CC BY
32Кардионеврология и профилактика инсульта
Ю.Я. Варакин, Е.В. Ощепкова
Существенным достижением современной ангионеврологии стала разработка концепции патогенетической гетерогенности инсульта. В рамках этой концепции инсульт рассматривается как клинический синдром острого сосудистого поражения мозга, так как является исходом различных по характеру патологических состояний системы кровообращения: сосудов, сердца, крови. Установлено многообразие этиологических и патогенетических механизмов развития этого заболевания, его гетерогенность. В первую очередь, это касается острого очагового ишемического повреждения мозга. Выделяют пять основных патогенетических подтипов ишемического инсульта: атеротром-ботический, гемодинамический, кар-диоэмболический, лакунарный и ге-мореологический [1].
Развитию представлений о гетерогенности инсульта в немалой степени способствовала активно развивающаяся в последние годы новая междисциплинарная область исследований - кардионеврология. Это связано, прежде всего, с внедрением в клиническую практику современных методов диагностики, значительно расширивших наши знания о связи патологии сердца и мозга. Показано, что от-
Юрий Яковлевич Варакин -
докт. мед. наук, руководитель отдела эпидемиологии, профилактики и координации научных исследований в неврологии ГУ НИИ неврологии РАМН. Елена Владимировна Ощепкова - докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией профилактики артериальной гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ, Москва.
дельные заболевания сердца имеют более существенное значение в развитии нарушений кровоснабжения мозга, чем было принято считать прежде.
Выделяют два основных патогенетических механизма развития инсульта при патологии сердца, которые можно условно объединить понятием "кардиогенные": кардиоэмболический при постоянных или пароксизмальных нарушениях ритма сердца и гемоди-намический.
Кардиоэмболический инсульт происходит при эмболии церебральных сосудов фрагментами пристеночных тромбов, образовавшихся в полостях сердца или на его клапанах. Это обычно происходит при нарушениях сердечного ритма (особенно пароксиз-мальных) у больных с хронической формой ишемической болезни сердца, постинфарктных аневризмах, патологии клапанного аппарата при ревматизме и других состояниях. Кардио-генными эмболиями обусловлены 20-25% ишемических инсультов.
Особенно высокий риск развития кардиоэмболического инсульта имеется у больных инфекционным эндокардитом, кардиомиопатией, ревматическим стенозом митрального клапана с мерцательной аритмией, крупноочаговым инфарктом передней стенки миокарда левого желудочка. Однако указанные выше состояния отмечаются в популяции достаточно редко. Так, лишь у 10% больных с мерцательной аритмией ее причиной является ревматизм. В то же время мерцательная аритмия, связанная с хроническими формами ИБС, хотя и относится к заболеваниям с умеренным риском церебральной эмболии, выявляется у значительной части населения, и с нею связывают развитие око-
ло половины всех случаев кардиоэм-болического инсульта.
В работе D.G. Sherman (1991) [2] приводятся следующие данные о риске развития кардиоэмболического инсульта.
Высокий риск (более 6% в год)
1. Миксома предсердия.
2. Инфекционный эндокардит.
3. Кардиомиопатия.
4. Стеноз митрального клапана с фибрилляцией предсердий.
5. Обширный инфаркт миокарда передней стенки.
Умеренный риск (3-5% в год)
1. Мерцательная аритмия при ИБС.
2. Стеноз митрального клапана без фибрилляции предсердий.
3. Тиреотоксикоз с фибрилляцией предсердий.
4. Пролапс митрального клапана с миксоматозными изменениями.
5. Аневризма стенки левого желудочка.
Низкий риск (менее 1% в год)
1. Пролапс митрального клапана у молодых женщин.
2. Мелкоочаговый инфаркт миокарда.
3. Кальцификация кольца митрального клапана.
У 10-15% больных мерцательной аритмией, не имевших клиники острых нарушений мозгового кровообращения, при компьютерной томографии обнаруживаются клинически асимп-томные очаговые поражения мозга -"немые" инфаркты.
