Карбапенемы при осложненных интраабдоминальных инфекциях: что определяет показания и выбор препарата? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК:616.9-06-085

КАРБАПЕНЕМЫ ПРИ ОСЛОЖНЕННЫХ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ: ЧТО ОПРЕДЕЛЯЕТ ПОКАЗАНИЯ И ВЫБОР ПРЕПАРАТА?

А.В. ГОЛУБ1, С.А. РАЧИНА2, А.А. ПЕТРОВ23

СARBAPENEMS AT THE COMPLICATED INTRA-ABDOMINAL INFECTIONS: WHAT DOES DETERMINE INDICATIONS AND CHOICE OF THE DRUG?

A.V. GOLUB1, S.A. RACHINA2, A.A. PETROV23

ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, 2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»,

3ГБУЗ «Городская клиническая больница №64 Департамента здравоохранения г. Москвы

В статье приведены национальные данные об эпидемиологии устойчивости к антибиотикам аэробных грамотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций. На основании этих сведений даны рекомендации по выбору антимикробных препаратов с учетом стратификации пациентов по факторам риска присутствия резистентных возбудителей для повышения адекватности стартовой эмпирической антибактериальной терапии.

Ключевые слова: интраабдоминальные инфекции, перитонит, антибиотикорезистентность, карбапене-мы, Enterobacteriaceae, Ps. aeruginosa.

The article presents national data about epidemiology of the resistance to antibiotics of aerobic gram-negative agents of complicated intra-abdominal infections. The recommendations of the choice of antimicrobial drugs subject to patients stratification by risk factors of the resistant agents for increasing adequacy of empirical antibacterial therapy have been given on the base of those data.

Key-words: intra-abdominal infections, peritonitis, antibiotic resistance, Сarbapenems, Enterobacteriaceae, Ps. aeruginosa.

Возбудители осложненных интраабдоминальных инфекций и их чувствительность к антибиотикам

Устойчивость возбудителей инфекционных заболеваний к антимикробным препаратам (АМП) часто приводит к неэффективности проводимой терапии, что в случае с осложненными хирургическими инфекциями сопровождается особо высоким риском неблагоприятных исходов [6]. На фоне привычных сообщений об устойчивости представителей нозоко-миальной флоры в последнее время все чаще появляется настораживающая информация о росте резистентности к антибиотикам и среди внебольничных грамотрицательных возбудителей, что послужило стимулом к началу глобальной программы ее мониторинга [4,7,8]. Сегодня исследование SMART (St udyforMonitoringAntimicrobialResistanceTrends), в котором к 2012 г. принимали участие около 200 центров по всему миру, дает информацию о глобальной эпидемиологии и динамике устойчивости аэробных грамотрицательных возбудителей внебольничных и нозокомиальных интраабдоминальных инфекций (ИАИ) [10].

Тем не менее, только локальные данные об эпидемиологии резистентности в конкретном географическом регионе и даже стационаре имеют ключевое прикладное значение, позволяющее использовать их в повседневной клинической практике. НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и Научно-методический центр

по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России инициировали и провели российскую часть исследования SMART в режиме пилотного, а затем и полноценного исследовательского проекта [1,3]. Сутью последнего было осуществление проспективного многоцентрового микробиологического исследования клинического материала, полученного от пациентов с осложненными внебольничными и нозокомиальными ИАИ (перитонитом) с выделением и последующей идентификацией возбудителей. Материалом для изучения служили взятые интраоперационно перитонеальная жидкость, желчь и биоптаты из брюшной полости и полости таза, а также кровь, т.е. выделенные микроорганизмы были гарантированно получены из истинных очагов инфекции.

В 2010-2013 гг. от пациентов из стационаров 21 города 6 федеральных округов России было выделено 1908 штаммов грамотрицательных возбудителей, в том числе 357 (18,7%) - от пациентов с внебольничными ИАИ и 1551 (81,3%) - от пациентов с нозокомиальными ИАИ. Представители энтеробактерий были самыми частыми возбудителями ИАИ (91,3% при внебольничных и 54,7% при нозокомиальных ИАИ) (рис. 1,2). Считаем нужным обратить внимание на различную структуру возбудителей инфекций в зависимости от места их развития. Так, в случае внебольничного происхождения инфекции доля синегнойной палочки составляла менее 9%, в то время как при нозокомиальных инфекциях доля неферментирующих микроорганизмов

Другие Р. vulgaris 6,7%

Рис. 1. Структура аэробных грамотрицательных возбудителей внебольничных осложненных ИАИ, n=357. P. mirabilis Другие

Е. coli 29,5%

Рис. 2. Структура грамотрицательных возбудителей нозокомиальных осложненных ИАИ, n=1551.

