CC BY
161
Н.В.ТОРОПЦОВА, д.м.н., О.А.НИКИТИНСКАЯ, к.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Кальций, витамин Д
И ДРУГИЕ МАКРО- И МИКРОЭЛЕМЕНТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ ПЕРВИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности кости, нарушением ее структурных и качественных характеристик, увеличением риска переломов. Именно вследствие высокого риска возникновения переломов ОП по медицинской и социальной значимости занимает четвертое место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета.
Значимость проблемы ОП как для медицины, так и для социально-экономической сферы жизни общества неуклонно возрастает. В последние годы в России отмечается рост показателей распространенности и первичной заболеваемости ОП. За период с 2000 по 2004 гг. зарегистрированная распространенность ОП в стране увеличилась в 1,8 раза, а первичная заболеваемость в 1,5 раза [1]. В связи с высокой распространенностью ОП актуальным является профилактика этого заболевания.
Необходимым условием успешного формирования, эффективного функционирования, жизнеспособности, своевременного самообновления и сохранности всех структур организма, в т.ч. и скелета, является его постоянное обеспечение всеми незаменимыми пищевыми веществами (витаминами, макро- и микроэлементами) в количествах, соответствующих физиологическим потребностям. Дефицит любого из них, а тем более сочетанный недостаток минеральных веществ, не может не сказаться на структуре и прочности скелета, равно как и на эффективности тех или иных мер, направленных на профилактику ОП. Это положение справедливо и в отношении магния, цинка, меди, марганца, кремния, фтора и бора, которые, подобно кальцию и витамину Д, принимают непосредственное участие в биохимических реакциях и процессах, напрямую связанных с обменом веществ в костной ткани.
Кальций — один из основных минералов, играющий важную роль в формировании и поддержании скелета, и необходимый для нормального обмена в кости. Он не производится в организме, поэтому должен постоянно поступать извне, причем его суточное потребление зависит от возраста человека. Из организма кальций выводится с мочой, и небольшие его потери являются естественными, однако при неправильном питании они могут быть более значительными, что приводит к нарушению равновесия кальция в организме и усилен-
ному выходу его из костей. Потери кальция с мочой увеличиваются при избыточном потреблении поваренной соли, кофе, белка.
Хотя кальций содержится в продуктах питания и его поступление в организм должно быть обеспечено их достаточным потреблением, на практике для многих людей эта задача трудновыполнима.
Биодоступность кальция из пищи составляет около 30% с высокой индивидуальной вариабельностью. Основным источником кальция являются молочные продукты — молоко и его производные (кефир, простокваша, ряженка, йогурт, творог, сыр). Однако у пожилых людей нередко снижена концентрация лактазы в желудочном соке, что приводит к непереносимости молочных продуктов и, следовательно, их низкому потреблению. Эпидемиологическое исследование, проведенное сотрудниками Центра профилактики ос-теопороза ГУ Института ревматологии РАМН, включавшее более 2000 женщин в возрасте старше 45 лет, проживающих в Москве, показало наличие непереносимости молока у 25% женщин с преобладанием ОП. Анализ потребления кальция с продуктами питания показал, что в среднем оно составляло 705 мг/сут. (при норме 1000—1500 мг), лишь менее 5% опрошенных женщин получали достаточное количество кальция с продуктами. Таким образом, полученные нами данные показали, что содержание кальция в пищевом рационе постменопау-зальных женщин не соответствует рекомендованным нормам. Поэтому для обеспечения должного уровня потребления кальция требуется дополнительное назначение медикаментозных препаратов.
Основным регулятором активной абсорбции кальция в организме является витамин Д, кото-
А Н
н
и
■ Биодоступность кальция из пищи в среднем составляет около 30% с высокой индивидуальной вариабельностью.
рый в форме активных метаболитов принимает непосредственное участие в регуляции процессов ремоделирования кости, всасывания кальция в кишечнике и экскреции его почками. В физиологических условиях уровень кишечной абсорбции кальция не превышает 20—30%, а применение витамина Д увеличивает ее до 60—80%. Поступивший после всасывания в кровь кальций распределяется по системам и органам, и прежде всего поступает в кости, где участвует в процессе минерализации, а также в почки. У взрослых здоровых людей процесс формирования и резорбции кости сбалансирован. В пожилом возрасте, из-за усиления процессов резорбции на фоне развития недостаточности витамина Д, указанный баланс нарушается, и выведение кальция из кости нередко превышает его поступление.