Гемодинамический инсульт может развиться у больного со стенозирую-щим поражением магистральных артерий головы (сонных и/или позвоночных) при наличии состояний, ассоциированных с уменьшением сердечного выброса и минутного объема крови. Это острый инфаркт миокарда или не-
стабильная стенокардия, а также пароксизмы мерцательной тахиарит-мии, нередко сопровождающиеся значительными колебаниями уровня АД, нарушения проводимости, ведущие к брадиаритмии, и эпизоды "немой" транзиторной ишемии миокарда. Снижение церебральной перфузии у этих больных может провоцироваться и внешними факторами, такими как чрезмерное снижение АД во время сна, приема горячей ванны, из-за неадекватной дозировки антигипертен-зивных препаратов. У многих больных кардиогенным ишемическим инсультом патогенетически значимые сердечные аритмии, а также преходящая ишемия миокарда протекают бессимптомно и обнаруживаются только с помощью холтеровского монитори-рования ЭКГ Выявлению патологии сердца помогает также эхокардиогра-фия. Использование современных методик оценки состояния сердечной деятельности в НИИ неврологии РАМН позволило установить различную кар-диальную патологию у 72% больных с ишемическим инсультом, причем почти у половины пациентов указанная патология впервые выявлена только в неврологическом стационаре после развития инсульта [3].
Неслучайно патологию сердца, наряду с артериальной гипертонией и транзиторными ишемическими атаками, относят к важнейшим факторам риска инсульта. Выполненное в НИИ неврологии РАМН семилетнее проспективное исследование когорты мужчин в возрасте 50-59 лет (1833 человека), сформированной путем скрининга открытой популяции, показало, что за время наблюдения инсульт развился у 20% лиц с нарушениями ритма сердца и лишь у 3,6% обследованных с исходно нормальным сердечным ритмом. Среди лиц, имевших по данным первичного скрининга инфаркт миокарда в анамнезе, новые случаи инсульта отмечались в три раза чаще по сравнению с мужчинами, не имевшими этого заболевания (у 10,1 и 3,4% соответственно) [4].
Инсульт является нередким осложнением острого инфаркта миокар-
да и развивается у 1-3% этих больных. При инфаркте передней стенки левого желудочка сердца инсульт отмечается в два раза чаще (Mohr J.P. et al., 1997) [5] и обычно бывает в этом случае кар-диоэмболическим. Его причиной становятся пристеночные тромбы в левом желудочке (образуются у 40% больных с инфарктом передней стенки), хотя возможно развитие и гемо-динамического инсульта. Риск развития инсульта особенно велик в первые недели острого инфаркта миокарда, хотя он сохраняется и в дальнейшем. В целом наличие ИБС увеличивает риск инсульта в два раза, вероятность ОНМК становится еще более высокой при гипертрофии миокарда левого желудочка и особенно при развитии сердечной недостаточности.
Представленные выше данные позволяют сделать предположение, что активное выявление и лечение больных ИБС может оказаться важнейшим направлением профилактики инсульта. Однако результаты, полученные в рамках многоцентровых контролируемых исследований, оказались неоднозначными.
Неожиданными стали результаты международного многоцентрового профилактического проекта "Программа многофакторной профилактики ИБС". Объектом этого исследования были мужчины 40-59 лет. Основными направлениями вмешательства были: активное выявление и лечение больных АГ, гиперхолестери-немией, ИБС. Профилактические мероприятия касались также отказа от курения, коррекции избыточной массы тела и недостаточной физической активности. В нашей стране "Программа многофакторной профилактики ИБС" выполнялась в 7 городах. Остановимся подробнее на результатах работы в Москве. Изучаемая популяция мужчин 40-59 лет составила 15000 человек, проживающих на территории трех районных поликлиник. Распространенность АГ была 29,8% (диастолическое АД - 95 мм рт. ст. и выше), ИБС - 14,5% (по существующим в 1980-х годах критериям АГ каждый второй больной не знал о своем
заболевании), гиперхолестеринемии -20,9% (общий холестерин 260 мг% и выше), курения - 47%, избыточной массы тела - 10% (индекс Кетле 30 и более), недостаточной физической активности - 21%. В связи со значительной распространенностью факторов риска в популяции 80% обследованных мужчин нуждались в различных профилактических мероприятиях. Сформированы группа вмешательства (3184 человека) и группа сравнения (3181 человек). За 4 года в группе активного вмешательства получено статистически достоверное снижение распространенности АГ и курения. Контроль других факторов риска оказался менее эффективным. В группе активного вмешательства произошло снижение риска смерти от всех заболеваний на 12,7% и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 40,7%. Уменьшение показателей смертности было преимущественно связано с эффективностью профилактических мероприятий у больных ИБС. Частота новых случаев инсульта оказалась сходной как в основной, так и в контрольной группах, хотя число смертельных случаев инсульта в группе активной профилактики было ниже на 33% [6].
