Y.J., Xiao Z.S., Peng C.F., Deng H.W. Calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning protects against ischemia-reperfu-sion injury in isolated rat hearts. Eur. J. Pharmacol. 1996; 311 (2— 3): 163—7.
23. Halestrap A.P. A pore way to die: the role of mitochondria in reperfusion injury and cardioprotection. Biochem. Soc. Trans. 2010; 38: 841—60.
24. Kroemer G., Galluzzi L., Brenner C. Mitochondrial membrane per-meabilization in cell death. Physiol. Rev. 2007; 87 (1): 99—163.
25. Markov V.A., Ryabov V.V., Maksimov I.V., Vyshlov E.V., Dem'yanov S.V., Syrkina A.G. et al. Yesterday, today and tomorrow in the diagnosis and treatment of acute myocardial infarction. Sibirskiy medit-sinskiy zhurnal (Tomsk). 2011; 26 (2), Vypusk 1: 8—14. (in Russian)
26. Hong D.M., Jeon Y., Lee C.S., Kim H.J., Lee J.M., Bahk J.H. et al. Effects of remote ischemic preconditioning with postconditioning in patients undergoing off-pump coronary artery bypass surgery — randomized controlled trial. Circ. J. 2012; 76 (4): 884—90.
27. Jimenez-Navarro M.F., Carrasco-Chinchilla F., Muñoz-García A.J., Domínguez-Franco A., Caballero-Borrego J., Alonso-Briales J.H. et al. Remote ischemic postconditioning: Does it protect against ischemic damage in percutaneous coronary revascularization? Justification and design of a randomized placebo-controlled clinical trial. Cardiology. 2011; 119 (3): 164—9.
28. Brevoord D., Hollmann M.W., De Hert S.G., van Dongen E.H., Hei-jnen B.G., de Bruin A. et al. Effect of remote ischemic conditioning on atrial fibrillation and outcome after coronary artery bypass grafting (RICO-trial). BMC Anesthesiol. 2011; 11: 11.
Поступила 22.11.15 Принята в печать 26.01.16