Гиповитаминоз Д ассоциируется с отрицательным кальциевым балансом, снижением минерализации костной ткани, а также с мышечной слабостью и болями в спине. Дефицит витамина Д обычно является результатом недостаточности солнечного света или дефицитом потребления продуктов, содержащих витамин D (жирной рыбы, овощей, злаков). Недостаточность или дефицит этого витамина обусловливают вторичный гипер-паратиреоз, который, в свою очередь, ведет к повышению костного метаболизма. Так, у взрослых людей снижение концентрации 25(ОН)-витамина Д ниже 30 нг/мл вызывает повышение уровня па-ратгормона (ПТГ) с усилением костной резорбции. В России более 90% пожилых лиц в осенне-зимний период испытывают дефицит витамина D, требующий коррекции.
Многочисленные исследования показали, что назначение препаратов кальция и/или витамина D способствует уменьшению потери костной ткани [2—7]. Так, B.Dawson-Hughes и соавт. продемонстрировали, что у женщин в поздней постменопаузе с низким употреблением пищевого кальция его прием предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике [8, 9]. McCabe с соавт. [10] показали, что назначение добавок кальция лицам в возрасте от 60 до 72 лет приводило к снижению потери костной массы в области бедра среди белых мужчин и женщин. L.Ruml с соавт. [11] исследовали эффект назначения цитрата кальция на минеральную плотность кости (МПК) у женщин в раннем (до 5 лет) и среднем (от 5 до 10 лет) пост-менопаузальном периоде в течение 2 лет. На фоне приема 800 мг кальция отмечался прирост
■ В России в осенне-зимний период более 90% пожилых лиц имеют дефицит витамина Д требующий коррекции.
МПК в поясничном отделе на 1%, в то время как в группе, получавшей плацебо, отмечалось значимое снижение минеральной плотности на 2,4%. В области шейки бедра МПК незначимо изменилась в обеих группах, а в области предплечья МПК не изменилась в группе, получавшей кальций, а в группе плацебо отмечалось выраженное снижение МПК этой области (-3%). При анализе влияния кальция, в зависимости от продолжительности постменопаузы, был выявлен протек-тивный эффект назначения кальция у женщин с продолжительностью постменопаузы более 3 лет. При этом отмечалось снижение костного обмена и супрессия функции паратиреоидных желез в группе, получавшей кальций.
В России в 2003—2006 гг. было проведено многоцентровое клиническое исследование по изучению эффективности различных видов лечебно-профилактических вмешательств у женщин с остеопенией, в котором приняли участие три Центра профилактики остеопороза из Иркутска, Москвы, Ярославля.
В исследование вошли 970 женщин в возрасте 45 лет и старше, в т.ч. 240 женщин с нормальными показателями МПК (группа контроля) и 730 — с остеопенией. Женщины с остеопенией были включены в одну из трех групп: 1-я группа (п = 267) получала по 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина Д3 (кальций Д3 никомед, по 2 таблетки в день); 2-я группа (п = 108) — 1000 мг кальция (кальция карбонат 2500 мг/сут.); а 3-й группе (п = 355) давались рекомендации по питанию и физической нагрузке в виде памятки. Пациентки всех 3-х групп были сопоставимы по возрасту, росту, весу, возрасту наступления менопаузы, показателям МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отеле бедра.
Основной конечной точкой исследования была динамика МПК при денситометрическом обследовании: через год наблюдения отмечалась стабильное (+0,92%) состояние МПК позвоночника (ЬГЬ4) в группе, получавшей кальций Д3 ни-комед, которая сохранялась спустя 2 и 3 года наблюдения, достигая статистической достоверности (р < 0,01). При этом в остальных группах изменения МПК (Ь1-Ь4) не достигали значимых различий по сравнению с исходными значениями на визите включения. Так, не было получено достоверных различий по МПК (Ь1-Ь4) в группе, получавшей монотерапию карбонатом кальция, что, возможно, связано как с более низкой приверженностью лечению, так и с более плохим усвоением кальция в условиях дефицита витамина Д, а в группе без медикаментозного лечения отмечалось незначительное повышение потребления кальция с продуктами питания (в среднем на 134
мг/сут.). Кроме того, у женщин, получавших кальций Д3 никомед, отмечалось стабильное состояние МПК шейки бедра по сравнению с остальными группами, в которых она через 3 года наблюдения достоверно снижалась (р = 0,0005). В отношении МПК в других областях достоверных различий между группами отмечено не было. При анализе динамики МПК в зависимости от занятий физическими упражнениями было отмечено, что наилучшие результаты достигались у пациентов, получавших кальций Д3 никомед: в этой подгруппе прирост МПК (ЪГЪ4) составил 3,7%, в группе, получавшей карбонат кальция, — 2,8%, а в группе без медикаментозного лечения — лишь 0,9% (р < 0,05).