Анализ этого многоцентрового международного исследования свидетельствовал, что полученные положительные изменения показателей смертности связаны, главным образом, с успешным контролем АГ. Дополнение контроля артериальной гипертонии активным выявлением и традиционным лечением больных ИБС существенно не повысило эффективность предупреждения новых случаев инсульта.
Обратимся к другим возможным направлениям профилактического вмешательства при ИБС, и прежде всего к применению гипохолестери-немических препаратов из группы ста-тинов.
В исследование West of Scotland coronary prevention study (Западно-Шотландское исследование профилактики коронарной патологии) включено 6595 человек с гиперхолестери-немией (средний уровень холестери-
на 272 мг/дл, или 7,04 ммоль/л), не имевших в анамнезе инфаркта миокарда и тяжелой стенокардии. За время наблюдения (в среднем 4,9 лет) в группе лечившихся правастатином произошло 46 инсультов и в группе получавших плацебо - 51, что показывает лишь небольшое снижение риска развития инсульта - всего на 11%.
Совершенно другим был результат применения статинов у больных с ИБС. Остановимся подробнее на некоторых из исследований.
The Scandinavian simvastatin survival study (Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживаемость) [7]. В исследование вошли 4444 больных (81% мужчин и 19% женщин, половина больных в возрасте старше 60 лет) с уровнем общего холестерина в сыворотке крови 213-310 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л) и уровнем триглицеридов менее 221 мг/дл (2,5 ммоль/л). Инфаркт миокарда в анамнезе был у 79% и стенокардия без инфаркта миокарда - у 21%. Артериальная гипертония отмечалась у 26%, аспирин принимали 37% и p-адреноблокаторы - 57% больных.
Все больные получали рекомендации по диете, которая привела к снижению уровня холестерина в среднем всего на 2%.
Терапия симвастатином в дозе 20-40 мг в день дала существенное снижение уровня атерогенных липо-протеидов низкой плотности в среднем на 35%, а также повышение уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности в среднем на 8%. Длительность наблюдения составила в среднем 5,4 года. Доказано снижение риска смерти при лечении симва-статином на 30%. Риск коронарных осложнений уменьшился на 34%. Риск развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) при лечении симвастатином снизился на 30%.
Еще более убедительные результаты по профилактике ОНМК при лечении симвастатином получены в Heart Protection Study (HPS - Исследование Защиты Сердца) [8]. Основной целью этой работы была оценка влияния длительного снижения холестерина
симвастатином (Зокор 40 мг/сут) и приема "антиоксидантного коктейля" (витамин С в дозе 250 мг, витамин Е -600 мг, р-каротин - 20 мг в сутки) на общую и сердечно-сосудистую смертность пациентов с высоким риском развития осложнений АС, а также уже имеющих различные его проявления (ИБС, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) и т.п.). В "Исследовании Защиты Сердца" участвовало 69 клиник Великобритании с общим количеством пациентов 20536.
Пациентам, включенным в исследование, назначался один из четырех лечебных режимов: 1) симвастатин 40 мг/сут + антиоксиданты; 2) симвастатин 40 мг/сут + антиоксиданты-пла-цебо; 3) симвастатин-плацебо + антиоксиданты; 4) симвастатин-плацебо + + антиоксиданты-плацебо.
Активную терапию симвастатином получали 10269 пациентов, плацебо -10 267 человек.
Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в "Исследование Защиты Сердца" (п = = 20536), приведена ниже:
Клинико-демогра- Количество фические данные больных (%)
ИМ в анамнезе 8510 (41%)
Стенокардия, АКШ, 4876 (24%)
ангиопластика
коронарных артерий
Инсульт, транзиторная 3280 (16%) ишемическая атака, операция на сонных артериях
Атеросклероз 6748 (33%)
других артерий
Сахарный диабет 5963 (29%)
АГ (на фоне гипотен- 8457 (41%) зивной терапии)
Холестерин ЛНП 6793 (33%)
<120 мг/дл (3 ммоль/л)
Общий холестерин 4072 (20%)
<200 мг/дл (5 ммоль/л)
Женщины 5082 (25%)
Возраст старше 60 лет 9424 (46%)
Возраст 65-70 лет 4893 (24%)
Возраст старше 70 лет 5804 (28%)
Видно, что в Исследование Защиты Сердца вошли как больные с доку-
ментированной ИБС, высоким риском коронарной смерти, так и пациенты, страдающие ее "эквивалентами" - сахарным диабетом, атеросклерозом сонных и периферических артерий, артериальной гипертонией. Довольно значительная часть пациентов имела нормальный уровень холестерина (менее 5 ммоль/л). Кроме того, в исследовании принимало участие большое количество больных старше 70 лет (больше четверти всех обследованных пациентов).
В группе симвастатина отмечено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 17%. У пациентов, принимавших препарат, было показано также снижение риска серьезных сосудистых катастроф на 24% вне зависимости от возраста, пола, исходного уровня холестерина, наличия или отсутствия ИБС, сахарного диабета, а также прочих сопутствующих заболеваний.
Одним из самых примечательных результатов исследования следует считать достоверное снижение инсультов на 27% независимо от этиологии. Снижение общей смертности в группе активной терапии симвастатином составило 12%.
Что касается витаминов-антиокси-дантов, то никакой клинической целесообразности в их применении у больных ни в целях первичной, ни в целях вторичной профилактики атеросклерозом выявлено не было.
Самые интересные, на наш взгляд, результаты Исследования Защиты Сердца были получены в отношении снижения риска инсульта. До HPS кардиологи располагали данными других, менее масштабных исследований, что применение статинов способствует снижению числа фатальных и нефатальных инсультов на 29-31% [9-12]. В Исследовании Защиты Сердца с высокой степенью достоверности подтверждено снижение риска инсульта (включая геморрагический) при постоянном приеме Зокора вне зависимости от этиологии. Механизм этого явления не вполне ясен и связан, видимо, с плейотропным (нелипидным) влиянием симвастати-
An > Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
на на атеросклеротические бляшки в сонных артериях и адекватным контролем артериального давления у наблюдаемых больных.
Таким образом, доказана высокая эффективность профилактики инсульта при лечении больных с ИБС гипохо-лестеринемическими препаратами из группы статинов. Профилактическое лечение статинами лиц с гиперхолес-теринемией без коронарной патологии дало существенно меньший эффект в отношении предупреждения у них ОНМК.
Чрезвычайно успешной оказалась профилактика инсульта у больных с нарушениями сердечного ритма. Одно из таких рандомизированных пла-цебоконтролируемых исследований AFASAK - Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation ("Аспирин и антикоагулянты при мерцательной аритмии") -выполнено в Дании. В течение двух лет наблюдались 1007 больных неклапанной мерцательной аритмией, которые случайным образом были разделены на три равные группы: получавшие плацебо, аспирин 75 мг в день или антикоагулянт непрямого действия вар-фарин. Средний возраст больных 74,6 лет, у 1/3 из них диагностирована АГ. Лица с АД более 180/100 мм рт. ст. в исследование не включались. Получены следующие результаты: умерли от сосудистых причин 4,5% больных, получавших плацебо, 3,6% получавших аспирин и 0,9% получавших варфа-рин. Инсульт (любые случаи) развился у 5,7% лиц, включенных в группу плацебо, у 5,1% лечившихся аспирином и у 1,5% больных, получавших варфа-рин. Таким образом, получены данные о высокой эффективности антикоагулянтов непрямого действия в отношении профилактики инсульта у больных с хронической "неревматической" мерцательной аритмией [13].