(РБеиСотопаБаегидтоБа и Асте1:оЬас1егЬаитаппи) достигла 45,3%. Подобные различные соотношения возбудителей в этиологическом пейзаже необходимо учитывать при выборе стартового режима антибактериальной терапии (АБТ).

Продукция бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) определялась у 45,4% энтеробактерий, большинство из которых (92,6%) было представлено нозокоми-альными штаммами. Таким образом, частота продукции БЛРС внебольничными и нозокомиальными штаммами составила соответственно 11,9 и 58,3%. Частота продукции БЛРС отдельными видами энтеробактерий закономерно зависела от места возникновения инфекции (рис. 3). Для наиболее частых возбудителей - ЕБсИепсЫасоН и К1еЬз1е1!азрр. этот показатель для внебольничных/ нозокомиальных штаммов составил соответственно 11,4/60,9 и 15,4/64,6%.

Неоднородные БЛРС (ТЕМ, БИУ, СТХ-М) способны разрушать все пенициллины и цефалоспорины (ЦС), а их продукция, как правило, является предиктором множественной устойчивости и к другим важнейшим классам АМП - фторхинолонам (ФХ) и аминогликозидам (АГ). Необходимо учитывать и то, что получившие широкое распространение в составе комбинированных АМП ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, тазобактам,

сульбактам) во многих случаях оказываются клинически неэффективными в отношении БЛРС. Таким образом, ¡пу^го активность всех, за исключением карбапенемов и тигециклина, антибиотиков в отношении внебольничных штаммов энтеробактерий в значительной степени зависела от продукции БЛРС (табл. 1).

Таблица 1. Чувствительность внебольничных штаммов энтеробактерий к АМП

АМП Чувствительность, %

Все БЛРС+

Амикацин 94,7 57,9

Амоксициллин/клавуланат 71,9 18,4

Ампициллин 42,2 2,6

Цефепим 90,3 23,7

Цефотаксим 83,6 2,6

Цефтазидим 87,1 7,9

Ципрофлоксацин 83,6 31,6

Эртапенем 98,1 94,7

Гентамицин 81,8 21,1

Левофлоксацин 81,8 44,7

Меропенем 100 100

Пиперациллин/тазобактам 87,7 52,6

Тигециклин 99,4 97,4

Ко-тримоксазол 74,8 36,8

Рис. 3. Частота (%) продукции БЛРС отдельными видами энтеробактерий. нп - не применимо.

■ Нозокомиальные возбудители (п-822) ■ Вяе!олкммн«е возбудители (п-313)

1 1 п Ш 1 в 53,1

- 1 1 11

1 ¡3

•f <f л? Jp

О J-

J*'

У

Г /Г

J> &

• /

Чувствительность нозокомиальных изолятов энтеробактерий была в целом существенно ниже чувствительности протестированных внебольничных штаммов ко всем АМП, за исключением карбапенемов и тигецикли-на (табл. 2).

Таблица 2. Чувствительность нозокомиальных штаммов энтеробактерий к АМП

АМП Чувствительность, %

Все БЛРС+ БЛРС-

Амикацин 72,6 53,9 98,8

Амоксициллин/клаву- 38,0 13,2 73,2

ланат

Ампициллин 17,8 0,4 42,6

Цефепим 46,9 10,9 97,4

Цефотаксим 39,9 2,1 92,7

Цефтазидим 45,1 8,1 96,8

Ципрофлоксацин 50,7 23,2 89,2

Эртапенем 94,0 91,2 98,8

Гентамицин 47,6 19,0 87,7

Левофлоксацин 53,6 29,8 89,0

Меропенем 100 100 100

Пиперациллин/тазо- 61,1 39,9 90,9

бактам

Тигециклин 89,8 86,3 94,6

Ко-тримоксазол 53,5 37,2 77,2

Характерной особенностью грамотрицательных неферментирующих бактерий (Ps. aeruginosa и A. baumannii) была крайне низкая частота чувствительности ко всем классам АМП. Наибольшую активность (до 100%) в отношении внебольничных штаммов сохраняли карбапенемы. Самым активным invitro препаратом в отношении нозокомиальных изолятов оказался колистин.