На протяжении всего исследования проводилась регистрация нежелательных явлений. Чаще всего регистрировались побочные реакции со стороны ЖКТ (тошнота, запор, метеоризм), они встречались с одинаковой частотой во всех трех группах с остеопений, независимо от того, получали женщины препараты кальция или нет. Не было отмечено связи между потреблением кальция и возникновением мочекаменной болезни. Почечные колики или мочекаменная болезнь, выявленная при ультразвуковом обследовании, были зарегистрированы у 2,1% пациенток, принимавших кальций Д3 никомед, у 4,8% — получавших кальция карбонат, у 1,1% — в группе без медикаментозного лечения и у 1,2% — в группе контроля (р > 0,05). Гиперкальциемия и гипер-кальциурия встречались крайне редко и не различались между группами (1,7, 0,9 и 1,9% случаев, соответственно, для гиперкальциемии, и 3,7, 3,2 и 3,6% случаев, соответственно, для гиперкальциу-рии).
Необходимо отметить, что среди женщин, не получавших медикаментозного лечения, рекомендации увеличить прием кальция с пищей последовали 60,3% пациенток, однако количество женщин, получавших ежедневно с пищей менее 1000 мг кальция, составляло 89%.
Таким образом, проведенное исследование показало, что длительное применение препаратов кальция и витамина D3 является эффективным и безопасным методом профилактики ОП у женщин в постменопаузе. Так, кальций Д3 нико-мед повышает МПК позвоночника и снижает потери ее в шейке бедра, уменьшает болевой синдром в позвоночнике. Выполнение физических упражнений приводит к увеличению физической
■ Длительное применение препаратов кальция и витамина Д3 является эффективным и безопасным методом профилактики ОП у женщин в постменопаузе.
активности и уменьшению степени ограничения движений в повседневной жизни, а также к усилению влияния препаратов кальция на МПК.
В проведенном недавно мета-анализе [12], основанном на 9 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с общим количеством пациентов более 50000 человек, в 6 из которых сравнивалось комбинированное лечение витамином Д (в дозе 400 или 700—800 МЕ/сут.) и кальцием, с группами плацебо или без лечения, было установлено достоверное снижение риска перелома бедра на 18% и риска внепозвоночных переломов на 12%, в группах, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группами, не получавшими добавок. В исследованиях, где применялся витамин Д в дозе 700—800 МЕ/сут., эффект снижения риска перелома бедра был выше, чем при приеме 400 МЕ/сут. (21 и 18%, соответственно). В исследованиях, где пациенты получали только витамин Д или плацебо (4 РКИ с общей численностью 9083 пациентов), не было получено снижения риска внепозвоночных переломов как при применении дозы 400 МЕ, так и 700—800 МЕ, что подтверждает ранее представленные данные о том, что витамин Д без добавления кальция не снижает риск переломов.
В нашем исследовании за 3-летний период клинических наблюдений переломы позвонков не были зарегистрированы ни в одной из групп наблюдения, однако проведенный морфометри-ческий анализ рентгенограмм грудного и поясничного отделов позвоночника позволил выявить новые случаи деформаций позвонков. Частота деформаций в группе, получавшей кальций Д3 никомед, была ниже, чем в группе без медикаментозного лечения (0,9 и 4,3%, соответственно, р = 0,02), с группой, получавшей карбонат кальция, достоверных различий получено не было (0,9 и 3,0%, соответственно, р > 0,05). В этом исследовании мы не обнаружили влияния дополнительного приема препаратов кальция и витамина Д на частоту внепозвоночных переломов, что связано, по-видимому, с небольшим количеством данных переломов у женщин нашей выборки, возникших в течение 3 лет проспективного наблюдения.
Наряду с кальцием и витамином Д для нормального развития и формирования скелета, поддержания его структуры и профилактики ОП важны и другие минеральные вещества.