Рандомизированное плацебоконт-ролируемое исследование SPAF -Stroke prevention in atrial fibrillation ("Предупреждение инсульта при мерцательной аритмии") выполнено в США. Обследованы 1330 больных с "неревматической" мерцательной аритмией, средний возраст 67 лет, по-
ловина из них имела АГ. Длительность наблюдения составила 16 мес. За это время ишемический инсульт развился у 8,3% больных в группе плацебо, у 4,7% получавших аспирин (325 мг в день) и у 2,9% лечившихся варфари-ном. Таким образом, и варфарин, и аспирин снижают риск развития ишеми-ческого инсульта у больных мерцательной аритмией. Однако эффективность применения варфарина выше [13].
Исследование возможности вторичной профилактики ОНМК у больных с "неревматической" мерцательной аритмией EAFT (European Atrial Fibrillation Trial - Европейское исследование мерцательной аритмии) выполнялось в 12 европейских странах и Израиле. В это рандомизированное плацебоконтролируемое исследование были включены 1007 больных, из которых 75% перенесли малый инсульт в течение предыдущих 3 мес и у 25% были транзиторные ишемические атаки (ТИА). При длительности наблюдения 28 мес в группе плацебо повторный инсульт развился у 23,4% больных и лишь у 8,9% получавших варфарин. Количество инсультов у лиц, получавших аспирин (300 мг в день), не отличалось от группы плацебо. Таким образом, показана высокая эффективность антикоагулянтов непрямого действия в отношении профилактики повторного инсульта у больных хронической "неревматической" мерцательной аритмией [13].
Анализ данных 7 контролируемых исследований по первичной и вторичной профилактике инсульта у больных с мерцательной аритмией показал, что частота новых случаев инсульта в группе плацебо была 8,8% и значительно ниже (3,4%) при лечении антикоагулянтом непрямого действия варфари-ном. Частота различных геморрагических осложнений при применении вар-фарина составила 2,7%. В одном исследовании (SPAF) показано, что профилактическая эффективность выше у варфарина, чем у аспирина. Однако количество геморрагических осложнений значительно меньше при применении аспирина. Сделаны выводы, что лицам с высоким риском раз-
вития кардиоэмболического инсульта (более 6% в год): больным с миксомой предсердия, инфекционным эндокардитом, кардиомиопатией, стенозом митрального клапана с аритмией, обширным передним инфарктом миокарда с пристеночным тромбозом -рекомендуется профилактическое лечение антикоагулянтами (варфари-ном). Лицам с умеренным риском: больным с аневризмой желудочка сердца, мерцательной аритмией без патологии клапанов сердца и некоторыми другими состояниями - возможно профилактическое назначение варфарина или аспирина. Лицам с низким риском развития кардиоэм-болического инсульта (менее 1% в год): больным с кальцинозом митрального клапана, нетяжелым инфарктом миокарда и др. - целесообразнее профилактическое назначение аспирина. Аспирин становится препаратом выбора также при наличии противопоказаний к применению антикоагулянтов [2].
Важнейшим независимым фактором риска инсульта при АГ является гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Ее развитие сопровождается широким спектром кардиальной патологии: ишемией миокарда, нарушениями ритма сердца, хронической сердечной недостаточностью. Таким образом, ГЛЖ может иметь прямое отношение к развитию ОНМК как по механизму кардиальной эмболии, так и по механизму сосудистой мозговой недостаточности.
Показано, что длительная адекватная антигипертензивная терапия (АГТ) больных АГ приводит не только к снижению артериального давления (АД), но и к уменьшению степени ГЛЖ, что, в свою очередь, сказывается положительно на прогнозе заболевания. При этом оказалось, что практически все основные классы антигипертензивных препаратов (АГП) в той или иной степени уменьшают выраженность гипертрофии миокарда [14].
В последние годы в рамках многоцентровых контролируемых исследований оценивалась эффективность протективного действия антагонистов
рецепторов ангиотензина II, и в частности лозартана (Козаар). Появление препаратов этой группы связано с тем, что точкой приложения уже присутствовавших в распоряжении врачей ингибиторов АПФ был преимущественно циркулирующий ангиотензин II. Тогда как значительная часть ангиотензина II синтезируется и оказывает свое действие на уровне тканей - мозга, легких, почек. Блокада ангиотензиновых рецепторов дает возможность воздействовать на эффекты как циркулирующего, так и тканевого ангиотензина II.