В свете возрастающей актуальности проблемы устойчивости неферментирующих бактерий ко всем классам антибиотиков и отсутствия гарантированно активных в отношении этих патогенов препаратов, необходимо находить новые способы повышения активности

АМП. Одним из таких подходов является продленная инфузия карбапенемов (справедливо для препаратов, стабильных в растворе). В результате, согласно данным исследования SMART-Россия, доля потенциально чувствительных штаммов градиентно возрастает с 15,5 до 36,3 и 44,1%.

Выбор АМП для стартовой эмпирической терапии осложненных ИАИ.

Наряду с хирургическим вмешательством, направленным на радикальное удаление источника инфекции или его адекватное дренирование, ранняя стартовая эффективная АБТ является неотъемлемым условием успешного лечения пациентов с осложненными хирургическими инфекциями. При этом этиологическая направленность АБТ остается основополагающим принципом рационального использования АМП. Иными словами, спектр препарата (или комбинации препаратов) для стартовой эмпирической терапии должен включать абсолютное большинство типичных возбудителей инфекции в данной анатомической области. Неотъемлемым условием сегодняшнего дня является и способность АМП к преодолению присутствующих механизмов устойчивости возбудителей.

В 2005 г. стали доступны первые результаты глобальной программы SMART, свидетельствующие о реальной серьезности проблемы, связанной со способностью к продукции БЛРС энтеробактериями, в том числе при внебольничных инфекциях. Так, при исследовании 3134 штаммов грамотрицательных микроорганизмов, полученных в 40 центрах 17 стран в 2002 г. (82% которых было представлено энтеробактериями), продукция БЛРС была выявлена у 7% изолятов E. coli, 13% -у Kl. pneumonia и 18% - у Enterobacterspp., что делало их устойчивыми не только к ЦС и ингибиторозащищенным аминопенициллинам (ИЗП), но ассоциированно и к ФХ и АГ [7].

При исследовании 4711 и 3030 штаммов, собранных в 2005 и 2008 гг.в 76 и 43 центрах соответственно 13 и 31 страны по всему миру, продукция БЛРС среди E. coli и Kl. pneumoniae составила уже соответственно около 12 и

18% [2,5]. В целом более поздние сообщения из отдельных регионов подтверждали стойкую тенденцию к росту частоты продукции БЛРС энтеробактериями с усугублением негативной ситуации в странах Южно-Африканского и Азиатско-Тихоокеанского регионов [9,10].

Согласно данным литературы, основными возбудителями ИАИ в России среди грамотрицательных микроорганизмов являются энтеробактерии. Устойчивость внебольничных штаммов к АГ, ФХ и ЦС III-IV составила более 15%, а для ИЗП - более 25%, что не позволяет проводить эмпирическую терапию указанными классами антибиотиков всем пациентам. Устойчивость нозокомиальных штаммов энтеробактерий к этим же АМП составила от 49,3 до 62,0%, что делает полностью неадекватным их эмпирическое использование при развитии осложненных ИАИ в стационаре.

Наиболее активными в отношении всех энтеробактерий антибиотиками (независимо от факта выработки БЛРС и условий развития инфекции) были карбапе-немы, а также тигециклин. Применение эртапенема предпочтительнее при внебольничных перитонитах в свете меньшей этиологической значимости нефермен-тирующих бактерий, в то время как карбапенемы второй группы (дорипенем, имипенем, меропенем) следует зарезервировать для нозокомиальных ИАИ с высокой вероятностью присутствия в качестве возбудителей синег-нойной палочки и ацинетобактера .

Поскольку среди нозокомиальных штаммов грамо-трицательных неферментирующих возбудителей была достаточно широко распространена устойчивость ко всем классам АМП, конкретные рекомендации по терапии таких инфекций могут быть предложены только на уровне отделения/стационара с учетом локальных данных по чувствительности указанных микроорганизмов. Единственным препаратом с высокой (более 90%) активностью в отношении протестированных штаммов Ps. aeruginosa и Acinetobacterspp. был полимиксин Е. Однако, несмотря на высокую активность invitro, широко использовать полимиксин для монотерапии ИАИ не представляется возможным ввиду его недостаточно высокой клинической эффективности и определенных проблем с профилем безопасности [12].