Адекватная обеспеченность организма магнием, 60—65% которого находится в скелете, имеет важное значение для нормального обмена кальция и витамина Д. Магний является структурным компонентом приблизительно 300 ферментов, в т.ч. Са-АТФазы, ферментов белкового синтеза, и, образуя кристаллы с фосфатами, принимает участие в росте и стабилизации кристалла гидрокси-апатита — структурной единицы минерального компонента костной ткани. Он регулирует секрецию паратгормона (ПГ), нормализует метаболизм витамина Д, повышает чувствительность органов-мишеней к ПГ и витамину Д, стимулирует действие кальцитонина. Обогащение рациона пожилых женщин магнием замедляло возрастную потерю костной массы [13]. В плацебо-кон-тролируемом исследовании регулярный дополнительный прием магния в течение года способствовал увеличению МПКТ у женщин в постменопаузе, тогда как в группе, получавшей плацебо, этот показатель продолжал снижаться [14]. Магний содержится в растительной пище: необработанных зерновых, инжире, миндале и других орехах, темно-зеленых овощах, бананах, а также в воде и соли.
Кроме того, было показано, что дефицит микроэлементов может нарушать формирование и резорбцию костной ткани. Микроэлементы — это химические вещества, присутствующие в организме в низких (тысячные доли процента и ниже) концентрациях.
Основной источник поступления микроэлементов в организм человека — пищевые продукты растительного и животного происхождения, а также питьевая вода. Например, медь выступает в качестве кофактора для лизилоксидазы — фермента, ответственного за образование поперечных связей (сшивок) в во-
■ Употребление витамина Д без добавления кальция не снижает риск переломов.
Таблица 1. Суточная потребность в элементах (мг)
Микроэлементы Суточная потребность, мг
Кальций 1000-1500
Фосфор 800-1200
Магний 300-350
Железо 15
Цинк 15
Марганец 2,5-5
Медь 2-3
Бор 3-5 мкг
Фтор 1
локнах костного коллагена, играющих роль в механической прочности кости. Сниженная концентрация меди в сыворотке крови у пожилых женщин коррелирует с низкой МПК [15]. Дефицит этого микроэлемента у детей ведет к нарушениям развития скелета, задержке роста, переломам. Сообщается об уменьшении возрастной потери костной массы у женщин среднего возраста при дополнительном обогащении пищевого рациона медью в течение 2 лет [16]. Медь содержится в печени, моллюсках, орехах, зерне.
Цинк необходим для поддержания дифферен-цировки и активности остеобластов, синтеза коллагена и активности щелочной фосфатазы, регулирует уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1). Его дефицит приводит к нарушению синтеза ДНК и метаболизма белка, что ведет к нарушению синтеза органического матрикса. Основным источником цинка являются дрожжи, пшеничные, рисовые и ржаные отруби, зерна злаков и бобовых, какао, морепродукты, грибы.
Марганец активирует многие ферменты, в т.ч. костную щелочную фосфатазу, что служит указанием на его участие в оссификации. Человек получает этот микроэлемент из чая, растительных соков, цельных злаковых, орехов, листовых зеленых овощей, гороха, свеклы.
Бор уменьшает экскрецию кальция с мочой, повышает уровень витамина Д в крови, улучшает ассимиляцию кальция костной тканью посредством нормализации гормонального фона. Источником бора являются вода, молоко и молочные продукты, фрукты и овощи, орехи.
Суточная потребность человека в различных микроэлементах представлена в таблице 1.
До настоящего времени вопрос о месте магния и других микроэлементов в профилактике ОП остается открытым, т.к. не было получено значимых доказательств влияния этих веществ на возрастное снижение МПК и переломы костей. Например, в проведенном Р^актап 2-летнем клиническом исследовании было показано повышение МПК у женщин в постменопаузе, принимавших кальций в сочетании с цинком, медью и марганцем, в то время как женщины, принимавшие либо только кальций, либо только микроэлементы, либо только плацебо, показали уменьшение МПК, при этом не было отмечено снижения риска переломов [16].
В России в распоряжении врачей имеются комплексные препараты кальция, представляющие собой комбинацию кальция, витамина D с отдельными микроэлементами (табл. 2).
В нашем центре было проведено 2 независимых открытых контролируемых исследований по изучению эффективности для профилактики ОП
и переносимости комплексных препаратов: вит-рум остеомаг и кальцемин адванс при остеопе-нии у женщин в постменопаузе.