Сопоставительный анализ профилактической эффективности в отношении сердечно-сосудистых осложнений p-адреноблокатора атенолола и блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана проведен в исследовании LIFE (Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension - "Лозартан в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений при АГ"). Это многоцентровое двойное слепое плацебоконтро-лируемое рандомизированное исследование, целью которого явилась оценка долгосрочного эффекта анти-гипертензивной терапии лозартаном по сравнению с атенололом у больных АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), диагностируемой по данным ЭКГ. В исследование включались пациенты 55-80 лет с неосложненной АГ и уровнем АД 160/95-200/115 мм рт. ст., имеющие ГЛЖ сердца. Рандомизиро-вано 9222 больных АГ. В обеих группах проводилось титрование доз препаратов для достижения целевого АД менее 140/90 мм рт. ст. Был получен одинаковый контроль уровня АД как у больных, получавших атенолол, так и у принимавших лозартан. При идентичности гипотензивных эффектов обоих
препаратов их влияние на прогноз заболевания существенно отличалось. На фоне приема лозартана риск развития первичных конечных точек (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация в стационар по поводу стенокардии напряжения, сердечной недостаточности) был на 13% ниже, чем при лечении атенололом. Наиболее выраженный результат был получен в отношении профилактики инсульта. Риск развития первичного инсульта при использовании лозарта-на по сравнению с атенололом был меньше на 25%. Учитывая, что применение р-блокаторов само по себе снижает риск инсульта на 35%, эффект ло-зартана можно считать еще более значительным, чем полученные 25% [14].
Таким образом, представленные данные показывают, что развиваемая в рамках ангионеврологии концепция патогенетической гетерогенности ишемического инсульта имеет большое значение не только для оказания научно обоснованной дифференцированной помощи больным в острой стадии инсульта и ТИА, но и для определения стратегических направлений предупреждения острых ишемических поражений мозга. В частности, она позволяет выделить среди различных форм патологии сердца те из них, при которых профилактика ОНМК окажется реально выполнимой и наиболее эффективной.
Такими направлениями до последнего времени являлись: а) контроль артериальной гипертонии и б) профилактика кардиоэмболического инсульта у больных с нарушениями ритма сердца с использованием антикоагулянтов непрямого действия (варфари-
на). Полученные в последнее время данные показали, что значительного эффекта в отношении предупреждения инсульта можно достигнуть при использовании у больных ИБС гипохоле-стеринемических препаратов из группы статинов. Значительное снижение риска инсульта у больных АГ можно также получить при применении в качестве первичной профилактики инсульта лозартана ^озаар), показавшего свое преимущество при лечении больных АГ и выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка сердца.
Список литературы
1. Верещагин Н.В. и др. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. M., 2002. 207 с.
2. Sherman D.G. // Cerebrovasc. Dis. 1992. V. 2. Suppl. 1. P. 14.
3. Петрова Е.А. Ишемический инсульт: значение нарушений ритма сердца и "немой" ишемии миокарда: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. M., 1999.
4. Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилактики острых нарушений мозгового кровообращения: Авто-реф. дис. ... докт. мед. наук. M., 1994.
5. Mohr J.P. // Stroke. 1997. V. 2B. № 9. P. Ш5.
6. Чазова Л.В. Mногофакторная профилактика ИБС среди населения: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. M., 19B4.
7. Kijekshus et al. // Amer. J. Cardiol. 1994. V. 76. P. 64.
B. Сусеков А.В. // Атмосфера. ^рдиоло-гия. 2002. № 2. С. 14.
9. Blauw G.J. et al. // Stroke. 1997. V. 2B. P. 946.
10. LaRosa J.C. et al. // JAMA. 1999. V. 2B2. P. 2340.
11. Hebert P.R. et al. // JAMA. 1997. V. 27B. P. 313.
12. Tell G. et al. // Stroke. 19BB. V. 19. P. 423.
13. Controlled Clinical Trials Reports: STROKE / Ed. by Bath P., Albers G. London, 2001. Ш p.
14. Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. // Атмосфера. ^рдиология. 2004. № 3. С. 24.
HEPUItblt Mi i -И
An > Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
Продолжается подписка на 2005 год на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб.
Подписной индекс 81610.