Стратификация пациентов по факторам риска присутствия резистентных возбудителей как механизм повышения эффективности стартовой эмпирической АБТ.

С учетом современных реалий широкого распространения поли- и экстремально резистентных возбудителей с особой остротой встает вопрос выбора адекватной эмпирической АБТ не только тяжелых жизнеугрожаю-щих инфекций нозокомиального происхождения, но и внебольничных инфекций. В данном аспекте целесообразным представляется стратификация пациентов на группы по факторам риска наличия полирезистентных микроорганизмов в качестве возбудителей инфекций. Такой подход позволяет более достоверно оценить риски, связанные с устойчивостью патогенов, и с самого начала сделать выбор в пользу препаратов, способных преодолеть основные механизмы резистентности, снизив риск терапевтической неудачи. Ключевыми пара-

метрами стратификации пациентов могут быть возраст, недавняя АБТ, предшествующий (текущий) контакт с системой здравоохранения (госпитализация, дневной стационар и стационар на дому, диализ и т.п.), а также наличие серьезной сопутствующей патологии.

К пациентам 1-го типа (минимальный риск присутствия резистентных возбудителей) можно отнести следующих:

- пациенты молодого возраста без серьезных сопутствующих заболеваний;

- отсутствие АБТ в предшествующие 90 дней;

- отсутствие предшествующего контакта с системой здравоохранения.

Ко 2-му типу (с вероятным наличием резистентных возбудителей - БЛРС-продуцирующих энтеробактерий) можно отнести лиц со следующими характеристиками:

- пожилой возраст (старше 65 лет) и сопутствующая (в том числе множественная) патология;

- АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней);

- наличие контакта с системой здравоохранения в анамнезе (госпитализация, дневной стационар и стационар на дому, диализ), но без инвазивных процедур.

У пациентов 3-го типа чрезвычайно высок риск выделения резистентных (БЛРС-продуцирующие энтеробактерии) и полирезистентных (Ps. aeruginosa и A. baumannii) возбудителей. К этой группе относятся:

- пациенты с тяжелой сопутствующей патологией (в том числе хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, нейтропения, СПИД и другие иммуно-дефициты);

- АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней);

- текущая длительная госпитализация и/или инфекция, возникшая после инвазивных процедур в стационаре.

Предложенный подход к повышению адекватности эмпирической АБТ является универсальным для любой инфекционной патологии и согласуется с приведенными данными о чувствительности возбудителей осложненных ИАИ в России. Так, для пациентов 1-го типа в ряде регионов все еще может быть допустимым назначение ИЗП или классических комбинаций ФХ или ЦС III-IV с ме-тронидазолом.

У пациентов 2-го типа существенно возрастает риск наличия БЛРС-продуцирующих энтеробактерий. В таком случае будет оптимальным выбор карбапенема без антисинегнойной активности (эртапенема) или тигеци-клина.

Наибольшую клиническую проблему могут представлять пациенты 3-го типа. Под термином «полирезистентные» возбудители, как правило, подразумевают не только БЛРС-продуцирующие энтеробактерии, но и неферментирующие грамотрицательные возбудители, такие как синегнойную палочку и ацинетобактер. Круг антимикробных препаратов, способных преодолеть уже возникшие механизмы резистентности неферментирую-щих возбудителей, крайне ограничен. Ключ к повышению адекватности эмпирической АБТ у таких пациентов лежит в плоскости знания локальных особенностей эпидемиологии устойчивости возбудителей и назначении карбапенемов второй группы (меропенем) в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С учетом национальных данных о чувствительности грамотрицательных возбудителей осложненных ИАИ к АМП можно сделать вывод о следовании России в фарватере мировой тенденции к стремительному росту резистентности микроорганизмов. С целью снижения темпов роста устойчивости возбудителей инфекций к антибиотикам глобально и на местах необходимо придерживаться принципов рационального использования этого класса лекарственных средств, что является неотъемлемой частью программ надзора за применением АМП. Для решения текущей задачи повышения адекватности эмпирической терапии пациентов с осложненными ИАИ следует ориентироваться на локальные (или национальные) данные о чувствительности возбудителей к антибиотикам и широко использовать метод стратификации пациентов по факторам риска наличия резистентных возбудителей.