Первое исследование было многоцентровым и проходило в 5 центрах России в течение 12 мес. В нем приняли участие 334 женщины в возрасте 50—70 лет. Все пациентки были разделены на 3 группы: 1-я — получала витрум остеомаг по 2 таб./день (суточная доза составляла 1200 мг кальция, 400 МЕ витамина Д3, 80 мг магния, 15 мг цинка, 2 мг меди, 3,6 мг марганца и 500 мкг бора); 2-я — 1000 мг карбоната кальция. Пациентки 3 группы не получали медикаментозного лечения и составили группу контроля. На фоне проводимой терапии препаратом витрум ос-теомаг был отмечен достоверный прирост МПК на 0,59—1,15% в различных областях измерения, в то время как во 2-й и 3-й группах отмечалась отрицательная динамика (на 0,24—1,09% и 1,9—2,91%, соответственно), хотя во 2-й группе, получавшей карбонат кальция, отрицательная динамика была достоверно меньше, чем в группе контроля. Кроме того, было отмечено положительное влияние исследуемого препарата на болевой синдром, тогда как в группе контроля имелась тенденция к усилению боли в спине. Побочные действия препарата встречались у 14% пациентов и были сопоставимы с таковым при назначении только карбоната кальция, т.е. присоединение к кальцию витамина Д3, магния и микроэлементов не влияло на переносимость препарата. Следует отметить, что не было зафиксировано ни одного случая нефролитиаза в группе, получавшей комбинированный препарат.
Второе исследование являлось частью международного исследования «Профилактика первич-
■ Основным источником поступления микроэлементов в организм человека являются продукты растительного и животного происхождения, а также питьевая вода.
ного остеопороза препаратом кальцемин ад-ванс». В нашем центре в нем приняли участие 100 женщин в возрасте от 45 до 65 лет из поликлинической выборки пациентов с остеопенией.
Пациентки были случайным образом разделены на 2 группы. Женщины из 1-й группы получали кальцемин адванс (по 1 таб. 2 раза в день, что составляло 1000 мг кальция, 400 МЕ холекальциферо-ла, 80 мг магния, 15 мг цинка, 2 мг меди, 3,6 мг марганца и 500 мкг бора в сутки); пациентки из 2-й (контрольной) группы не получали медикаментозного лечения, им давались рекомендации по питанию. Продолжительность исследования составила 1 год с промежуточными визитами к врачу через 3 и 6 мес. и заключительным визитом через 12 мес.
Анализ МПК через 12 мес. наблюдения показал, что в группе, получавшей терапию кальцеми-ном адванс, отмечалось стабильное состояние МПК, в то время как в контрольной группе минеральная плотность уменьшилась во всех оцениваемых зонах, что было особенно выражено в поясничном отделе позвоночника, и это снижение было достоверным (табл. 3).
Анализ динамики болевого синдрома в грудном и поясничном отделах позвоночника показал достоверное уменьшение выраженности болей через 3, 6 и 12 мес. в обоих отделах позвоночника у женщин, получавших терапию, по сравнению с выраженностью его на визите включения в исследование и по сравнению с контролем. В группе контроля так же отмечалось незначительное уменьшение болей, но оно было статистически незначимым. Кроме того, в данном исследовании оценивалось качество жизни пациентов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и по-
Таблица 2. Комплексные препараты
Название препарата Микроэлементы, входящие в состав Содержание в 1 таблетке
Элементарный кальций в мг витамин Д в МЕ
Витрум остеомаг Кальция карбонат, холекальциферол, магний, цинк, марганец, медь и бор 600 200
Кальцемин Кальция цитрат, кальция карбонат, холекальциферол, магний, цинк, марганец, медь и бор 250 50
Кальцемин адванс Кальция цитрат, кальция карбонат, холекальциферол, магний, цинк, марганец, медь и бор 500 200
Остеокеа Кальция карбонат, холекальциферол, магния гидроксид, цинка сульфат 400 100
Таблица 3. Процент изменения МПК за 12 мес.
Группа, получавшая кальцемин адванс Группа контроля p
Отдел ДМПК, %(m ±SD)
LrL4 0,16 ± 4,19 -1,63 ± 4,47 0,04
Шейка бедра 0,63 ± 3,81 -0,18 ± 4,58 0,34
Бедро (общий) 0,12 ± 2,46 -0,42 ± 2,03 0,25
казателям ежедневной физической активности и ограничению движений до начала исследования и через 12 мес. В ходе исследования, как в среднем по группам, так и при сравнении между группами, нами не было получено значимого улучшения показателей качества жизни, а также объема движений и функциональной активности у пациентов. Однако среди пациенток из группы лечения было значимо больше достоверно улучшивших качество жизни, чем в группе контроля (32 и 14%, соответственно, р = 0,032).
Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, возникли у 10% женцин: тошнота — у 4, метеоризм — у 2, запоры — у 2, судороги в икроножных мышцах — у 2%, соответственно, и не потребовали отмены лечения. Не было выявлено повышения риска развития мочекаменной болезни. Анализ нежелательных явлений показал достаточно хорошую переносимость и безопасность
■ Сниженная концентрация меди в сыворотке крови у пожилых женщин коррелирует с низкой МПК.
приема кальцемина адванс, при этом их частота не превышает таковую при применении других комбинированных препаратов [17,18].
Подводя итоги по применению комплексных препаратов в течение года у женщин в постменопаузе с остеопенией, мы выявили их стабилизирующее влияние на минеральную плотность скелета, хорошую переносимость, причем длительное их использование не вызывало увеличения риска мочекаменной болезни. Это позволяет рекомендовать их наряду с комбинированными препаратами для профилактики постменопаузального остеопороза.
В заключение необходимо отметить, что ос-теопороз широко распространен среди лиц пожилого возраста, поэтому рано начатая профилактика имеет определяющее значение для снижения риска его развития. Первым шагом в нормализации костного обмена является достаточное потребление кальция с продуктами питания, а в случае невозможности изменения диеты показано назначение лекарственных препаратов, содержащих этот минерал и витамин Д3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Ревматические болезни у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации // Научно-практическая ревматология, 2006. — № 2. — С. 4—10.
2. Shea B., Wells G. et al. Calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women. (Cochrane review). //Cochrane Library — 2004; 1.
3. Cumming R.G., Nevitt M.C. Calcium for prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women // J. Bone Mineral. Res. — 1997; 12: 1321—1329.
4. Nordin B.E.C. // Calcium and Osteoporosis. Nutrition. — 1997; 13: 664—686.
5. Baksgaard L., Andersen K.P., Hyldstrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy, postmenopausal women // Osteoporosis Int., — 1998; 8: 225—260.
6. Devine A., Prince R.L., Dhalival S.S., et al. Results of a 5 Yaer Doudle Blinde, Placebo Controlled Trial of Calcium Supplementation (CAIFOS): Bone Density Outcomes // J. Bone Miner. Res. — 2004: SA 416.
7. Gillespie W.J., Avenell A., Henry D.A., et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue I. — 2004.
8. Dauson-Hughes B., Dallal G.E., Krall EA et al. A controlled trial of the effect of calci-
um supplementation on bone density in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. — 1990; 323(13): 878—883.
9. Dauson-Hughes B., Harris S.S., Krall EA., et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older // N. Engl. J. Med. — 1997; 337(10): 670—676.
10. McCabe L.D., Martin B.R., McCabe G.P. et al. Dairy intakes affect bone density in the elderly // Am. J. Clin. Nutr. — 2004; 80(4): 1066—1074.
11. Ruml LA, Sakhaee K., Peterson R., et al. The effect of calcium citrate on bone density in the early and mid-postmenopausal period: a randomized placebo-controlled study. //Am J Ther. — 1999; 6: 303—311.
12. Boonen S, Lips P Bouillon R et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with Vitamin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials // J Clin Endocrinol Metab. — 2007; 92: 1415—1423.
13. Rude R.R. Magnesium deficiency; a possible risk factors for osteoporosis. In: Burckhard P., Dowson-Hughes B., Heaney R.P., eds. Nutritional aspects of osteoporosis // San Diego: Academic Press. — 2001; 263—271.
14. Sojka J.E., Weaver C.M. Magnesium supplementation and osteoporosis // Nutr. Rev. — 1995; 53: 71—74.
15. Lowe N.M., Fraser W.D., Jackson M.J. Is there a potential therapeutic value of cooper and zinc for osteoporosis? // Proceedings of the Nutrition Siciety. — 2002; 61: 181—185.