Следуя данной методологии, карбапенемы 2-й группы (меропенем) следует рекомендовать для стартовой эмпирической терапии пациентам 3-й группы с высоким риском наличия БЛРС-продуцентов и полирезистентных грамотрицательных возбудителей осложненных ИАИ. При этом наличие локальной микробиологической лаборатории и рутинная практика мониторинга эпидемиологии резистентности возбудителей будет стимулировать более широкое внедрение в рутинную практику деэскалационной терапии. Последняя, как известно, является действенным способом снижения селективного давления карбапенемов на микроорганизмы и сокращения затрат лечебных учреждений.

В Узбекистане с 2016 года ИП ООО «ATMSANITAP-HARMA» зарегистрировало и наладило выпуск препарата Меропенем 500 мг, 1000 мг в форме порошка для приготовления инъекционного раствора.

ЛИТЕРАТУРА

1. Голуб А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Антибактериальная терапия осложненных интраабдоминальных инфекций: от чего зависит успех? Клин микро-биол антимикроб химиотер 2011; 13: 158-163.

2. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренес-

санса антибиотиков. Клин микробиол антимикроб химиотер 2011; 13: 322-334.

3. Козлов Р.С., Голуб А.В., Дехнич А.В. и др. Антибио-тикорезистентность грамотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций в России. Клин микробиол антимикроб химиотер 2015; 17: 227-234.

4. Baquero F., Hsueh P.R., Paterson D.L. et al. In vitro susceptibilities of aerobic and facultatively anaerobic gram-negative bacilli isolated from patients with intraabdominal infections worldwide: 2005 results from Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Surg Infect 2009; 10: 99-104.

5. Brink A.J., Botha R.F., Poswa X. et al. Antimicrobial susceptibility of gram-negative pathogens isolated from patients with complicated intra-abdominal infections in South African hospitals (SMART study 2004-2009): impact of the new carbapenem breakpoints. Surg Infect 2012; 13: 43-9.

6. Carlet J., Bouhaja B., Bleriot J., Dazza F. Injections peritoneales postoperatoires. L'infection en reanimation; B. Regnier, C. Brun-Buisson (eds). Masson Paris 1988: 126-38.

7. Chow J.W., Satishchandran V., Snyder T.A. et al. In vitro susceptibilities of aerobic and facultative gramnegative bacilli isolated from patients with intraabdominal infections worldwide: the 2002 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Surg Infect 2005; 6: 439-48.

8. Hawser S., Hoban D., Bouchillon S. et al. Antimicrobial susceptibility of intra-abdominal gram-nеgative bacilli from Europe: SMART Europe 2008. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 2011; 30: 173-9.

9. Kelesidis T., Falagas M.E. The safety of polymyxin antibiotics. Expert Opin Drug Saf 2015; 14: 1687701.10

10. Sheng W., Badal R.E., Hsueh P. et al. Distribution of extended-spectrum в-lactamases, AmpC в-lactamases, and carbapenemases among Enterobacteriaceae isolates causing intra-abdominal infections in the Asia-Pacific region: results of the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 2981-8.

АСОРАТЛАНГАН ИНТРААБДОМИНАЛ ИНФЕКЦИЯЛАРДА КАРБАПЕНЕМЛАР: ДОРИ ВОСИТАСИНИ К^ЛЛАШГА КУРСАТМАЛАРНИ ВА УНИ ТАНЛАШНИ НИМА ХДЛ КИЛАДИ? А.В. ГОЛУБ1, С.А. РАЧИНА2, A.A. ПЕТРОВ2,3 1Смоленск давлат тиббиёт университети, Смоленск, 2Россия хал°лар дустлиги университети, 364-сонли Ша^ар клиник шифохонаси, Москва

Асоратланган интраабдоминал инфекцияни ча°ирувчи аэроб грамманфий °узратувчиларининг антибиотиклар таъ-сирига туррунлигининг эпидемиологияси *а°идаги миллий маълумотлар келтирилган. Ушбу маълумотларга асослан-ган *олда бирламчи эмперик антибактериал терапиянинг му°обиллигини ошириш учун резистент микроорганизмлар мавжудлигининг хавф омиллари буйича беморларни стратификация °илган равишда тавсиялар берилган.

Калит сузлар: интраабдоминал инфекция, антибиотикорезистентлик, карбапенемлар, Enterobacteriaceae, Ps. Aeruginosa.

Контакты: Тел.: +99871-2779570

e-mail: [email protected]

100115, Ташкент, ул. Кичик халка йули, 2.